腫瘤藥物不良反應(yīng)課件

化療藥物的不良反應(yīng)藥劑科：原鵬韜1化療藥物的常見不良反應(yīng)消化系統(tǒng)惡心嘔吐便秘腹瀉藥物性肝損骨髓及血液白細(xì)胞減少粒缺伴發(fā)熱血小板減少口腔粘膜及皮膚不良反應(yīng)口腔黏膜炎脫發(fā)手足綜合征皮疹泌尿系統(tǒng)腎損傷膀胱炎神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)毒性外周神經(jīng)毒性臟器心臟毒性肺毒性其他過敏2消化系統(tǒng)-惡心嘔吐013CINV惡心嘔吐，是抗腫瘤藥物引起最常見早期毒性反應(yīng)，可分為急性（化療后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生），遲發(fā)性（化療24小時(shí)后發(fā)生），預(yù)期性嘔吐（化療前的嘔吐）NCCN止吐2017v14CINV高致吐性推薦化療前三藥聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、NK-I受體拮抗劑第1天第2,3,4天A阿瑞匹坦125mgPO一次5-HT3（任選一種）帕洛諾司瓊0.25mgIV一次格拉司瓊10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大劑量1mg）IV一次，或化療第一次給藥前24-48H使用3.1mg/24h透皮貼劑昂丹司瓊16-24mgPO一次或8-16mgIV一次多拉司瓊100mgPO一次地塞米松12mgPO/IV一次第2,3天，阿瑞匹坦80mgPO1/日第2,3,4天，地塞米松8mgPO/IV/日B福沙匹坦150mgIV一次5-HT3（任選一種）帕洛諾司瓊0.25mgIV一次格拉司瓊10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大劑量1mg）IV一次，或化療第一次給藥前24-48H使用3.1mg/24h透皮貼劑昂丹司瓊16-24mgPO一次或8-16mgIV一次多拉司瓊100mgPO一次地塞米松12mgPO/IV一次第2天，地塞米松8mgPO/IV1/日第3,4天，地塞米松8mgPO/IV2/日C羅拉匹坦180mgPO一次5-HT3（任選一種）帕洛諾司瓊0.25mgIV一次格拉司瓊10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大劑量1mg）IV一次，或化療第一次給藥前24-48H使用3.1mg/24h透皮貼劑昂丹司瓊16-24mgPO一次或8-16mgIV一次多拉司瓊100mgPO一次地塞米松12mgPO/IV一次第2,3,4天，地塞米松8mgPO/IV/日NCCN止吐2017v15CINV中致吐性推薦第一天聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松第2、3天繼續(xù)使用地塞米松低致吐性推薦單藥地塞米松、5-HT3受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑多日化療推薦5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松第1天第2,3,4天5-HT3（任選一種）帕洛諾司瓊0.25mgIV一次格拉司瓊10mg皮下注射一次或2mgPO一次，或0.01mg/kg（最大劑量1mg）IV一次，或化療第一次給藥前24-48H使用3.1mg/24h透皮貼劑昂丹司瓊16-24mgPO一次或8-16mgIV一次多拉司瓊100mgPO一次地塞米松12mgPO/IV一次第2,3,4天，地塞米松8mgPO/IV/日或第2,3天格拉司瓊1-2mgPO/日或0.01mg/kg（最大劑量1mg）IV/日第2,3天，昂丹司瓊8mgPO2/日，16mgPO1/日或8-16mgIv/日第2,3天，多拉司瓊100mgPONCCN止吐2017v16CINV解救性止吐給予不同類型的止吐藥NCCN止吐2017v17CINV甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？藥品說明書：禁用于嗜鉻細(xì)胞瘤、癲癇、進(jìn)行放療或化療的乳癌病人禁用。甲氧氯普胺是一種苯甲酰胺取代物，為多巴胺D2（D2）受體拮抗劑，同時(shí)還具有5－羥色胺第4（5-HT4）受體激動(dòng)效應(yīng)，對(duì)5-HT3受體有輕度抑制作用?？勺饔糜谘铀璐咄禄瘜W(xué)感受區(qū)（CTZ）中多巴胺受體而提高CTZ的閾值，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用。甲氧氯普胺下丘腦多巴胺受體泌乳素抑制因子泌乳素分泌8CINV甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？1.《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》中指出：對(duì)于頑固性惡心嘔吐的患者，可持續(xù)靜脈給藥或皮下給藥，可進(jìn)行多巴胺受體拮抗劑的劑量滴定至最大獲益和耐受水平。甲氧氯普胺是多巴胺受體拮抗劑（主要包含3大類：吩噻嗪類、丁酰苯類、苯甲酰胺類）的家族成員之一。根據(jù)該指南，是可以應(yīng)用于乳腺癌患者的。2.甲氧氯普胺的美國(guó)用藥指南，不管甲氧氯普胺的劑型如何（片劑、針劑），在甲氧氯普胺的禁忌證中，均未提到禁用于乳腺癌患者。3.《馬丁代爾藥物大典》關(guān)于甲氧氯普胺的不良反應(yīng)中提到：甲氧氯普胺可刺激泌乳素的分泌，可能引起乳溢或者相關(guān)疾病。也有引起血漿醛固酮濃度一過性升高的報(bào)道。只字未提對(duì)乳腺癌患者的影響描述。9CINV甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？1.2016版ESMO止吐藥指南：以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療的乳腺癌患者，可在化療時(shí)聯(lián)合使用神經(jīng)激肽1受體拮抗劑（NK1R拮抗劑，如：阿瑞匹坦、福沙吡坦等）、5-羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3受體拮抗劑，如：昂丹司瓊、格拉司瓊等）及地塞米松來預(yù)防乳腺癌化療期間的急性惡心嘔吐2.2017版ASCO止吐藥指南中提到，對(duì)于以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療的腫瘤患者，應(yīng)該提供4種藥物的聯(lián)合：NK1R拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、地塞米松及奧氮平

