第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)質(zhì)課件

第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)選第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動力學(xué)前言中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗抑郁藥抗精神病藥麻醉藥等。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥1、巴比妥類2、苯二氮卓類（最常用）3、其他類苯二氮卓類，較巴比妥類安全，即使大劑量也不產(chǎn)生麻醉和中樞麻痹。其藥物代謝動力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大，如肝臟疾病及老年人中CYP酶對此類藥物的代謝能力明顯降低，容易在體內(nèi)蓄積，臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測血藥濃度。地西泮【體內(nèi)過程】吸收存在肝腸循環(huán)，脂溶性高，易透過血腦屏障和胎盤屏障?；钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長（t1/2約80小時(shí)），消除慢，也存在肝腸循環(huán)，長期使用可致蓄積性中毒。分布地西泮血漿蛋白結(jié)合率在成人約為99%，地西泮在肝臟的消除與其蛋白結(jié)合率有關(guān)，臨床肝病患者起始劑量通常為常規(guī)劑量的1/3。代謝地西泮主要經(jīng)肝臟CYP酶代謝，主要參與酶CYP2C19和CYP3A4。排泄腎排泄。地西泮【藥物代謝動力學(xué)】二室模型t1/2為2080小時(shí)。肝功能不良、嚴(yán)重腎功能不良者可使地西泮的t1/2明顯延長，慎用、監(jiān)測血藥濃度。【體液藥物濃度測定】【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】1、CYP酶抑制劑與地西泮合用，可使地西泮t1/2增加，血漿清除率降低。如西咪替丁。2、結(jié)核三聯(lián)用藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇）可使地西泮的清除率增加，因利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑。3、靜脈注射肝素，因其與地西泮競爭血漿蛋白，可使地西泮游離藥物濃度增加150%250%。第二節(jié)抗癲癇藥苯巴比妥【體內(nèi)過程】1、吸收口服或肌注。2、分布體液中苯巴比妥的濃度依賴于體液PH以及蛋白濃度高低。易透過胎盤屏障。3、代謝與排泄主要經(jīng)肝臟代謝及腎小管分泌清除。尿液PH可影響腎小管對苯巴比妥的重吸收，PH增加能促進(jìn)藥物排泄。5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。有研究表明，CYP2D6基因多態(tài)性可影響氯丙嗪血藥濃度。卡馬西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。亞洲人(包括日本、韓國、中國和太平洋島國)含有CYP2D6*10的發(fā)生概率為33%～43%，但是在白種人中的概率卻很低，只有2%～5%［1213］。4．丙泊酚注射液若與其它可能會引起心動過緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。CYP2D6基因多態(tài)性對氯丙嗪的代謝有什么影響?1、吸收口服或肌注。CYP2D6代謝能力不變或增強(qiáng)的等位基因即UM表型。因此，探討CYP2D6的基因多態(tài)性，對指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義。【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】有效治療血藥濃度412微克/毫升，潛在中毒濃度為12微克/毫升。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者，藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢，從而使藥物發(fā)生蓄積，發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。3．對于心臟，呼吸道或循環(huán)血流量減少及衰弱的病人，使用丙泊酚注射液與其它麻醉藥一樣應(yīng)該謹(jǐn)慎。3、靜脈注射肝素，因其與地西泮競爭血漿蛋白，可使地西泮游離藥物濃度增加150%250%。2、苯巴比妥與地西泮等合用，可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。尿液PH可影響腎小管對苯巴比妥的重吸收，PH增加能促進(jìn)藥物排泄。5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。苯巴比妥【藥物代謝動力學(xué)】一般情況下，苯巴比妥臨床控制癲癇發(fā)作的有效血藥濃度為1035微克/毫升?！倔w液藥物濃度測定】【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】1、本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑，長期用可產(chǎn)生耐受性。2、苯巴比妥與地西泮等合用，可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。3、CYP酶抑制劑（如丙戊酸那）可使苯巴比妥的血藥濃度升高。苯妥英鈉強(qiáng)堿性，刺激性大。【體內(nèi)代謝】1、吸收口服，靜脈注射。堿性強(qiáng)，故不肌注。2、分布3、代謝肝臟代謝4、排泄堿化尿液能促進(jìn)排泄？【藥物代謝動力學(xué)】治療濃度1020微克/毫升，血藥濃度＞40微克/毫升發(fā)生中毒，致死濃度＞100微克/毫升。本藥藥動學(xué)個(gè)體差異大，應(yīng)進(jìn)行TDM。苯妥英鈉【體液藥物濃度測定】1、分光光度法2、氣相色譜法3、高效液相色譜法

