2022帕金森病伴發(fā)疲勞的識別和管理研究進(jìn)展(全文)

2022帕金森病伴發(fā)疲勞的識別和管理研究進(jìn)展（全文）摘要疲勞是帕金森病患者最常見、最具致殘性的非運(yùn)動癥狀之一，對其生活質(zhì)量有重要影響。由于既往缺乏對帕金森病伴發(fā)疲勞嚴(yán)格統(tǒng)一的定義和明確的量化標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致不同的研究結(jié)論。2016年關(guān)于帕金森病伴發(fā)疲勞定義和診斷建議的專家共識發(fā)表后，這一領(lǐng)域的規(guī)范研究得到部分補(bǔ)充,但臨床醫(yī)師對其識別及干預(yù)仍顯不足。文中通過對帕金森病伴發(fā)疲勞的定義和分類、流行病學(xué)和影響因素、臨床評定、治療管理措施等進(jìn)行綜述,為臨床帕金森病伴發(fā)疲勞患者的識別和管理提供參考。疲勞是一種易被忽視的帕金森病非運(yùn)動癥狀，一旦出現(xiàn)往往癥狀持續(xù)，甚至隨著時間的延續(xù)而惡化，導(dǎo)致患者工作時間有限，無法參加社會活動、運(yùn)動和業(yè)余愛好，被認(rèn)為是帕金森病患者最易致殘的非運(yùn)動癥狀之一[1],對患者的生活質(zhì)量和職業(yè)生涯產(chǎn)生負(fù)面影響。疲勞可出現(xiàn)在帕金森病的臨床前期,是導(dǎo)致早期帕金森病患者生活質(zhì)量惡化的主要原因[2],也是許多患者最討厭的癥狀之一。但疲勞是一個復(fù)雜的多維現(xiàn)象，由于其臨床表現(xiàn)多樣、混雜因素多、既往研究定義模糊、評價量表異質(zhì)性、特異性生物學(xué)及影像學(xué)標(biāo)志物缺乏等原因，使得帕金森病伴發(fā)疲勞病因和治療的相關(guān)研究受到諸多限制，目前進(jìn)展甚微，臨床醫(yī)生對其識別及干預(yù)不足。因此，我們以〃帕金森病””疲勞"〃疲勞性〃"原發(fā)性疲勞"〃繼發(fā)性疲勞""Parkinson'sdisease""Fatigue""Fatigability""Primaryfatigue”"Secondaryfatigue”等作為關(guān)鍵詞在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、SCI等中英文數(shù)據(jù)庫檢索從建庫至2021年3月發(fā)表的帕金森病伴發(fā)疲勞的相關(guān)文獻(xiàn)，以近5年發(fā)表文獻(xiàn)為主，最遠(yuǎn)不超過30年。我們對帕金森病伴發(fā)疲勞的定義和分類、流行病學(xué)和影響因素、臨床評定、治療管理措施等進(jìn)行綜述，為提高臨床疲勞患者的識別和管理提供參考。一、帕金森病伴發(fā)疲勞的定義、分類和診斷建議標(biāo)準(zhǔn)(-)帕金森病伴發(fā)疲勞的定義和分類疲勞通常被定義為一段時間內(nèi)由于藥物作用、醫(yī)學(xué)或精神障礙而無法解釋的疲憊感。在健康個體和許多帕金森病患者中，疲勞是對高強(qiáng)度或長時間活動的正常生理反應(yīng)，它是可預(yù)測的一種短暫現(xiàn)象，通常因長時間的努力導(dǎo)致，可以通過休息來緩解而不影響日常活動i3L而病理性疲勞患者對疲勞的感知可能是慢性、不可預(yù)測的，常在休息時存在。病理性疲勞干擾患者的日常活動，引起能量缺乏,甚至喪失活力，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降甚至殘疾。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，疲勞被描述為精力水平顯著下降或與嘗試活動不成比例的努力感增加，但經(jīng)常被誤認(rèn)為是抑郁的相關(guān)癥狀，且對疲勞感持續(xù)時間的描述不明確。不同帕金森病患者對疲勞的感受有質(zhì)的差異，且涉及軀體、認(rèn)知、情感等多方面，表達(dá)疲勞的語言也具有多樣性［4L綜合以往帕金森病伴發(fā)疲勞的各項研究，依據(jù)疲勞的表現(xiàn)形式、累及部位或產(chǎn)生原因等，存在以下不同的分類方法。