不可切除肝轉移多學科綜合治療

不可切除結直腸癌肝轉移多學科綜合治療進展001概述Colorectallivermetastases,CRLM

肝臟是結直腸癌

最常見轉移部位。結直腸癌肝轉移是結直腸

癌治療的重點和難點。結直腸癌肝轉移

超過50%的結直腸癌病人會出現(xiàn)肝轉移（CRLM）2/3的結直腸癌病人:因肝臟轉移死亡肝轉移治療的有效性直接決定結直腸癌病人生存ZalinskiSetal.JViscsurg2011;148:171KopetzSetal.JClinOncol2009;27:3677deJongMC

etal.AnnSurg2009;250:440–48.002CRLM治療策略梗阻、出血、穿孔轉化治療適時切除原發(fā)灶分期或同期切除切除原發(fā)灶轉化治療Noyes不可切除可切除同時性結直腸癌肝轉移

轉化治療結直腸癌肝轉移治療策略

可切除新輔助化療手術輔助化療手術輔助化療初始不可切除不可切除轉化性化療多學科評估可切除手術輔助化療不可切除結直腸癌肝轉移治療策略

NordlingerB,etal,EurJCancer2007;43:2037-204510%-20%80%-90%10%-30%異時性結直腸癌肝轉移

D.Arnold,etal.WCGIC2015.技術標準FOLFOX圍手術期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術期化療不做術前化療（或潛在的輔助化療）轉化治療用最好的全身治療方案差好極好容易困難預后信息(腫瘤生物學行為)新輔助轉化術前治療考量標準的演變，從單維度到雙維度ESMO指南轉變003肝切除的評估肝切除是結直腸癌肝轉移的最佳治療方法可以使病人獲得生存期的延長：五年生存>50%切除后的部分病人可以獲得治愈：>20%肝切除在CRLM治療中的地位

ZalinskiSetal.JViscsurg2011;148:171KopetzSetal.JClinOncol2009;27:3677deJongMC

etal.AnnSurg2009;250:440–48.Dataonfileat肝切除后生存肝臟所有轉移灶能夠切除切除后殘余肝體積大于原體積的30%肝外的轉移性病灶可以獲得切除AdamRGastrointestCancerRes2009,3:515可切除的定義:現(xiàn)代ZalinskiSetal.JViscsurg2011;148:171楔形切除規(guī)則切除半肝切除分期切除ALPPS保留肝實質肝切除理念的轉變WorldJGastrointestSurg2016June27;8(6):407-423肝切除理念的轉變004轉化治療不可切除肝轉移化療的目的對于初始不可切除肝轉移，非手術治療預后不佳轉化性化療的目的：爭取獲得切除，但不是通過化療達到病灶消失轉化的策略：術前化療時間：盡可能短（化療方案有效率高）采取手術時間：盡可能快（一旦具備手術機會，及早手術）Oncologist.

2012;17(10):1225-39不可手術切除CRLM轉化目標既往根據能否手術切除來劃分CRLMMDT

討論可手術切除20%80%不可手術切除CRLM可手術切除可局部

治療不可局部治療從爭取手術切除到爭取手術或局部治療轉化目標1轉化目標2MDT

討論結直腸癌肝轉移人群劃分的演變現(xiàn)代轉化理念轉化化療后仍然不可切除其他策略聯(lián)合射頻，介入，放療外科策略：PVE,ALPPS更換化療方案爭取獲得切除轉化性化療轉化性化療的原則有效率切除率生存率個體化選擇高效方案，最大程度達到R0切除常用的轉化性化療方案Folfox/Folfiri:40-50%Folfox/Folfiri聯(lián)合靶向：60-70%Folfoxiri:70%Folfoxiri聯(lián)合靶向：80%ClinColorectalCancer.2015Jun;14(2):81-90.AnnOncol.2016May;27(5):843-90%20%40%60%80%100%50%ROOF2mFOLFOX6n=36*單純化療80%GONO7FOLFOXIRI+Bevn=30*73%貝伐珠單抗聯(lián)合化療78%BOXER6XELOX+Bevn=45*47.5%Barone1mFOLFIRIn=40*57%CELIM3FOLFIRI+Cetn=53*68%CELIM3FOLFOX6+Cetn=53*西妥昔單抗聯(lián)合化療Gruenberger5XELOX+Bevn=56*61.5%80.5%OLIVIA8mFOLFOX6+Bevn=39*OLIVIA8FOLFOXIRI+Bevn=41*79%POCHER4FOLFOXIRI