根據(jù)ESMO和ASCO指南，乳腺癌患者化療后出現(xiàn)的惡心、嘔吐的治療，均沒有將胃復(fù)安列進(jìn)其中10CINV甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用屬于超說明書用藥。我國(guó)超說明書用藥專家共識(shí)指出：超說明書用藥的目的只能是為了患者的利益，保障患者利益最大化，同時(shí)有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的前提下才能應(yīng)用。而目前尚缺乏乳腺癌患者應(yīng)用甲氧氯普胺后無影響的可靠證據(jù)。因此，對(duì)于乳腺癌止吐藥物的選擇上，建議首選安全的、無爭(zhēng)議的藥物。目前已證實(shí)，5-HT3受體拮抗劑單藥的療效比特異性較低的藥物（如大劑量甲氧氯普胺）更好，與大劑量甲氧氯普胺聯(lián)合地塞米松的療效相同。除療效提高外，這些藥物比特異性較低的甲氧氯普胺更易給藥，且嚴(yán)重副作用較少。在乳腺癌患者的化療止吐中，選擇5-羥色胺抑制劑代替甲氧氯普胺不失為一種好的選擇11心血管系統(tǒng)-蒽環(huán)類心臟毒性0212心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療后，藥物對(duì)患者心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起的心臟病變?？鼓[瘤藥物心臟毒性的定義，指具有下面的一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)，但不包含化療/靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨床的心血管損傷:(1)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低;(2)充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀;(3)CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者都有;(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征;或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征13心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)常見的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物有細(xì)胞毒化療藥物(蒽環(huán)類、紫杉類以及氟尿嘧啶類等)、分子靶向藥物(如曲妥珠單抗和貝伐珠單抗)等。聯(lián)合放化療或化療加靶向治療可以增強(qiáng)抗腫瘤療效，但是往往也會(huì)加重心臟毒性