主觀疲勞（疲勞感）和客觀疲勞（疲勞性）:主觀疲勞是指疲勞、努力感增加，努力的消耗與實際表現(xiàn)不匹配等主觀感受，更多地強(qiáng)調(diào)用心理測評量表獲得的主觀感受和體驗性現(xiàn)象［4L客觀疲勞定義為在給定的任務(wù)執(zhí)行時間內(nèi)，可客觀衡量疲勞的指標(biāo)相對于其參考值幅度/速率的變化，即在一項持續(xù)的任務(wù)中表現(xiàn)出疲勞的客觀衡量指標(biāo)可測量地下降［5L認(rèn)知任務(wù)也會導(dǎo)致客觀疲勞［6L主觀疲勞和客觀疲勞是兩個截然不同的獨(dú)立概念，兩者在帕金森病中是分離的。中樞疲勞和外周疲勞：中樞疲勞是一種疲勞、虛弱或疲憊的感覺，涉及軀體和（或）精神領(lǐng)域［7］,患者的典型癥狀是持續(xù)的疲憊或疲勞感。這里的軀體疲勞是指盡管有能力和動機(jī)去完成任務(wù)，卻感到身體疲憊和缺乏精力；精神/腦力疲勞是指人們在從事需要持續(xù)注意力的認(rèn)知活動/工作過程中或之后出現(xiàn)的認(rèn)知水平下降［8L夕卜周疲勞是由于肌肉反復(fù)收縮引起的力量喪失。精神疲勞和軀體疲勞：部分研究中的軀體疲勞定義混合了客觀疲勞（或外周疲勞）和中樞疲勞中的軀體疲勞感。精神疲勞的嚴(yán)重程度與軀體疲勞并無明顯關(guān)聯(lián)，有學(xué)者認(rèn)為這兩種情況是由帕金森病的獨(dú)立機(jī)制引起的［9L原發(fā)性疲勞和繼發(fā)性疲勞:疲勞并非僅與帕金森病相關(guān)，包括慢性疼痛、呼吸和心臟功能障礙、惡性腫瘤、肝臟疾病、血液疾病、風(fēng)濕病和神經(jīng)系統(tǒng)等許多慢性疾病可繼發(fā)疲勞。抑郁癥、淡漠、日間嗜睡等帕金森病患者高發(fā)的神經(jīng)精神狀況也需要與疲勞相鑒別。一些藥物如阡受體阻滯劑、抗組胺劑、肌肉松弛劑、苯二氮革類、睡眠誘導(dǎo)劑和一些抗抑郁藥（如5-羥色胺受體阻滯劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素受體阻滯劑）也與疲勞有關(guān)。（二）帕金森病伴發(fā)疲勞的診斷標(biāo)準(zhǔn)建議2016年Kluger等[6]所在的國際工作組提出了帕金森病伴發(fā)疲勞的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）,建議帕金森病患者伴發(fā)疲勞必須有精力水平的顯著下降或與嘗試活動水平不成比例的努力感增加,且癥狀必須在近1個月內(nèi)幾乎每天都出現(xiàn)，或是在Id內(nèi)的大部分時間存在。這些標(biāo)準(zhǔn)都是基于間接的臨床證據(jù)和專家意見，還需要進(jìn)一步驗證。表123**帕金森病伴發(fā)疲勞的診斷標(biāo)準(zhǔn)建議【678】 Table1ProposedcriteriafordiagnosisofParkinson'sdisease-relatedfatigue[6] L度伏可蛇四msr生商s狷起2.ET狀出現(xiàn)中僵少或吱有努力3.姓姒急」事袁型.強(qiáng)賞滎?轎時可4佚皂不垣有效棋解癥林可斃需賽長？rg禪A 5?度狀可能旻由sam關(guān)注約認(rèn)關(guān)冷務(wù)SJ隋境引箕?包活》1會交往6建崩免H伽活劫?以免莊快彩化7.徑度至毛萩勃可號笠隹狀竿化灣輟小可至JS矢8.無ie郵何腫活動.癥狀均臬有5TK魂的山弘麋：9?癥狀天法敬?可能朝根忤B 田亍維.里舍隆莊裹財明旦的泣會.迎也其他里妾功略的are疝塞C 輯史K1E曜衰明好SM8登遷腐斐后果E 瘦務(wù)任歸國目辭梢沏植疾疥（短抑枷）.旗泌軍心弱參怪康房壬瑯菖宇，5?醫(yī)字狀況頃建仁）正fia: 注：霍舍七源晉AE狀■'項.并^與會8~D^^準(zhǔn)二、帕金森病伴發(fā)疲勞的流行病學(xué)因素（-）患病率盡管1817年JamesParkinson就注意到帕金森病患者存在疲勞，但直到1993年研究者才首次描述帕金森病伴發(fā)疲勞的患病率，并認(rèn)為疲勞是帕金森病的非運(yùn)動癥狀之一[10L流行病學(xué)研究結(jié)果一致提示與年齡匹配的對照組相比，帕金森病患者的疲勞患病率更高，國外報道帕金森病伴發(fā)疲勞的患病率為33%~70%[11L一項薈萃分析結(jié)果提示，50%的帕金森病患者存在疲勞[12]，然而，這一流行率的估計值由于研究測量量表的異質(zhì)性和截止閾值而顯著降低。