流行病學預防醫(yī)學專業(yè)實驗研究課件

第一節(jié)

流行病學實驗概述一、基本原理

流行病學實驗研究（experimentalepidemiology）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的隨機方案，將受試者隨機地分配到實驗組或?qū)φ战M，對其人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤隨訪觀察這種處理的結(jié)果，比較分析兩組人群的結(jié)局及效應(yīng)上的差異，以評價處理因素效果的一種研究方法。觀察：

對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”。實驗：對研究對象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。概念研究人群試驗組對照組發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病abcda/(a+b)c/(c+d)≠

隨機分組前瞻性追蹤比較人為干預

二

發(fā)展簡史1919年實驗流行病學方法英國Topley

動物群感染模型英國的Wilson和Greenwood

德國的Neufeld

美國的Webster

18世紀經(jīng)典的人群流行病學實驗研究

JamesLindvitC與壞血病

GeorgeBaker鉛與腹絞痛

GoldergervitB與糙皮病1955年

Francis進行的疫苗現(xiàn)場試驗是迄今規(guī)模最大的人群實驗

1979年前后中國醫(yī)學科學院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預防克山病的現(xiàn)場實驗蘇德隆等在啟東進行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實驗（quasi-experiment）這是一種非隨機、非同期的對照研究。(tripleblind)目的：為了有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀性偏見。月經(jīng)后第五天開始投藥，20天為一療程價。乙肝疫苗接種組與安慰劑對照組基本特征比較在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。合格病例分析(PerProtocol,PP)

1）對完成治療方案，且依從性好的病例分析

2）分析不良反應(yīng)時所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計

3）分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應(yīng)予統(tǒng)計

2.JAMA1970;211:1993但是，在實際的工作中完全隨機往往難以實現(xiàn)。隨機交叉對照試驗:隨機方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎(chǔ)。符合實驗基本條件的人群◆社區(qū)干預試驗(communitytrial)或社區(qū)干預項目(communityinterventionprogram,CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進行分組，常用于某種預防措施或方法的考核。已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者指符合研究要求條件的人群，包括實驗組與對照組。⑵部分接受 ⑵提高醫(yī)療質(zhì)量隨機對照研究設(shè)計（RCT)目標人群實際人群研究人群三、基本特征◆屬于前瞻性研究◆研究對象均來自同一總體的抽樣人群，并嚴格按照隨機分配的原則分組◆設(shè)有平行的實驗組和對照組以便結(jié)果的比較,采取盲法實驗控制主觀影響◆對實驗組施加由研究者所控制的干預措施◆結(jié)論可以驗證因果假設(shè)

四、主要用途◆可驗證假設(shè)，常用于疾病流行因素和病因的研究。◆用于評價疾病的防治效果。◆用于評價保健設(shè)施和保健工作。◆用于評價某種新的治療藥物、療法或制劑的效果。五、流行病學實驗的分類（一）按研究對象的特點◆臨床試驗(clinicaltrial)：是以病人（個體）作為觀察單位進行分組的實驗研究方法。◆現(xiàn)場試驗(fieldtrial)：也叫人群預防試驗是以尚未患病的人（個體）作為觀察單位，常用于某種預防措施或方法進行考核和評價?！羯鐓^(qū)干預試驗(communitytrial)或社區(qū)干預項目(communityinterventionprogram,CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進行分組，常用于某種預防措施或方法的考核。按研究對象或場所分第一節(jié)實驗流行病學研究—分類“

”臨床試驗（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗（fieldtrial）

研究對象（病人）隨機分組隨訪隨訪臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖

研究對象（未患病者）隨機分組實驗組（干預組）對照組實驗組（干預組）對照組主要類型有效無效有效無效有效有效無效無效現(xiàn)場試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖

（二）按設(shè)計方法

◆隨機化對照試驗：有對照組并且隨機分配研究對象，受控條件較好?！纛悓嶒灒河袑φ战M沒有隨機分組，或完全沒有對照組，受控條件較差。(三）按用途◆治療試驗◆預防性試驗◆病因驗證◆保健試驗I期臨床試驗:臨床藥理學和人體安全性評價。II期臨床試驗：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗：批準上市，長期用藥效果、遠期或罕見副作用第一節(jié)現(xiàn)場實驗與社區(qū)試驗實驗研究的準備研究現(xiàn)場的確定研究三要素的確定與測量隨訪及效應(yīng)資料的收集一.實驗研究的準備研究目的實驗設(shè)計實施實驗分析數(shù)據(jù)研究結(jié)論假設(shè)的說明SpecificHypothesis書面方案A

WrittenProtocol妥善組織、監(jiān)控統(tǒng)計描述、假設(shè)檢驗發(fā)表結(jié)果文獻檢索歷史及現(xiàn)狀二.研究現(xiàn)場的確定4.具備實施干預、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群1.符合實驗基本條件的人群有足夠數(shù)量人口相對穩(wěn)定，流動性較小依從性好、便于隨訪疫苗效果評價時，應(yīng)選擇近年內(nèi)未發(fā)生所研究疾病流行的人群或地區(qū)2.預期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群基本醫(yī)療衛(wèi)生條件良好管理機構(gòu)健全、基本設(shè)備完善適當?shù)娜宋沫h(huán)境3.能從干預措施中獲得較大利益的人群對干預措施敏感干預措施不會導致傷害缺點：可比性差、可靠性問題選擇干預對其無害的對象2.實驗流行病學研究—基本原則病灶總面積增大25%，或有新病灶出現(xiàn)1、隨機化分組：使治療組和對照組均衡可比S(SE1lg-SE0lg)=根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機化分組方法優(yōu)點：研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，使研究對象的安全得到保障◆社區(qū)干預試驗(communitytrial)或社區(qū)干預項目(communityinterventionprogram,CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進行分組，常用于某種預防措施或方法的考核。現(xiàn)場試驗（fieldtrial）外科手術(shù)減少的危險度=(73.后果：使原定樣本量減少降（低研究效率）具備實施干預、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群依從性Compliance簡單隨機分組（simplerandomization）預期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群（一）按研究對象的特點比較組成員對預期疾病事件的易感性可比不同隨訪時間乙肝疫苗接種組與對照組的抗-HBs陽性率和GMT能從干預措施中獲得較大利益的人群篩選標準：用公認、確切的標準選擇研究對象易感年齡段人群近期內(nèi)未接受與本病有關(guān)的其它措施合格性評價標準：(納入/排除

inclusion/exclusion)

對干預措施有禁忌癥者已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者有特殊處理（治療）需要者有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等）因其它因素可能對措施效果造成明顯影響者

根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標準的人群三.研究三要素的確定與測量1.研究對象subject實驗組與對照組隨機的原則對照的原則隨機抽取研究對象隨機分配研究對象隨機對照（安慰劑）非隨機對照空白對照（測量、檢診機會?）歷史對照自身對照受試成員與研究人群的基本特征相同比較組成員對預期疾病事件的易感性可比比較組成員發(fā)生預期疾病事件的機會可比比較組成員接受的干預措施與隨訪程序相同2.處理因素

treatment費用效益比費用效果比安全性評價：有效性評價：能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預期的臨床及人群效果較可靠的流行病學、血清學及臨床效果資料不能導致感染或疾病無劇烈反應(yīng)或副作用經(jīng)濟學評價：科學性評價：客觀、明確、公認準確性、可靠性、區(qū)分度可行性評價：實施條件、過程的可操作性可能監(jiān)控的程度3.試驗效應(yīng)

end-point(outcome)效應(yīng)指標的確定：具備優(yōu)良的特性：與重大事件有關(guān)的綜合指標（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等）定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷小）關(guān)聯(lián)性：能反映問題的實質(zhì)普遍性：能估計所有病例的變化正確性：靈敏，而且能被準確的測量依從性：患者和醫(yī)生都容易接受主要效應(yīng)指標