可同時(shí)測多種抗癲癇藥物。【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】CYP酶抑制劑，如異煙肼、氟康唑，可使苯妥英鈉t1/2延長，血藥濃度升高，甚至發(fā)生蓄積中毒。苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶，加速多種藥物代謝，使其藥效降低。保泰松、水楊酸、丙戊酸等通過競爭血漿蛋白結(jié)合部位，使血中游離苯妥英鈉濃度增加，作用增強(qiáng)。案例191卡馬西平廣譜抗癲癇藥口服劑型，無注射劑。主要經(jīng)CYP3A4代謝，CYP2C8和CYP1A2頁參與。卡馬西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。有效治療血藥濃度412微克/毫升，潛在中毒濃度為12微克/毫升。【藥物代謝動力學(xué)的藥物相互作用】第三節(jié)抗抑郁藥丙咪嗪三環(huán)類抗抑郁藥腎臟為主要排泄器官。算話尿液可促進(jìn)藥物排泄，堿化尿液可減少其排泄？？丙咪嗪及其代謝產(chǎn)物地昔帕明的血藥濃度與臨床療效有直接關(guān)系。研究表明，兩者總濃度至少在150ng/ml以上才能產(chǎn)生療效。注意劑量加大的心臟毒性。2、苯巴比妥與地西泮等合用，可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。尿液PH可影響腎小管對苯巴比妥的重吸收，PH增加能促進(jìn)藥物排泄。主要經(jīng)CYP3A4代謝，CYP2C8和CYP1A2頁參與。苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶，加速多種藥物代謝，使其藥效降低。2、呼吸系統(tǒng):對呼吸有明顯抑制作用，持續(xù)30～60s。卡馬西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。3、代謝肝臟代謝6．使用丙泊酚注射液前應(yīng)該搖勻?；钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長（t1/2約80小時(shí)），消除慢，也存在肝腸循環(huán)，長期使用可致蓄積性中毒。治療濃度1020微克/毫升，血藥濃度＞40微克/毫升發(fā)生中毒，致死濃度＞100微克/毫升。丙泊酚(propofol）2、呼吸系統(tǒng):對呼吸有明顯抑制作用，持續(xù)30～60s?；钚源x產(chǎn)物去甲西泮半衰期長（t1/2約80小時(shí)），消除慢，也存在肝腸循環(huán)，長期使用可致蓄積性中毒。研究表明，兩者總濃度至少在150ng/ml以上才能產(chǎn)生療效。代謝地西泮主要經(jīng)肝臟CYP酶代謝，主要參與酶CYP2C19和CYP3A4。主要經(jīng)CYP3A4代謝，CYP2C8和CYP1A2頁參與。其藥物代謝動力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大，如肝臟疾病及老年人中CYP酶對此類藥物的代謝能力明顯降低，容易在體內(nèi)蓄積，臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測血藥濃度。典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型精神病藥如氯氮平、奎硫平、奧氮平、利培酮等，作為一線藥物使用。2．癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險(xiǎn)。第四節(jié)抗精神病藥典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型精神病藥如氯氮平、奎硫平、奧氮平、利培酮等，作為一線藥物使用。本類藥不僅能阻斷DA受體，還能阻斷5HT受體。對陽性癥狀和陰性癥狀均有改善作用。錐體外系等不良反應(yīng)及催乳素水平升高的程度較輕，但可能引起體重增加、糖脂代謝障礙等。氯丙嗪氯丙嗪主要在肺和肝臟代謝，CYP2D6位其主要代謝酶。有研究表明，CYP2D6基因多態(tài)性可影響氯丙嗪血藥濃度。CYP2D6的基因型及其對酶活性的影響CYP2D6的無效等位基因酶沒有活性，即PM表型，白種人發(fā)生率較高，為20%～25%，東方人發(fā)生率較低，一般＜1%CYP2D6代謝能力減弱的等位基因酶活性減弱，即慢代PM表型或IM表型。亞洲人(包括日本、韓國、中國和太平洋島國)含有CYP2D6*10的發(fā)生概率為33%～43%，但是在白種人中的概率卻很低，只有2%～5%［1213］。CYP2D6代謝能力不變或增強(qiáng)的等位基因即UM表型。

CYP2D6基因多態(tài)性對氯丙嗪的代謝有什么影響?

攜帶有CYP2D6代謝增強(qiáng)等位基因的患者，會更快速地代謝藥物，使血藥濃度下降過快而不能達(dá)到理想的治療效果。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者，藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢，從而使藥物發(fā)生蓄積，發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。對于需要通過CYP2D6進(jìn)轉(zhuǎn)化的前藥，在缺乏CYP2D6基因的人群中會使藥物的療效降低;對于依賴CYP2D6進(jìn)行轉(zhuǎn)化清除的藥物，在PM人群中的清除速度減慢容易發(fā)生毒性反應(yīng)。因此，探討CYP2D6的基因多態(tài)性，對指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義。第五節(jié)全身麻醉藥吸入麻醉藥靜脈麻醉藥丙泊酚注射液葡萄糖醛酸腎尿膽汁血液丙泊酚肝血漿蛋白95％1％1.6％【體內(nèi)過程】【作用機(jī)制】作用機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為主要是通過增強(qiáng)γ氨基丁酸的作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠與遺忘作用。丙泊酚注射液【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng):起效迅速、誘導(dǎo)平穩(wěn)、無肌肉不自主運(yùn)動、咳嗽、呃逆等副作用，蘇醒快而完全，沒有興奮現(xiàn)象。