帕金森病疲勞可能在疾病早期或運(yùn)動前期即表現(xiàn)出來［13］,國內(nèi)研究結(jié)果提示早期帕金森病疲勞的發(fā)生率高達(dá)40.2%［14］,如此高的患病率表明了疲勞癥狀在帕金森病患者中的普遍性及深入研究的必要性。人口學(xué)與遺傳多項研究結(jié)果提示女性是影響帕金森病患者疲勞的獨(dú)立因素，是帕金森病伴發(fā)疲勞的一項預(yù)測因子［15,16L此外，還有研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的年齡越大、受教育程度越低，其疲勞程度越重［15］,然而高齡并不能完全解釋帕金森病患者的高疲勞率。同樣，受教育程度較低的帕金森病患者更容易疲勞的原因也不明確。但疲勞和受教育程度之間的強(qiáng)相關(guān)性也曾在普通人群和其他神經(jīng)疾病患者中報道過。G2385R變異是亞洲人群中最常見的LRRK2基因突變，研究發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者中G2385R變異攜帶者比非攜帶者更容易疲勞［17L相關(guān)因素在多數(shù)研究中,疲勞的存在和嚴(yán)重程度與疾病的持續(xù)時間或運(yùn)動障礙的程度無關(guān)，亦未發(fā)現(xiàn)疲勞的存在與抗帕金森病藥物的類型、劑量和持續(xù)時間之間的直接關(guān)系，初診未用藥的帕金森病患者與治療后患者的疲勞患病率相似［12］,這表明疲勞并不是藥物相關(guān)效應(yīng)的表達(dá)。抑郁、睡眠障礙和淡漠都可加重患者主觀的疲勞體驗［15,18L自主神經(jīng)功能障礙特別是直立性不耐受，與帕金森病患者的疲勞高度相關(guān)［19LKotagal等［20］發(fā)現(xiàn)有疲勞癥狀的帕金森病患者平均舒張壓較低,在早晨最為顯著，認(rèn)為疲勞在帕金森病可能是一種輕度全身低血壓的臨床表現(xiàn)，是神經(jīng)血管系統(tǒng)無法補(bǔ)償諸多終末器官自主變化的最終結(jié)果。另外，疲勞尤其是中到重度的疲勞，已被證明與認(rèn)知障礙有關(guān)［21］,涉及注意執(zhí)行缺陷［221額葉腦血流減少和代謝減低［23L(四)觸發(fā)和緩解因素Lin等［24］研究發(fā)現(xiàn)睡眠不足和體力消耗是疲勞的常見觸發(fā)因素，特別是在年齡小于65歲的女性受訪者中。1/3的患者自述情緒會引發(fā)疲勞，體溫失調(diào)、少汗及過熱也是導(dǎo)致疲勞的原因。這幾種引起疲勞的因素可能是可以緩解的,應(yīng)對策略包括靜坐、睡或不睡的臥位休息、應(yīng)對痛苦情緒的認(rèn)知行為療法和體溫調(diào)節(jié)等。運(yùn)動與疲勞在帕金森病中的關(guān)系似乎很復(fù)雜，體力活動既是疲勞的觸發(fā)因素,也是緩解疲勞的因素，這結(jié)果并不是帕金森病人群獨(dú)有的，在其他疾病人群也有報道。有學(xué)者認(rèn)為運(yùn)動后疲勞加重的患者常伴有更嚴(yán)重的共病，很可能除疲勞之外的其他因素導(dǎo)致身體活動水平低，例如，更抑郁的參與者往往運(yùn)動更少，也缺乏活躍性［24L另一個需要了解的運(yùn)動與疲勞關(guān)系的關(guān)鍵是運(yùn)動強(qiáng)度的影響，超出個人能力的強(qiáng)度或持續(xù)時間的體力活動會加劇疲勞,這項因素可能為帕金森病伴發(fā)疲勞的治療和應(yīng)對策略提供參考。三、帕金森病伴發(fā)疲勞的評定疲勞評定措施一般包括主觀疲勞的評定、客觀疲勞性的測量以及與疲勞有關(guān)的生理因素。為了更好地理解帕金森病伴發(fā)疲勞的現(xiàn)象學(xué)，需要將主觀疲勞評定和客觀疲勞性測量聯(lián)系起來，同時檢測主觀疲勞、疲勞性和生理因素。