Primaryend-point

能反映干預措施的效應(yīng)特征確定樣本量確定統(tǒng)計分析方法四.隨訪及效應(yīng)資料的收集1.對照觀察：2.盲法觀察：3.質(zhì)量控制：失訪Losstofollow-up表現(xiàn)：組間失訪率的差異組間失訪原因的不同后果：使原定樣本量減少降（低研究效率）組間樣本比例失調(diào)（引入新的偏倚）在研究者控制的標準環(huán)境下對實驗組和對照組進行對等的隨訪和觀察測量根據(jù)實驗要求和具體研究環(huán)境選用單盲或雙盲法標準化、均衡性、失訪、依從性、等五.實驗資料的歸納與分析基本特征的描述與均衡性檢驗免疫學效果評價流行病學效果評價安全性評價49090180+乙肝疫苗HBsAg(-)anti-HBs(-)Anti-HBc(-)GPT(-)肝病史(-)+安慰劑R90篩查0Anti-HBs陽轉(zhuǎn)率anti-HBsGMTHBV感染率毒副反應(yīng)免疫源性保護效果Anti-HBs陽轉(zhuǎn)率anti-HBsGMTHBV感染率案例：國產(chǎn)血源性乙肝疫苗現(xiàn)場評價研究1617124均衡性檢驗乙肝疫苗接種組與安慰劑對照組基本特征比較基本特征的描述與均衡性檢驗-抗體陽轉(zhuǎn)率-抗體平均水平（幾何均數(shù)）-抗體幾何平均滴度的增長倍數(shù)（4倍增長）95%CI：

2.免疫學評價76名兒童流腦多糖菌苗免疫接種前、后的抗體滴度例比較組成員對預期疾病事件的易感性可比目標人群實際人群研究人群隨訪及效應(yīng)資料的收集第二次：數(shù)據(jù)分析完成，總結(jié)報告形成后，公布處理內(nèi)容JAMA1970;211:1993外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變◆目的：抵消非實驗因素的干擾和影響，避免偏倚或系統(tǒng)誤差，使結(jié)論具有可比性，更可靠和更有說服力。P0–對照組的發(fā)病率GeorgeBaker鉛與腹絞痛欲比較A和B治療的療效差別，資料可有下列四種情況：意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)診斷為子宮肌瘤,體積＜孕2月,定為保守性治療者無變化：(opentrial)簡單隨機分組（simplerandomization）不但用定性指標并盡可能用客觀的定量指標“”用藥劑量。診斷性刮宮時宮腔內(nèi)凹凸感將研究對象按照個人為單位用擲硬幣（正、反兩面分別指定為實驗組和對照組）、抽簽、使用隨機數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研究對象順序號、身份證號、病歷卡號、工號、學號等）交替隨機分配到實驗組和對照組中去。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變?nèi)秉c：抽樣誤差較大，分析工作量也大臨床試驗研究對象的選擇高血壓：四周以內(nèi)血壓降至160/90以下研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化符合實驗基本條件的人群有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等）以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別實際人群(actualpopulation)：指符合研究對象標準的人群。之后進行第二階段的試驗，兩組對換。根據(jù)相關(guān)臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。◆隨機化對照試驗：有對照組并且隨機分配研究對象，受控條件較好。是對照組的發(fā)病率相當于實驗組發(fā)病率的倍數(shù)七、資料分析:三種分析對象GeorgeBaker鉛與腹絞痛組間樣本比例失衡安慰劑：不含活性成分的制劑P0–對照組的發(fā)病率2.研究人群(studypopulation)：指符合研究對象標準的人群的一個樣本。易產(chǎn)生假陰性結(jié)果例免前1:

lg-10.7090=1:5.1253.8854/76=0.70901:

lg-11.4536=1:

28.42SD0lg=0.3395SD1lg=0.4595SE0lg=0.0389SE1lg=0.0527

lg-1{(1.4536–0.7090)±1.992×0.0655}免后110.4780/76=1.4536增長倍數(shù)=28.42/5.12=5.55（4.11~7.50）S(SE1lg-SE0lg)=