臨床上主要是根據(jù)美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)關(guān)于心臟狀態(tài)分類評(píng)估或不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)進(jìn)行心臟毒性分級(jí)的評(píng)定14心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)化療藥物發(fā)生率（%）化療藥物發(fā)生率（%）蒽環(huán)類抗微管藥物多柔比星（劑量累積）多西他賽2.3-13400mg/m^23-5紫杉醇1550mg/m^27-26單克隆抗體700mg/m^218-48曲妥珠單抗1.7-20.1表柔比星與多柔相似，與程度較低貝伐珠單抗1.6-4吡柔比星較多柔低帕妥珠單抗0.7-1.2去甲氧柔紅霉素（＞90mg/m^2）5-18TKI脂質(zhì)體蒽環(huán)（＞900mg/m^2）2舒尼替尼2.7-19烷化劑帕唑帕尼7-11環(huán)磷酰胺7-28索拉非尼4-8異環(huán)磷酰胺達(dá)沙替尼2-4＜10g/m^2甲磺酸伊馬替尼0.2-2.712.5-16g/m^2拉帕替尼0.2-15抗代謝藥尼洛替尼1氯法拉賓27蛋白酶體抑制劑其他卡非佐米1-25依維莫司＜1硼替佐米2-5替西羅莫司＜115心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)和特征（1）按照出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)行分類，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可以分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性（2）多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后可較快地發(fā)生心肌損傷，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)愈加明顯。在給予蒽環(huán)類藥物數(shù)年后，超過50%的患者可發(fā)生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化，例如后負(fù)荷的增加或收縮能力的下降。（3）蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。常用蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的劑量可以進(jìn)行換算。16心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量17心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略:心臟毒性藥物治療前應(yīng)充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，酌情適當(dāng)調(diào)整用藥劑量或方案，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能，采用其他劑型(如脂質(zhì)體劑型)等

防治監(jiān)測(cè)心臟毒性的方法很多，包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、心內(nèi)膜心肌活檢、生化標(biāo)記物等。早發(fā)現(xiàn)早治療。大量的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:右丙亞胺(DZR，右雷佐生)是唯一可以有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物。預(yù)防而不是治療。18心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》：為了有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，應(yīng)在第1次使用蒽環(huán)類藥物前就聯(lián)合使用右丙亞胺

右雷佐生應(yīng)用時(shí)機(jī)藥物說明書：適應(yīng)癥：本品可減少阿霉素引起的心臟毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，適用于接受阿霉素治療累積劑量達(dá)300mg/m2，并且醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)使用阿霉素有利女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。對(duì)剛開始使用阿霉素患者不推薦此藥禁忌：禁用于不含蒽環(huán)類的化學(xué)治療。警告：右丙亞胺可加重化療藥物引起的骨髓抑制。有證據(jù)表明，右丙亞胺一開始就和FAC方案并用，影響抗腫瘤效果，故不推薦此方案。藥品說明書是載明藥品的重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。19心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)曲妥珠單抗曲妥珠單抗的心臟毒性的作用機(jī)制并沒有完全明了。HER-2作用促進(jìn)心肌細(xì)胞發(fā)育，維持正常心臟功能；誘導(dǎo)的心肌毒性可能與抑制HER—2靶向作用有關(guān)。曲妥珠可誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)結(jié)合發(fā)應(yīng)，激活線粒體凋亡抑制，損害線粒體功能，導(dǎo)致心肌功能下降。與蒽環(huán)類藥物心臟毒性對(duì)比，曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關(guān)，有可逆性?？稍谥委熤兄挂院蠡謴?fù)，而再次治療時(shí)可產(chǎn)生耐受。曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時(shí)(特別是當(dāng)阿霉素的劑量>300mg/m2時(shí))可增加患者心臟毒性，此外還與患者的年齡是否大于50歲、是否有既往心臟病史、是否具有高體重指數(shù)等有關(guān)。曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性通常情況下是無癥狀的，或者是伴隨著左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低、心動(dòng)過速、胸痛、心悸、呼吸困難等癥狀，有發(fā)展成充血性心力衰竭的可能性，但發(fā)生率較低。

20過敏-紫杉醇的預(yù)處理0321紫衫醇類預(yù)處理過敏反應(yīng)的分級(jí)