+Cetn=43*1.BaroneC,etal.BrJCancer2007;2.TakahashiT,etal.IntJClinOncol2013;3.FolprechtG,etal.LancetOncol2010;4.GarufiC,etal.ASCOGI2008.AbstractNo.367;

5.Gruenberger,etal.JCO2008;6.WongR,etal.AnnOncol2011;7.MasiG,etal.LancetOncol2010;

8.GruenbergerT,etal.2013ASCOAbstract3619*僅肝轉移患者轉化性化療的ORR病理學緩解，%TRG1TRG2-3TRG1-3Blazeretal.200815-FU+奧沙利鉑(n=81)12%32%44%5-FU+奧沙利鉑+貝伐珠單抗(n=50)9%54%*63%Kishietal.20102FOLFOX(n=117)7%38%45%FOLFOX+貝伐珠單抗(n=102)10%60%70%*Riberoetal.200735-FU+奧沙利鉑(n=43)12%-23%5-FU+奧沙利鉑+貝伐珠單抗(n=62)11%-45%**Klingeretal.20104FOLFOX(n=50)-10%-FOLFOX+貝伐珠單抗(n=50)-38%*-Loupakisetal.2013

5FOLFOXIRI(n=18)28%FOLFOXIRI+貝伐珠單抗(n=24)63%***雙藥/三藥聯(lián)合貝伐珠單抗顯著提高病理緩解率1.DG.Blazer,etal.JClinOncol2008;26(33):5344-5351.2.Y.Kishi,etal.AnnSurgOncol2010;17(11):2870-2876.

3.D.Ribero,etal.Cancer2007;110(12):2761-2767.4.M.Klinger,etal.AnnSurgOncol2010;17(8):2059-2065.5.F.Loupakis,etal.BritishJournalofCancer(2013)108,2549–2556.病理學緩解，%TRG1-3Stremitzer

etal.20151化療+貝伐珠單抗(n=101)68%化療+西妥昔單抗(n=37)51%Pietrantonio

etal.20152化療+貝伐珠單抗(n=46)78%*化療+西妥昔單抗(n=47)34%*Carrasco

etal.20153化療+貝伐珠單抗(n=43)62%╪化療+西妥昔單抗(n=15)63%╪1.S.Stremitzer,etal.EJSO2015;41:868-874..2.F.Pietrantonio,etal.MedOncol2015;32:182.3.J.Carrasco,etal.BrJCancer2015;113(9):1298-1304.貝伐珠單抗較西妥昔單抗有獲得更高病理緩解率的趨勢基因狀態(tài)CRS治療策略不可切除結直腸癌肝轉移RAS野生RAS突變BRAF突變低危高危低危高危高危／低危2藥化療2藥化療＋CET2藥化療＋BEV3藥化療＋BEV3藥化療＋BEV肝動脈灌注化療（HAI）較高的肝內藥物濃度以及相比于全身化療更高的反應率，肝動脈灌注化療(hepaticarteryinfusion，HAI)逐漸成為治療初始不可切除CRLM的一項有效治療手段。肝動脈灌注化療3m12mHAI（Floxuridine1.5mg/kg/d）+oralcapecitabineDay1-14

CancerBiolTher.2016Jan;17(1):14–19典型病灶改變HAI聯(lián)合化療：多線治療納入時間：2007-2010納入病人：49例結直腸癌僅有肝轉移，不可切除

65%屬于二線或三線治療研究設計：Ⅱ期臨床實驗首要終點：切除率治療方案：HAIFUDR(2000mg/m2,48hofinfusion)23例（23/49）病人獲得切除：47%16例（16/23）病人是切除聯(lián)合射頻6例病人進行了門靜脈的栓塞，二期切除歐洲多中心II期研究（OPTILIV）HAI聯(lián)合化療：二線治療入組患者接受過多線的全身治療動脈灌注3藥（奧沙利鉑、伊立替康、5-Fu）聯(lián)合全身Cet29.7%的患者轉化為可切除，切除后中位生存期達35.2月