免前

免后

n7676∑flgX53.8843110.4780∑f(lgX)246.8501176.4352抗體陽性率%隨訪時間（月）接種組抗體陽性率對照組抗體陽性率接種組抗體GMT對照組抗體GMTS/N抗體幾何平均滴度不同隨訪時間乙肝疫苗接種組與對照組的抗-HBs陽性率和GMT①發(fā)病率的比較

率的95%C.I.

df=13.流行病學效果評價樣本量較?。?lt;200），則累積發(fā)病率人年發(fā)病率不同隨訪時間乙肝疫苗接種組和對照組人群人年HBV感染率HBV感染率%隨訪時間（月）接種組對照組PR95%C.I.②保護率protectiverate,PR人群中受到疫苗保護而免于發(fā)病者所占的比重P1–接種組的發(fā)病率P0–對照組的發(fā)病率③效果指數(shù)efficacy

index,EI是對照組的發(fā)病率相當于實驗組發(fā)病率的倍數(shù)相對危險性的倒數(shù)EI95%C.I.P1–接種組的發(fā)病率P0–對照組的發(fā)病率第二節(jié)臨床試驗

一定義二原理三基本類型四設(shè)計與實施一定義(1)

臨床試驗(clinicaltrial)研究對象基本單位是病人個體。通常，研究者將研究對象隨機分為實驗組和對照組，給予實驗組某種干預措施（新藥或新療法），給予對照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳統(tǒng)的治療方法，然后通過一系列臨床、實驗室或物理檢查指標，隨訪觀察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評價干預措施的效果

系指任何一種有病人（受試者）參加的、有計劃的試驗，其目的是尋求在相同條件下，對未來病人的最適治療方法。是以病人為對象，以符合科學原則規(guī)定的方法來比較或評價某種醫(yī)學處理的效果及其臨床價值的一類實驗性研究定義(2)臨床試驗、現(xiàn)場實驗和社區(qū)試驗的基本特征比較

臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖二臨床試驗原理研究對象（病人）實驗組(干預組）無效無效有效對照組

有效臨床實驗設(shè)計的科學原則隨機的原則對照的原則盲法的原則重復的原則標準化的原則三臨床試驗基本類型：

隨機對照臨床試驗非隨機同期對照研究歷史對照研究自身前后對照研究交叉對照研究序貫試驗

臨床試驗的主要類型

隨機對照試驗（RandomizedControlledTrial，RCT）：是臨床試驗中應(yīng)用最廣的一種。將對象隨機分為試驗組和對照組，或多種比較組，分別接受試驗措施和對照措施。對照組是產(chǎn)生試驗組對象的總體人群的一個隨機樣本，代表性較好。但是，在實際的工作中完全隨機往往難以實現(xiàn)。研究對象療效評定無效隨機對照研究設(shè)計（RCT)有效對照組試驗組無效有效隨機分組試驗組治療方案對照組治療方案治療結(jié)果治療結(jié)果結(jié)果變量測定實驗流行病學研究—基本原則用藥劑量。組間樣本比例失衡◆社區(qū)干預試驗(communitytrial)或社區(qū)干預項目(communityinterventionprogram,CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進行分組，常用于某種預防措施或方法的考核。P0–對照組的發(fā)病率GeorgeBaker鉛與腹絞痛某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當以主觀感受的改善情況作為干預措施評價指標時，其效應(yīng)中可能包括有安慰劑在內(nèi)。1.肺結(jié)核：X線檢查有明顯改善1)對意愿用藥者的分析,更接近于上市實際情況

2)包括合格病例及己接受治療又退出的病例

3)退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù)

4)不包括剔除的病例（誤納、誤診、未用藥、無記錄）

3.S(SE1lg-SE0lg)=將研究對象按隨機化方法分為研究組和對照組，同時分別給他們規(guī)定的治療措施或安慰劑或不給予任何措施，觀察一定期限后，比較和分析兩組的差異，作出實驗的結(jié)論。II期臨床試驗：藥物有效性、安全性、臨床將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等）篩檢指標:復查內(nèi)診、Ｂ超并測定血清PRL水平受使者知情同意的原則（簽署知情同意書）76名兒童流腦多糖菌苗免疫接種前、后的抗體滴度例2呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評價P0–對照組的發(fā)病率研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。整群隨機分組（clusterrandomization）適用范圍

