晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三乳癌不再是一種疾病第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三HER2TrastuzumabLapatinibT-DM1PertuzumabMM111TNBCPlatinumsaltsAnti-EGFRPARPinhibitorsTamoxifenAIEstrogendegradingFGFRCabozantinibMM121HR+PTENlossAnti-PI3KPI3KmutantAnti-PI3KAKTandMTORFGFRamplFGRinhBRCA1PARPinhibBRCA2Higgins&Baselga;SubmittedTargetedTherapiesforBCSubtypes第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三把乳腺癌作為一個慢性病對待第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三不同階段不同類型不同策略

手術內(nèi)分泌治療化療HR+TNeg化療TargetHer-2:Herceptin新輔助HER2+輔助治療解救治療TargetHR:TAM/AIs…復發(fā)轉(zhuǎn)移第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三盡管晚期乳腺癌的治療已取得了一些重要進展，但中位總生存期仍然較短(僅2-3年)HER-2陽性乳腺癌因抗HER2藥物的出現(xiàn)改善了生存期TNBC的生存期幾乎沒有明顯的改善最常見的ER陽性乳腺癌自上世紀90年代初以來，總生存期沒有突破CardosoF,etal.TheBreast2012inpress.第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)：概述在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉(zhuǎn)移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59–73%2+年軟組織19–30%3+年肺實質(zhì)62–71%6–12個月胸膜46–51%2年肝35–65%4個月腦16–30%1–4個月HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.JackischC,presentedat2010ESMO.第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標轉(zhuǎn)移性乳腺癌是不可治愈的治療目標：改善生存延緩疾病進展緩解癥狀改善或維持生活質(zhì)量作為慢性病治療HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三所有乳腺癌患者必須化療嗎？第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三影響轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療決策的因素腫瘤激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體能狀態(tài)疾病擴散的程度與部位是否存在威脅生命的內(nèi)臟侵犯？診斷或既往治療的時間對既往治療的療效治療的類型患者意愿RugoH,presentedin2011.第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療：平衡療效與安全性是關鍵生存時間生存質(zhì)量RugoH,presentedin2011.第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三2007StGallen全球?qū)＜夜沧R

LuminalA型患者是內(nèi)分泌治療高度敏感的人群Piccart-GebhartMJ.TheOncologist2010;15(S5):18-28.內(nèi)分泌反應性高不完全缺失化療使用的界限難以確定化療適應癥1)高“風險”患者*2)若仍存疑慮，可考慮多基因標記*腫瘤大小>5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結≥4個ER與PR缺失ER與PR中度/高表達第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三指南推薦：內(nèi)分泌治療

是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選Robertson教授指出：只要患者為激素敏感型，就應盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2由于化療相關的毒性，對于合適的患者應盡可能地延長內(nèi)分泌治療2化療應當留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用22011ESMO指南：除非腫瘤為臨床進展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治療是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選11.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三絕經(jīng)后晚期乳腺癌現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療的選擇SERMs=選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；AI=芳香化酶抑制劑激素受體陽性患者理想的藥物治療阻斷雌激素受體無他莫昔芬及其他SERMs的類雌激素樣作用絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物SERMs(他莫昔芬)AI(瑞寧得)大劑量雌激素、孕激素與雄激素由于耐受性問題，已較少使用FaslodexProductMonograph.第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得抑制雌激素受體的活性，無類雌激素樣激動作用

對大鼠的子宮營養(yǎng)作用及抗子宮營養(yǎng)作用三苯氧胺三苯氧胺+雌二醇芙仕得芙仕得+雌二醇對照雌二醇子宮重量(mg/100g體重)對照0.010.1110三苯氧胺劑量(mg/kg)050100150200250050100150200對照0.0250.050.10.20.5芙仕得劑量(mg/kg)250單用三苯氧胺增加子宮重量三苯氧胺不完全阻斷雌二醇的刺激作用單用芙仕得不增加子宮重量(無激動作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宮營養(yǎng)作用，呈劑量依賴性，劑量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7–R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:3867–3873.第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得具有明顯的量效關系：雌激素受體NS=無統(tǒng)計學差異ERH評分均值±1SEM安慰劑(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)20mg他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024RobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三250mg250mg250mg250mg第0天

第28天每月500mg500mg500mg500mg500mg第0天

每月第14天第28天芙仕得的三種給藥方案

250mg、250mg負荷劑量與500mg250mg負荷劑量500mg250mg250mg250mg第0天

每月第14天第28天FujiwaraY,etal.2007ASCOAbstractNo:192.第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三氟維司群濃度(ng.mL-1)芙仕得每月250mg約3-6個月達穩(wěn)態(tài)濃度20081624自首劑時間(周)12456403224168048達穩(wěn)態(tài)濃度時間預測值觀察值芙仕得250mg/月的血藥濃度曲線RobertsonJFR,etal.EJC2005;41:346-356.第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得血藥濃度曲線

250mg負荷劑量vs.250mgRobertsonJFR,etal.EJC2005;41:346-356.芙仕得250mg負荷劑量：1個月內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度芙仕得250mg劑量：達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要約3-6個月RobertsonJFR,etal.EJC2005;41:346-356.05101520250285684112140168196224252280308336364時間(天)濃度(ng/ml)芙仕得500負荷劑量模型芙仕得標準250mg方案芙仕得250mg負荷劑量芙仕得250mg第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得血藥濃度曲線