HAI切除率中位生存2ndline

46.4%31.8m3-4thline

16.7%15.7mHAIas2ndlineHAIas3-4thlineHAI聯(lián)合化療：一線治療CancerBiolTher.2016Jan;17(1):14–19CancerBiolTher.2016Jan;17(1):14–19小結全身化療聯(lián)合應用肝動脈灌注化療，有助于延長疾病無進展時間和總體生存期，早期應用更能帶來生存獲益，但是單獨應用并不比全身化療更具優(yōu)勢。動脈化療栓塞（TACE）經動脈的化療栓塞（TACE）是通過肝動脈插管釋放化療藥和藥物載體，栓塞血管，引起血管閉鎖并局部釋放化療。化療藥+藥物載體常用藥物絲裂霉素、吉西他濱、伊立替康碘油、淀粉微粒、藥物洗脫珠Irinotecandrugelutingbeads(DEBIRI)伊立替康藥物洗脫珠

常規(guī)的TACE中，化療藥物和碘油被選擇性地傳送到腫瘤，栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈。藥物洗脫珠(DEB)-TACE在具有更高的藥物釋放和控制能力。AnticancerRes2012;32:1387-1395.

SurgOncol.2017Sep;26(3):268-275.系統(tǒng)性綜述DEBIRItoxicity

SurgOncol.2017Sep;26(3):268-275.常見副反應：腹痛、肝功能異常SurgOncol.2017Sep;26(3):268-275.DEBIRIefficacy

小結目前的數據尚不足以推薦TACE做為結直腸癌肝轉移的治療手段，除非是臨床研究。嚴格篩選的患者，尤其是化療耐藥或進展后的患者，是一種治療選擇。射頻消融射頻消融術是借助于超聲或CT等影像技術定位及引導電極針直接插入腫瘤內，通過射頻能量使病灶局部組織產生高溫，干燥最終凝固和滅活軟組織和腫瘤。不適宜或者不愿意接受手術治療的可切除肝轉移患者。術后殘留肝體積過小，可先切除較大病灶，對剩余小于3cm轉移灶進行射頻消融治療。肝射頻治療的適應癥首次在標準全身治療基礎上使用射頻消融治療不可切除結直腸肝轉移患者的隨機對照研究主要終點：OS，射頻消融+全身治療組的30個月OS>38%次要終點：PFS，安全性和QoLR不可切除CRC肝轉移患者N=152射頻消融+全身治療±切除6個月全身治療±切除6個月全身治療：2002-2005FOLFOX42006-2007FOLFOX4+貝伐珠單抗T.Ruers,etal.2015ASCOAbstract3501.T.Ruers,etal.2015ASCOAbstract3501.OS024681012020406080100時間(年)HR=0.5895%CI:0.38-0.88P=0.010PFS024681012020406080100時間(年)HR=0.5795%CI:0.38-0.85P=0.005OS(%)PS(%)全身RFA+全身HRpPFS（m）9.9216.820.570.0058y-PFS2.0%22.3%OS（m）40.5445.600.580.0108y-OS8.9%35.9%ASCO2015報告(中位隨訪9.7年)肝切除聯(lián)合射頻治療的結果

PhaseIItrial

系統(tǒng)化療+射頻消融±手術切除VS系統(tǒng)化療systemictreatment

systemictreatmentplusradiofrequencyablation±resectionMedianOS:45.6mVS40.5mMedianPFS：16.8mVS9.9m小結不可切除的肝轉移，可以考慮通過手術聯(lián)合消融的方法進行治療，以達到肝轉移治療的無疾病證據狀態(tài)，但是消融的病灶應該直徑≤3cm，病灶數目≤3個。放射治療放射治療與手術的聯(lián)合主要是通過手術切除轉移病灶，通過術后放療消除殘留病灶，從而增加肝轉移灶的局部控制。常規(guī)外照射立體定向放療(SBRT,StereotacticBodyRadiationTherapy)選擇性內放療（SIRT,Selectiveinternalradiotherapy）全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在多發(fā)肝轉移灶的治療中僅能起到姑息作用。采用超分割或限制肝臟受照射體積，減少放射性肝損傷。常規(guī)外照射SBRT具有單次劑量高、腫瘤周圍劑量梯度變化大、正常組織受照劑量低的特點，可提高腫瘤區(qū)劑量而不增加周圍正常肝組織劑量。相對局限的肝轉移，SBRT是一種根治性治療手段。

立體定向放射治療SBRT治療肝轉移瘤的適用標準M.Scorsetti

etal.JGastrointestOncol2014;5(3):190-197.SBRT1年局部控制率為70%~100%2年局部控制率為60%~90%2年總生存率為30%~40%數目≤5個,且最大直徑≤