(1)用于臨床治療性或預防性研究，探討和比較某一新的治療措施對疾病的治療和預防的效果。

(2)當所研究的因素被證明對人體確實沒有危險性，但不能排除與疾病發(fā)生有關(guān)，隨機化同期對照試驗可用于病因的研究。I期臨床試驗:臨床藥理學和人體安全性評價。II期臨床試驗：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗：批準上市，長期用藥效果、遠期或罕見副作用隨機對照試驗RCT優(yōu)缺點：優(yōu)點：1、隨機化分組：使治療組和對照組均衡可比2、所有的研究對象有完全等同的機會被分配到治療組或?qū)φ战M中去3、各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機會均等地分配到治療組和對照組中。4、最高論證強度，最真實地反映所研究藥物的臨床療效缺點：在具體實施時有一定難度，對倫理學的要求更高非隨機同期對照試驗分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性前后對照研究驗和

交叉對照試驗(Crossoverdesign)同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別適用范圍主要用于慢性復發(fā)性疾病。特點

(1)研究方向是前瞻性的，屬從“因”到“果”的研究。

(2)受試者自身前、后兩階段療效比較，可以排除個體差異。

洗脫期（Washoutperiod）在前后兩個治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段同組病人的前后對照試驗6W2W6WA藥沖洗期B藥V0V6V8V14交叉對照試驗兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機交叉對照試驗:隨機方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個洗脫期交叉對照試驗(Crossoverdesign)A藥A藥B藥B藥6W2W6W沖洗期V0V6V8V14優(yōu)點1、可比性較好

每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異2、適用于慢性穩(wěn)定或復發(fā)性疾病

如高血壓和高血脂等3、研究對象的人數(shù)可減少一半缺點

1、應(yīng)用病種范圍受限2、需要有一個洗脫期3、每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制4、中途退出治療者結(jié)果不能分析

研究實例

生脈飲對心肌左室功能和運動耐量的影響。研究采用隨機雙盲交叉試驗，試驗期限為50天，分兩個階段，各20天?！跋疵撈凇奔磧蓚€階段間停藥10天。

第一、第二階段分別服1、2號液，共研究了26例患者。測量指標為階段開始前、后分別進行M-UCC心功能測定。結(jié)束時，揭示1號液為生脈飲，2號液為安慰劑。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用生脈飲后心率、血壓與服用安慰劑無差異，但M-UCC檢測的各項心功能指標則有明顯改變，而安慰劑組無變化。說明生脈飲能改善心肌功能。

四、設(shè)計與實施（一）、選擇研究人群

指符合研究要求條件的人群，包括實驗組與對照組。

目標人群(targetpopulation)，或靶人群，或參考人群(referencepopulation)：指打算將研究結(jié)果推論（外推）的總體人群。

實際人群(actualpopulation)：指符合研究對象標準的人群。

研究人群(studypopulation)：指符合研究對象標準的人群的一個樣本。

目標人群實際人群研究人群確定研究對象

選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴格執(zhí)行。臨床試驗研究對象的選擇應(yīng)有入選和排除標準符合納入標準的受試者應(yīng)按順序盡量納入受試者應(yīng)能獲得健康效益知情同意書選擇研究對象需要遵循以下原則：

選擇對干預措施有效的對象選擇干預對其無害的對象選擇能將實驗堅持到底的對象選擇依從性好的人群

所有研究對象對研究知情認可．即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。例1干擾素噴霧劑治療呼吸道病毒感染的治療效果評價試驗研究對象入選標準：發(fā)生急性呼吸道病毒感染病人，有血清學診斷結(jié)果，知情同意，自愿參加。研究對象排除標準：非呼吸道病毒感染病人，有干擾素過敏史的人，患有腫瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕婦及哺乳期婦女。例2呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評價診斷及納入標準：