NCI不良事件201422紫衫醇類預(yù)處理紫杉醇預(yù)處理

非離子表面活性劑，作為增溶劑，是紫杉醇類過敏的主要原因。靜脈入血后導(dǎo)致組胺大量釋放，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)。23紫衫醇類預(yù)處理紫杉醇預(yù)處理

紫杉醇多西他塞白蛋白紫杉醇紫衫醇脂質(zhì)體1.采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小時(shí)給予，2.在紫杉醇之前30至60分鐘靜注，苯海拉明（或其同類藥）50mg，3.在注射紫杉醇之前30－60分鐘給予靜脈注射西米替?。?00mg）或雷尼替?。?0mg）3周方案：3天激素預(yù)處理：在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米8mg

(口服)，每日二次，連用三天不需要在使用本品前30分鐘，請(qǐng)進(jìn)行以下預(yù)處理：靜脈注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；靜脈注射西米替丁300mg24紫衫醇類預(yù)處理紫杉醇類預(yù)處理方案不同的原因

紫杉醇：聚氧乙基代蓖麻油是紫杉醇過敏的主要原因多西他賽輔料：吐溫80、乙醇。紫杉醇脂質(zhì)體輔料：卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、葡萄糖。吐溫80也是一種表面活性劑，輸注后可能會(huì)造成過敏反應(yīng)，所以多西他賽需要預(yù)處理，基于多西他賽和紫杉醇結(jié)構(gòu)的不同和輔料不同，導(dǎo)致了預(yù)處理方案的不同。25神經(jīng)系統(tǒng)-外周神經(jīng)毒性0426CIPN

化療致外周神經(jīng)疾病(Chemotherapy-inducedPeripheralNeuropathy，CIPN)指使用抗腫瘤藥物所致的外周神經(jīng)功能紊亂所表現(xiàn)出來的一些癥狀與體征。多種化療藥物可引起外周神經(jīng)毒性癥狀，目前引起外周神經(jīng)毒性的主要化療藥物有長(zhǎng)春堿類、紫杉醇、鉑類、氟尿嘧啶、硼替佐米和卡培他濱等。27CIPN奧沙利鉑的神經(jīng)毒性分為急性毒性和慢性毒性。約82%～92%患者用藥后會(huì)出現(xiàn)短暫的急性神經(jīng)毒性，其發(fā)病急，通常發(fā)生在靜脈輸注時(shí)或輸注結(jié)束后數(shù)小時(shí)內(nèi)，表現(xiàn)為手足麻木、疼痛、肢體遠(yuǎn)端或口周感覺異?；蛉笔А＿@種毒性遇冷誘發(fā)或加重，可在幾小時(shí)或幾天內(nèi)緩解，多與輸注速度有關(guān)。慢性神經(jīng)毒性與累積劑量相關(guān)，約10%～15%患者在累積劑量達(dá)780～850mg/m2時(shí)會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)功能障礙，如肢端感覺異常，進(jìn)而發(fā)展為共濟(jì)失調(diào)或功能損傷。順鉑的神經(jīng)毒性一般在累積劑量達(dá)250～350mg/m2開始出現(xiàn)，當(dāng)累積劑量達(dá)500～600mg/m2時(shí)，幾乎所有患者均出現(xiàn)客觀的神經(jīng)癥狀，并且至少約10%患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙順鉑的神經(jīng)毒性主要為感覺神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為四肢麻木或麻刺感，振動(dòng)覺喪失，腱深反射減弱或消失，嚴(yán)重者可致肌肉痙攣，本體感覺敏感度下降，共濟(jì)失調(diào)甚至感覺缺失等。通常順鉑對(duì)神經(jīng)的損傷是可逆的，但約30%患者在停藥后癥狀仍可持續(xù)發(fā)展2～6個(gè)月，而且這些癥狀最終不能完全恢復(fù)?？ㄣK的神經(jīng)毒性相對(duì)較輕，主要表現(xiàn)為肢端末梢神經(jīng)感覺異常，累積至600