500mgvs.250mg負荷劑量芙仕得500mg：1個月內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度芙仕得500mg的目的：進一步提高療效4035302520151050028568411214016845血漿濃度(ng/ml)時間(天)芙仕得250mg負荷劑量芙仕得500mgFujiwaraY,etal.2007ASCOAbstractNo:192.第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得500mg的主要臨床研究FIRST研究CONFIRM研究第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.FIRST研究：芙仕得500vsAI

一線治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌主要終點臨床獲益率次要終點客觀緩解率至進展時間緩解持續(xù)時間臨床獲益持續(xù)時間安全性探索性終點后續(xù)治療最佳療效血清腫瘤標記物改變患者中的后續(xù)臨床結局激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的隨機(1:1)、II期、開放研究(n=205)氟維司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天之后每28天治療)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103進展進展隨訪隨訪第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三FIRST研究：芙仕得500vsAI

芙仕得500的臨床獲益率超過70%CBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386+5.6%RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三FIRST研究：芙仕得500vsAI

芙仕得500較AI顯著延長至腫瘤進展時間長達10個月芙仕得500mg瑞寧得1mg進展率(%)61.876.7中位TTP(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248時間(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞寧得(n=103)芙仕得(n=102)無進展生存患者的比例RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三FIRST研究：芙仕得500vsAI

芙仕得500較AI顯著延長TTF，達近5個月1.00.80.60.40.20.00612182430364248HR=0.7395%CI=0.54-1.00P=0.05時間(月)治療未失敗患者的比例瑞寧得(n=103)芙仕得(n=102)芙仕得500mg瑞寧得1mg治療失敗率(%)74.584.5中位TTF(月)17.612.7RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三FIRST研究：芙仕得500vsAI

安全性小結兩組預設的不良事件發(fā)生率沒有顯著性差異消化道障礙、關節(jié)障礙、熱潮紅、尿路感染、體重增加、子宮內(nèi)膜發(fā)育異常、缺血性心血管事件、骨質(zhì)疏松、血栓事件與陰道炎嚴重不良事件在14例患者中總共出現(xiàn)了22個嚴重不良事件芙仕得組7例患者中出現(xiàn)12個嚴重不良事件瑞寧得組7例患者中出現(xiàn)10個嚴重不良事件在研究的隨訪期間，芙仕得500mg沒有出現(xiàn)因嚴重不良事件導致的新的安全性問題RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三對于激素受體陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療使用芙仕得500mg與AI相比可以：顯著延長TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF安全性耐受性良好FIRST研究小結RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得500mg的主要臨床研究FIRST研究CONFIRM研究第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究：芙仕得500vs250

二線治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌主要入組標準：存在廣泛肝和/或肺累及；既往或現(xiàn)有軟腦膜轉(zhuǎn)移史；>1次化療或內(nèi)分泌治療次要終點：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時間、OS和QOL絕經(jīng)后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往內(nèi)分泌治療后疾病進展可測量/評估病灶主要終點PFS（無疾病進展）芙仕得500mgD0、14、28q4w芙仕得250mgq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究：芙仕得500vs250

基線患者人口學特征(1)患者特征芙仕得500mg(n=362)芙仕得250mg(n=374)中位年齡(歲)6161ER陽性(%)100100PgR狀態(tài)(%)

陽性66.671.1陰性25.425.7未知83.2中位自診斷至分組時間(范圍，月)60.5(0.9-338.6)59.9(1.9-418.4)DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究：芙仕得500vs250

基線患者人口學特征(2)腫瘤特征芙仕得500mg(n=362)芙仕得250mg(n=374)局部晚期疾病(%)1.12.9轉(zhuǎn)移性疾病(%)98.997.1累及內(nèi)臟(%)6662中位病灶數(shù)(范圍)2(1-6)2(0-7)復發(fā)/進展(%)輔助內(nèi)分泌治療期間48.345.2

輔助內(nèi)分泌治療結束后0-12個月4.47.2

輔助內(nèi)分泌治療結束后>12個月，一線內(nèi)分泌治療后進展9.913.9

再出現(xiàn)晚期疾病，一線內(nèi)分泌治療后進展35.933.4其他1.40.3DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究：芙仕得500vs250

芙仕得500顯著延長PFS，降低進展風險20%03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時間(月)500mg250mgHR=0.8095%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5生存及無進展率(%)12個月342524個月1611第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究：芙仕得500vs250

芙仕得500的緩解持續(xù)與臨床獲益持續(xù)時間長于250緩解持續(xù)時間中位時間(月)中位時間(月)臨床獲益持續(xù)時間DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三25.1vs22.8第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三26.4vs22.3第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究：芙仕得500vs250

芙仕得500與250的不良事件發(fā)生率相近不良事件(%)芙仕得500mg(n=361)芙仕得250mg(n=374)1-4級≥3級1-4級≥3級子宮內(nèi)膜異常0000胃腸道功能紊亂20.22.220.30.3熱潮紅8.306.10感染部位反應13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8關節(jié)疾病18.82.218.72.1骨質(zhì)疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3陰道炎0.800.30體重增加0.300.30DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三CONFIRM研究小結CONFIRM研究結論與芙仕得250mg相比，芙仕得500mg顯著提高PFS、OS，不增加毒性反應，從而改善獲益-風險，具有臨床意義DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期三芙仕得在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的臨床獲益率2線治療

(n=125)3線治療(n=105)4線治療(n=58)5線治療

(n=22)6線治療(n=5)臨床獲益