胃鏡證實為活動性潰瘍排除標準：

1.胃手術(shù)后吻合口潰瘍；

2.伴有嚴重肝??；

3.伴有胃癌；

4.對呋喃唑酮過敏。選擇研究現(xiàn)場醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。研究三要素的確定與測量比值=治療后/治療前(doubleblind)（四）、設(shè)立對照的原則臨床試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖病灶總面積有50%縮小，無新病灶出現(xiàn)病死率（casefatalityrate）是對照組的發(fā)病率相當于實驗組發(fā)病率的倍數(shù)隨機交叉對照試驗:隨機方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施無論實驗中患者是否依從或退出，均依最初分組時患者所在的組別進行結(jié)果分析，而不是后來的實際組別。每階段治療期的長度受到限制較可靠的流行病學、血清學及臨床效果資料月經(jīng)后第五天開始投藥，20天為一療程標準化、均衡性、失訪、依從性、等0389SE1lg=0.患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容選擇干預對其無害的對象整群隨機分組（clusterrandomization）（一）按研究對象的特點合格病例分析(PerProtocol,PP)

1）對完成治療方案，且依從性好的病例分析

2）分析不良反應(yīng)時所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計

3）分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應(yīng)予統(tǒng)計

2.意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)（二）、樣本含量的估計◆干預因素實施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率◆一類錯誤的概率：α=0.05◆把握度：1–β=0.80◆單側(cè)或雙側(cè)檢驗◆研究對象的分組（三）、隨機化分組◆隨機化(random)：就是使每個受試者進入各組的機會或概率相等。◆目的：防止對研究對象的選擇或分組分配時人為主觀因素的干擾。因此，隨機不是隨意，更不是隨便。隨機化應(yīng)符合下列原則：

醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經(jīng)進入的組別推測出下一個病人將分配到哪一組

根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機化分組方法方法：簡單隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化整群隨機化簡單隨機分組（simplerandomization）

將研究對象按照個人為單位用擲硬幣（正、反兩面分別指定為實驗組和對照組）、抽簽、使用隨機數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研究對象順序號、身份證號、病歷卡號、工號、學號等）交替隨機分配到實驗組和對照組中去。

優(yōu)點：是簡單易行，隨時可用，不需要專門工具.

缺點：是要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號.

因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎(chǔ)。

例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：

研究對象編號12345678910隨機數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

簡單隨機分組（simplerandomization）中華傳染病雜志1997;15(4):214氟羅沙星與氧氟沙星治療細菌性尿道感染的臨床研究分層隨機分組（stratifiedrandomization）

按研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進行分層，然后在每層內(nèi)隨機地把研究對象分配到甲（實驗組）和乙（對照組）。

優(yōu)點：增加處理組間均衡性，提高實驗效率

缺點：分組前也需要有一個完整的研究對象名單，具有簡單隨機分組同樣的缺點

分層隨機分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實驗研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。

共計分成18層≥0.5≥6m<

6m<

0.5≥6m<

6m隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB≥0.5≥6m<

6m<

0.5≥6m<

6m隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB研究對象非風濕性風濕性慢性心房纖顫復律后用抗心律失常藥物維持治療

的隨機對照研究病程心胸比病因整群隨機分組（clusterrandomization）

按社區(qū)或團體分配，即以一個家庭、一個學校、一個醫(yī)院、一個村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組。這種方法比較方便，但必須保證兩組資料的可比性。

優(yōu)點：在實際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查都比較方便，也可節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查

缺點：抽樣誤差較大，分析工作量也大區(qū)組隨機化優(yōu)點：各組研究對象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半

方法：（四）、設(shè)立對照的原則◆對照（controlling）：就是設(shè)立條件相同及診斷一致的一組對象，接受某種與實驗組不一樣的實驗措施?！裟康模旱窒菍嶒炓蛩氐母蓴_和影響，避免偏倚或系統(tǒng)誤差，使結(jié)論具有可比性，更可靠和更有說服力。