丙泊酚注射液【藥理作用】

丙泊酚有劑量依賴性抗驚厥作用?？山档湍X血流量、腦氧代謝率和顱內(nèi)壓，對顱內(nèi)壓升高的患者，因伴隨有腦血流量減少，對患者不利。對急性腦缺血患者，因降低腦氧代謝率而具有腦保護(hù)作用。丙泊酚注射液【藥理作用】2、呼吸系統(tǒng):對呼吸有明顯抑制作用，持續(xù)30～60s。3、心血管系統(tǒng):對心血管系統(tǒng)有明顯抑制作用，且與患者年齡和注藥速度密切相關(guān)。4、其他影響:對肝、腎功能及腎上腺皮質(zhì)功能無影響。丙泊酚注射液【臨床應(yīng)用】

丙泊酚因蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后不易蓄積，目前普遍用于麻醉誘導(dǎo)、鎮(zhèn)靜及麻醉維持。還適用于門診病人胃、腸鏡診斷性檢查、人流手術(shù)等短小手術(shù)的麻醉。也常用于手術(shù)后ICU病房病人的鎮(zhèn)靜。丙泊酚注射液ICU鎮(zhèn)靜

當(dāng)作為對正在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)而接受人工通氣病人的鎮(zhèn)靜藥物使用時(shí)，建議持續(xù)輸注丙泊酚。輸注速率應(yīng)根據(jù)所需要的鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行調(diào)節(jié)，通常0.3～0.4毫克/公斤/小時(shí)的輸注速率范圍，應(yīng)能獲得令人滿意的鎮(zhèn)靜效果。丙泊酚注射液還適用于門診病人胃、腸鏡診斷性檢查、人流手術(shù)等短小手術(shù)的麻醉。苯二氮卓類，較巴比妥類安全，即使大劑量也不產(chǎn)生麻醉和中樞麻痹。3、CYP酶抑制劑（如丙戊酸那）可使苯巴比妥的血藥濃度升高。本類藥不僅能阻斷DA受體，還能阻斷5HT受體。丙泊酚有劑量依賴性抗驚厥作用。第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動力學(xué)丙泊酚(propofol）典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。4．丙泊酚注射液若與其它可能會引起心動過緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。CYP酶抑制劑，如異煙肼、氟康唑，可使苯妥英鈉t1/2延長，血藥濃度升高，甚至發(fā)生蓄積中毒。CYP2D6基因多態(tài)性對氯丙嗪的代謝有什么影響?5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者，藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢，從而使藥物發(fā)生蓄積，發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。因此，探討CYP2D6的基因多態(tài)性，對指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義。典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。4、排泄堿化尿液能促進(jìn)排泄？能抑制咽喉反射,有利于插管,很少發(fā)生喉痙攣。當(dāng)作為對正在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)而接受人工通氣病人的鎮(zhèn)靜藥物使用時(shí)，建議持續(xù)輸注丙泊酚。活性代謝產(chǎn)物去甲西泮半衰期長（t1/2約80小時(shí)），消除慢，也存在肝腸循環(huán)，長期使用可致蓄積性中毒。治療濃度1020微克/毫升，血藥濃度＞40微克/毫升發(fā)生中毒，致死濃度＞100微克/毫升。其藥物代謝動力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大，如肝臟疾病及老年人中CYP酶對此類藥物的代謝能力明顯降低，容易在體內(nèi)蓄積，臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測血藥濃度。麻醉誘導(dǎo)用藥麻醉誘導(dǎo)丙泊酚(propofol）丙泊酚(propofol）胃鏡檢查無痛胃鏡檢查丙泊酚(propofol）ICU病房作用特點(diǎn)起效快,作用時(shí)間短:以2.5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為3060秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少發(fā)生喉痙攣。

給藥方式未稀釋的丙泊酚注射液能直接用于輸注。當(dāng)使用未稀釋的丙泊酚注射液直接輸注時(shí)，建議使用微量泵或輸液泵，以便控制輸注速率。給藥方式丙泊酚注射液也可以稀釋后使用，但只能用5%葡萄糖注射液稀釋，存放于PVC輸液袋或輸液瓶中。稀釋度不超過1∶5（2mg/ml）。稀釋液應(yīng)無菌制備，給藥前配制。該稀釋液在6小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。注意事項(xiàng)1．用藥期間應(yīng)保持呼吸道暢通，備有人工通氣和供氧設(shè)備。2．癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險(xiǎn)。3．對于心臟，呼吸道或循環(huán)血流量減少及衰弱的病人，使用丙泊酚注射液與其它麻醉藥一樣應(yīng)該謹(jǐn)慎。注意事項(xiàng)4．丙泊酚注射液若與其它可能會引起心動過緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。5．脂肪代