第二十一章-抗心絞痛藥-課件

抗心絞痛藥

Antianginaldrugs心絞痛anginapecoris

定義及分型心絞痛(angina)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑某Ｒ姲Y狀，是由于冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。參照世界衛(wèi)生組織的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的意見，可分為勞累型心絞痛自發(fā)型心絞痛混合型心絞痛心絞痛的病生理特點(diǎn)心肌暫時(shí)性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物乳酸、組胺、鉀離子等刺激交感神經(jīng)傳入中樞引發(fā)疼痛。心絞痛是由于心臟血和氧的供需失平衡所致。歸納為兩方面：冠脈供血不足

心肌耗氧量↑抗心絞痛藥物作用藥物作用

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通過舒張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動(dòng)脈供血。

-減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對(duì)氧的需求。心肌耗氧量取決因素：心室舒張末期壓力心肌收縮力

心率抗心絞痛藥物硝酸酯類Nitrates腎上腺素受體阻斷藥

-blockers鈣通道阻滯劑calciumchannelblockers一、硝酸酯類Nitrates硝酸甘油（Nitroglycerin）硝酸異山梨酯

（isosorbidedinitrate，消心痛）硝酸戊四醇酯

（pentaerythritoltetranitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate）硝酸甘油（Nitroglycerin）【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用及作用機(jī)制】【體內(nèi)過程】【應(yīng)用】【不良反應(yīng)及耐受性】【藥理作用及作用機(jī)制】松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明顯松弛血管平滑肌機(jī)制：硝酸酯類進(jìn)入細(xì)胞釋放出NO2，后者被細(xì)胞內(nèi)巰基（SH）還原成NONO在外周起神經(jīng)介質(zhì)的作用，參與調(diào)節(jié)血管的緊張性。NO作用的分子機(jī)制：NO激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），使cGMP↑而激活依賴cGMP的蛋白激酶，使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，并抑制收縮蛋白，血管擴(kuò)張。此外也有使PGI2和膜超級(jí)化參與硝酸甘油抗心絞痛的藥理基礎(chǔ)硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，這是防治心絞痛發(fā)作的藥理基礎(chǔ)。其藥理作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:1.改變血流動(dòng)力學(xué),降低心肌耗氧量2.增加缺血區(qū)的灌注3.保護(hù)缺血心肌1.改變血流動(dòng)力學(xué)，降低心肌耗氧量小靜脈擴(kuò)張（最明顯）→使血液積存在靜脈中→回心血量減少→心容積下降→室壁張力下降→心肌耗氧量↓小動(dòng)脈擴(kuò)張→左室射血阻力減少→心臟作功減少→心肌耗氧量↓但是：血壓下降→反射性心率增加，心肌收縮力增加→心肌耗氧增加,這是硝酸甘油的缺點(diǎn)，如何解決！2.改變心肌血液重分布，有利于缺血區(qū)的灌注使冠脈血流在心內(nèi)膜下區(qū)的灌流增加

-硝酸甘油使心容積減少→室壁張力下降→心內(nèi)膜的壓迫↓→心內(nèi)膜下血管灌流阻力下降→血液由外膜流向心內(nèi)膜下缺血區(qū)→供血↑

舒張冠脈較大血管和側(cè)枝血管可增加缺血區(qū)灌流

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硝酸甘油舒張較大血管及側(cè)枝血管，對(duì)阻力血管作用弱→非缺血區(qū)阻力較缺血區(qū)阻力大→血液容易由無病變的輸送血管經(jīng)側(cè)枝流入缺血區(qū)→缺血區(qū)供血↑?！倔w內(nèi)過程】硝酸甘油舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收，且避免口服“首關(guān)效應(yīng)”的影響。舌下含服的生物利用度為80%，而口服時(shí)僅為8%。含服后1～2分鐘起效，持續(xù)20～30分鐘。硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上，可持續(xù)較長的有效濃度。【應(yīng)用、不良反應(yīng)及耐受性】硝酸甘油的應(yīng)用

-心絞痛

能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作，為穩(wěn)定型心絞痛的首選藥。也可預(yù)防發(fā)作。

-急性心肌梗塞能降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，縮小梗塞范圍。

-心功能不全輔助治療常見的不良反應(yīng)多為擴(kuò)張血管所引起，如面頰皮膚發(fā)紅、反射性心率加快，搏動(dòng)性頭痛等。大劑量還可引起高鐵血紅蛋白血癥硝酸甘油連續(xù)服用2～3周可出現(xiàn)耐受性（可能與巰基耗竭和反射性交感抗進(jìn)有關(guān)）。二、腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素可使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，改善缺血狀態(tài)，增加患者運(yùn)動(dòng)耐力，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗塞范圍，改善缺血區(qū)代謝，已成為一類防治心絞痛的藥物。常用藥物普萘洛爾propranolol

阿普洛爾alprenolol

吲哚洛爾pindolol

索他洛爾sotalol

美托洛爾metoprolol【藥理作用及作用機(jī)制】1.受體阻斷作用β-受體阻斷→心率↓、心肌收縮力↓→心肌耗氧量↓2.改善心肌缺血區(qū)供血降低心肌耗氧量使非缺血區(qū)血管阻力增高→促使血液流向缺血區(qū)→缺血區(qū)供血↑

心率↓

→心舒張期相對(duì)延長→有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)→缺血區(qū)供血↑3.改善心肌代謝使FFA↓→心肌耗氧量↓4.促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，使全身組織的供氧↑

但是：心肌收縮力下降→心室容積加大→心肌耗氧增加。盡管總耗氧量不增加，這也是β-受體阻斷藥存在的缺點(diǎn)，請(qǐng)考慮如何解決？【應(yīng)用】用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少對(duì)伴有心率失常及高血壓者尤為適宜。對(duì)變異性心絞痛不宜應(yīng)用，由于受體阻斷，相對(duì)受體占優(yōu)勢，易致冠狀動(dòng)脈收縮用于心肌梗塞，能減小梗塞范圍，降低死亡率普萘洛爾與硝酸異山梨醇酯聯(lián)合使用的優(yōu)缺點(diǎn)兩藥協(xié)同作用使耗氧減少兩藥可互相彌補(bǔ)不足

-硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收縮力增加，可被普萘洛爾防止。

-普萘洛爾引起的心室容積擴(kuò)大，心射血時(shí)間延長，可被硝酸甘油縮小可使各個(gè)藥物用量減少，不良反應(yīng)減輕聯(lián)合用藥注意：兩藥均可使血壓下降，如血壓下降過多，冠脈灌流會(huì)減少，這樣對(duì)心絞痛不利。三、鈣通道阻滯劑藥物作用特點(diǎn)阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流抗心絞痛常用藥硝苯地平nifedipine

維拉帕咪verapamil

地爾硫卓diltiazem

哌克昔林perhexiline

普尼拉明prenylamine.鈣拮抗劑抗心絞痛作用抑制血小板聚集鈣拮抗劑抗心絞痛作用硝苯地平（心痛定、Nifedipine）

對(duì)變異型心絞痛最有效，其特點(diǎn)是口服或舌下給藥迅速奏效，作用維持?jǐn)?shù)小時(shí)。與β受體阻斷藥和用，療效相加。維拉帕米（異搏定，Ｖerapamil，Ｉsoptin