原因：

不能預知的結(jié)局

霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

潛在的未知因素的影響

⑴不能預知的結(jié)局人類生物學因素一般特征人體免疫狀態(tài)人體遺傳因素人體的精神心理狀態(tài)由于上述因素在個體間存在廣泛的差異性，使結(jié)局具有不確定性。⑵霍桑效應(yīng)指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預措施的特異性作用無關(guān)。正面效應(yīng)負面效應(yīng)⑶安慰劑效應(yīng)某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當以主觀感受的改善情況作為干預措施評價指標時，其效應(yīng)中可能包括有安慰劑在內(nèi)。⑷潛在的未知因素的影響

受人類的知識局限性影響，還存在一些我們尚未認識的影響干預效應(yīng)的因素。2、設(shè)立對照的方式⑴安慰劑對照⑵隨機對照⑶非隨機對照⑷歷史性對照⑸交叉設(shè)計對照⑹自身對照(1)安慰劑對照安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實”或”絕對”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）⑵隨機對照將研究對象按隨機化方法分為研究組和對照組，同時分別給他們規(guī)定的治療措施或安慰劑或不給予任何措施，觀察一定期限后，比較和分析兩組的差異，作出實驗的結(jié)論。優(yōu)點：兩組可比性好消除選擇性偏倚作卡方檢驗和t檢驗，而不作校正缺點：所需樣本較大，醫(yī)德問題⑶非隨機對照是研究者不按隨機的方法選擇對照，而是由醫(yī)生分配，或按不同醫(yī)院加以分組，即指定一家醫(yī)院作為實驗組，別一醫(yī)院作為對照組，然后比較實驗結(jié)果。優(yōu)點：方便易行，易為病人和醫(yī)生接受；缺點：不同醫(yī)院收治的病人在基本臨床特征與主要預后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。⑷歷史性對照此型對照是一組患者（實驗組）接受新療法，將其療效與以前某個時期用某種方法治療的同類型病人的療效加以比較。這是一種非隨機、非同期的對照研究。優(yōu)點：易為患者接受、省錢省時，符合醫(yī)德；缺點：可比性差、可靠性問題⑸交叉設(shè)計對照將整個試驗分為兩個階段，先將研究對象隨機分為實驗組和對照組，實驗的第一階段實驗組接受治療，對照組接受安慰劑，觀察兩組的療效。此階段結(jié)束后，兩組患者應(yīng)停藥一段時間進行洗脫。之后進行第二階段的試驗，兩組對換。這種設(shè)計不僅有時間對照，而且有自身對照，從而降低了兩組的變異，有利于提高實驗效率，減少實驗樣本量。(6)標準對照“陽性對照”與目前臨床上公認的、效果肯定的標準療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物

（五）、盲法的原則

1.盲法（blinding)：如果實驗的研究者或受試者都不知道實驗對象分配的所在組，接受的是實驗措施還是對照措施，這種方法稱為盲法。

2.目的：為了有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀性偏見。

臨床試驗可以在四個水平上設(shè)盲研究者病人負責病人治療的醫(yī)師負責結(jié)果評定的研究人員非盲(開放的)臨床試驗患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變?nèi)秉c容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對照組的患者依從性不佳單盲（singleblind）

只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。

優(yōu)點：研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題，使研究對象的安全得到保障

缺點：避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗組和對照組的處理不均衡雙盲（doubleblind）

研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，而是由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。

優(yōu)點：可以避免研究對象和研究者的主觀因素所帶來的偏倚

缺點：方法復雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理三盲（tripleblind）

研究者、研究對象、負責資料收集和分析的人員都不了解分組情況，較好地避免了偏倚。

優(yōu)缺基本上同雙盲，從理論上講該法更合理，但實際實施起來很困難臨床實驗的盲法單盲(singleblind)實驗流行病學研究—基本原則

雙盲(doubleblind)實驗流行病學研究—基本原則

三盲(tripleblind)實驗流行病學研究—基本原則開放試驗(opentrial)不可能實現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……實驗流行病學研究—基本原則