(-)主觀疲勞評定目前對于帕金森病伴發(fā)疲勞的評價主要采用量表的形式,各量表側(cè)重點不同，量表內(nèi)容包括短暫感知狀態(tài)、慢性特征、疲勞的維度和嚴(yán)重程度等,目前常用量表如下。.疲勞嚴(yán)重程度量表(FatigueSeverityScale,FSS)[25]:是一份有9個條目的單維疲勞量表，要求患者對疲勞不同功能領(lǐng)域的影響以7分制進(jìn)行評分，是帕金森病中最常用的疲勞心理評價量表，也是唯一從國際帕金森和運(yùn)動障礙學(xué)會(MovementDisordersSociety,MDS)任務(wù)組獲得篩選和測量嚴(yán)重程度均為〃推薦〃評級的量表[6],該量表對中度或重度疲勞有明確的切點。.多維疲勞量表(MultidimensionalFatigueInventory-20)[26]:涉及總體疲勞、腦力疲勞、軀體疲勞、動機(jī)缺乏和活動減少5個維度,還包括了帕金森病患者生活質(zhì)量的評價，有利于全面評價患者的疲勞狀態(tài)，從MDS任務(wù)組獲得篩選評級為〃建議〃、嚴(yán)重程度評級為〃推薦"，它可能比FSS對干預(yù)相關(guān)的變化更敏感，但由于評測項目多、耗費(fèi)時間長，實際應(yīng)用中受到一定限制。.改良疲勞影響量表(ModifiedFatigueImpactScale)[27]:也是一種多維測量量表，包括21個關(guān)于疲勞對生活質(zhì)量影響的問題，已被驗證可用來評估疲勞對帕金森病患者認(rèn)知、身體和社會功能的影響。.帕金森疲勞量表(ParkinsonFatigueScale-16,PFS-16)[28]:是唯一—種專門設(shè)計用于評估帕金森病疲勞的量表，來源于帕金森病患者的陳述，篩選評級為"推薦”，嚴(yán)重程度評級為"建議〃，但相比其他量表尚未表現(xiàn)出更高的應(yīng)用價值［29］;PFS-16平均評分23.3分被定義為患者具有痛苦性疲勞,診斷敏感度為84.7%,特異度為82.1%［15L對于疲勞的篩查還有其他量表包括日常使用疲勞影響量表［30［慢性疾病治療功能評估-疲勞量表、14項疲勞評估量表［31］等。在臨床研究中，疲勞的多維度特性需要不同方向的心理學(xué)量表對其進(jìn)行軀體、認(rèn)知以及情感等多層面的評定，需要考慮的相關(guān)因素包括患者對運(yùn)動的恐懼（運(yùn)動恐懼癥）和努力感知評級等。臨床研究特別是針對主觀疲勞的研究，應(yīng)該考慮重要的協(xié)變量，包括抑郁、疼痛、淡漠和嗜睡。雖然主觀疲勞的定量評定是有價值的,特別是在研究環(huán)境中，但目前尚不清楚這些工具是否能充分檢測出帕金森病患者的疲勞，封閉式問卷可能無法捕捉患者疲勞的廣泛體驗［4L（二）客觀疲勞性的測量軀體疲勞性測量：通常用持續(xù)性極限力量運(yùn)動方案和間歇性次極量運(yùn)動方案這兩種運(yùn)動方案評估患者的軀體疲勞性［32L在帕金森病患者中可以根據(jù)持續(xù)肌肉收縮、重復(fù)運(yùn)動或定時活動期間的表現(xiàn)進(jìn)行測量。雖然帕金森病患者在兩種類型的運(yùn)動任務(wù)中都表現(xiàn)出更易出現(xiàn)的疲勞性和需要增加的努力感，但目前并沒有發(fā)現(xiàn)這些疲勞性指標(biāo)與主觀疲勞之間的相關(guān)性。認(rèn)知疲勞性測量：認(rèn)知疲勞性通常被認(rèn)為是保持持續(xù)注意力的能力,通過檢查患者對目標(biāo)任務(wù)的反應(yīng)時間或準(zhǔn)確性的變化來進(jìn)行評估。注意網(wǎng)絡(luò)理論認(rèn)為注意至少有3種關(guān)鍵類型，即警示性注意、定向性注意和執(zhí)行性注意，它們在功能和結(jié)構(gòu)上各不相同，使用不同的任務(wù)或測量方法可以檢驗患者的認(rèn)知疲勞性，因為并非所有認(rèn)知領(lǐng)域都與疲勞有同等的關(guān)聯(lián)。四、帕金森病伴發(fā)疲勞的治療與管理針對帕金森病疲勞的管理主要是對癥治療。