盲法的實施用盲法對受試者隨機編碼，隨機分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準備應(yīng)急信件分次揭盲：第一次：實驗中止，數(shù)據(jù)錄入鎖定后，公布分組情況第二次：數(shù)據(jù)分析完成，總結(jié)報告形成后，公布處理內(nèi)容(五）實施過程注意事項醫(yī)學研究三要素的標準化標準化Standardization測量與隨訪過程的標準化研究對象的選擇研究因素的規(guī)定研究效應(yīng)的判斷Accurate,ObjectiveRigorous,Feasible受試者受益的原則受使者知情同意的原則（簽署知情同意書）研究對象的選擇標準:

溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察診斷標準:1.月經(jīng)過多,經(jīng)期延長或不規(guī)則出血伴不同程度的貧血2.婦科檢查子宮增大、質(zhì)硬、表面不規(guī)則3.B超檢查子宮實質(zhì)性包塊4.診斷性刮宮時宮腔內(nèi)凹凸感

劃入標準:1.診斷為子宮肌瘤,體積＜孕2月,定為保守性治療者2.B超檢查瘤體直徑＜6cm，未提示變性者3.能堅持復查、隨訪者(保證資料的完整性)

排除標準:1.瘤體直徑≥6cm需手術(shù)治療者2.月經(jīng)淋漓不凈,中度以上貧血,需手術(shù)治療者3.PRL＞150ng／ml，疑為垂體腺瘤者4.陰道不規(guī)則出血,疑為子宮體癌者5.近期內(nèi)服用過避孕藥或雌、孕激素者受試因素的規(guī)定標準藥物配方依從性給藥計劃毒副作用輔助治療與護理給藥途徑藥物的包裝與分發(fā)給藥劑量給藥次數(shù)治療期限治療方案:月經(jīng)后第五天開始投藥，20天為一療程停用一周，繼續(xù)第二療程，共6個療程

溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察簡便但可能損失大量細節(jié)信息，影響研究的效率定性療效

qualitativeresponses兩級分類多級分類有效（無效）；緩解（未緩解）淋巴細胞性淋巴瘤的化療完全緩解：部分緩解：無變化：病情進展：淋巴瘤：四周以內(nèi)所有腫塊消失心肌梗塞：存活一年以上高血壓：四周以內(nèi)血壓降至160/90以下肺結(jié)核：X線檢查有明顯改善病灶完全消失病灶總面積有50%縮小，無新病灶出現(xiàn)病灶總面積縮小不足50%，或增大不足25%病灶總面積增大25%，或有新病灶出現(xiàn)實驗效應(yīng)的判斷標準:能充分利用實測信息，準確性高應(yīng)盡可能與基線數(shù)據(jù)進行比較：差值=治療后-治療前比值=治療后/治療前定量療效

quantitativeresponses復發(fā)時間

timeofrelapse從實施治療開始到某一特定事件出現(xiàn)的時間易受失訪偏倚的影響屬存活數(shù)據(jù)，須用相應(yīng)的統(tǒng)計方法進行處理篩檢指標:復查內(nèi)診、Ｂ超并測定血清PRL水平篩檢時間:服藥后一、三、六個療程后療效判斷:1.顯效月經(jīng)量恢復正常,PRL降至正常水平瘤體直徑縮小2厘米以上2.有效月經(jīng)量較前減少,血清PRL接近正常瘤體直徑縮小不到2厘米3.無效月經(jīng)量及PRL無明顯下降瘤體直徑無縮小,甚至增大

毒副反應(yīng):

溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察五、實驗效果的主要評價指標評價指標選擇的基本原則

1.不但用定性指標并盡可能用客觀的定量指標2.測定方法有較高的真實性和可靠性3.要易于觀察和測量，且易為受試者所接受

主要評價指標

1．評價治療措施效果的主要指標

治愈率（curerate）

有效率（effectiverate）病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

六.主要影響因素失訪

Losttofollow-up

表現(xiàn)：組間失訪率的差異 組間失訪的原因不同

后果：使原定樣本量不足組間樣本比例失衡降低研究效率引入新的偏倚資料的完整性雙側(cè)頸總動脈狹窄內(nèi)外科治療效果比較

(隨訪到的151例)外科手術(shù)減少的危險度

=(73.61－54.43)/73.61=26%

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