目前尚無達(dá)成共識的帕金森病伴發(fā)疲勞的有效治療策略［33］,不同藥物通過改善不同誘因?qū)ε两鹕∑诘挠绊懀鶡o充分的研究證據(jù),一些非藥物干預(yù)被納入相關(guān)研究,可能可以作為有效的補(bǔ)充治療方法。(-)藥物治療雷沙吉蘭被認(rèn)為是治療帕金森病伴發(fā)中、重度疲勞的有效藥物［34,35］,但由于研究樣本量小，臨床意義是〃可能有用［33L有研究發(fā)現(xiàn)帕金森病伴發(fā)疲勞與多巴胺不足有關(guān)，而口服或空腸內(nèi)注射左旋多巴可能有效改善帕金森病疲勞［36,37］，但由于各研究的異質(zhì)性(結(jié)果測量、不同藥物和劑量、研究持續(xù)時間)，左旋多巴對疲勞的影響仍存在爭議。多巴胺受體激動劑對疲勞的影響也不明確，早期有研究結(jié)果顯示接受普拉克索治療的患者疲勞發(fā)生率增加，認(rèn)為疲勞可能是這類藥物的不良反應(yīng)［38］,但—項為期1年的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)接受多巴胺受體激動劑的帕金森病患者疲勞程度的改善優(yōu)于接受左旋多巴治療的患者［39L金剛烷胺被用于治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)的疲勞，但在￡人5￡口研究中，金剛烷胺與帕金森病患者全身疲勞的改善無關(guān)［40LLou笥41研究發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可明顯改善帕金森病患者的軀體疲勞,Tyne等［42］則認(rèn)為無明顯效果;哌醋甲酯針對帕金森病疲勞的研究沒有發(fā)現(xiàn)顯著的益處［43］;另一項研究結(jié)果顯示三環(huán)類抗抑郁藥多塞平可減輕患者的疲勞［44］,但這些研究結(jié)果由于樣本較小或治療分配和結(jié)果評估存在一定偏倚，仍需進(jìn)一步研究。美金剛對于疲勞的改善似乎無效［45］,但有趣的是，研究對象經(jīng)常自述疲勞感減輕，超過半數(shù)的患者選擇在研究結(jié)束后繼續(xù)服用該藥，提示美金剛可能存在一些未被評估的益處。（二）非藥物、補(bǔ)充性治療疲勞的非藥物治療包括有氧和抵抗運(yùn)動、正念訓(xùn)練、認(rèn)知行為治療等，也有一些小型臨床試驗提出了新的治療帕金森病疲勞的方法，包括針灸、腦深部電刺激（DeepBrainStimulation,DBS\經(jīng)顱直流電刺激、前庭康復(fù)、飲食調(diào)整、亮光療法［46］等。針灸可以改善患者疲勞，但也可能是安慰劑效應(yīng)或非特異性效應(yīng):47L目前DBS對帕金森病患者疲勞的影響尚不明確，既往認(rèn)為疲勞是DBS術(shù)后常見的癥狀，并對這些患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。近來研究發(fā)現(xiàn)丘腦底核和蒼白球DBS均可以改善包括疲勞在內(nèi)的非運(yùn)動癥狀［48,49］，但研究僅采用非運(yùn)動癥狀初篩量表，結(jié)果存在偏倚可能。反復(fù)經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合藥物治療被發(fā)現(xiàn)可以有效改善帕金森病疲勞［50］,對日間嗜睡無效，成為一種安全的補(bǔ)充治療方法。一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示前庭康復(fù)可改善帕金森病患者的疲勞和日?；顒幽芰Γ勺鳛橛行Ц深A(yù)手段，且患者耐受性良好［51L尚無證據(jù)支持使用任何補(bǔ)充劑、飲食或維生素來緩解帕金森病疲勞。（三）運(yùn)動干預(yù)運(yùn)動特別是體育活動，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，是帕金森病治療的核心組成部分［52］,需重視運(yùn)動在帕金森病管理中的整體作用及其用于治療帕金森病疲勞的潛力［241研究發(fā)現(xiàn)在治療12周后，運(yùn)動式電玩游戲?qū)υ鰪?qiáng)帕金森病患者的平衡感并減少疲勞是有效的，