胃間質(zhì)瘤-課件

胃間質(zhì)瘤復(fù)習(xí)基礎(chǔ)內(nèi)容細(xì)胞來(lái)源：人體有四種基本組織，上皮組織、結(jié)締組織、肌組織和神經(jīng)組織。結(jié)締組織具有豐富的細(xì)胞間質(zhì)，其細(xì)胞密度較低且細(xì)胞體型也較小，細(xì)胞分散于細(xì)胞間質(zhì)之間。其中，結(jié)締組織又可以分為一般性結(jié)締組織（皮下組織，填充于器官內(nèi)及器官空隙組織，消化道固有層，神經(jīng)四周組織，血管壁四周組織，肌腱，筋膜，韌帶等）、特殊性結(jié)締組織（分為：1支持功能：硬骨與軟骨。2運(yùn)輸功能：血液。3防御功能：淋巴組織與造血組織。4儲(chǔ)存功能：脂肪等。）和胚胎時(shí)期的結(jié)締組織三種。間葉細(xì)胞為胚胎結(jié)締組織之代表，主要來(lái)自于胚胎時(shí)期之中胚層細(xì)胞，但亦可由外胚層細(xì)胞分化而成。間葉細(xì)胞的細(xì)胞特化程度低、具備分化成為多種不同細(xì)胞的能力。通常間葉組織的細(xì)胞為小型的紡錘狀細(xì)胞，細(xì)胞間質(zhì)中僅含少量的纖維，多呈膠狀的均勻分布。在胚胎發(fā)育的后期，間葉組織形成不同的疏松支持組織。在血管系統(tǒng)不是很發(fā)達(dá)之胚胎時(shí)期中，提供代謝物質(zhì)的擴(kuò)散與交換，稱為黏液組織，黏液結(jié)締組織構(gòu)成臍帶。個(gè)體發(fā)育完成后，間葉細(xì)胞分散存在于器官與組織內(nèi)，提供組織再生與修補(bǔ)之需。3間葉組織屬于胚胎性結(jié)締組織，具有多重的分化潛能。間葉組織也稱間充組織。是動(dòng)物胚胎期的結(jié)締組織，由許多星狀多突的細(xì)胞（間充質(zhì)細(xì)胞，具有多向分化潛能）彼此連接成網(wǎng)，細(xì)胞間質(zhì)存在于網(wǎng)眼空隙中，是一種透明而富有蛋白質(zhì)的液體。間葉組織在胚胎中起著支持、填充及構(gòu)成新組織和器官的作用。在人類(lèi)和成體動(dòng)物的結(jié)締組織中，常保留有原始狀態(tài)的間葉組織，需要時(shí)可分化成新的組織。除可分化成纖維母細(xì)胞，軟骨母細(xì)胞，硬骨母細(xì)胞與脂肪細(xì)胞等結(jié)締組織外。另外亦可形成平滑肌細(xì)胞，橫紋肌母細(xì)胞，造血母細(xì)胞以及血管的內(nèi)皮細(xì)胞，周細(xì)胞等細(xì)胞。因此人體中間葉組織存在于：結(jié)締組織，脂肪，肌肉，脈管，骨，軟骨，淋巴組織和造血組織等。4間葉組織腫瘤間葉組織腫瘤的種類(lèi)很多，包括脂肪組織、血管和淋巴管、平滑肌、橫紋肌、纖維組織、骨組織等的腫瘤。骨腫瘤以外的間葉組織腫瘤又常稱為軟組織腫瘤（softtissuetumors）。間葉組織腫瘤中，良性的比較常見(jiàn)，惡性腫瘤（肉瘤）不常見(jiàn)。間葉組織有不少瘤樣病變，形成臨床可見(jiàn)的“腫塊”，但不是真性腫瘤。有些瘤樣病變可以狀似肉瘤，容易造成診斷困難。分類(lèi)：（一）間葉組織良性腫瘤

1.

脂肪瘤2．血管瘤3、淋巴管瘤4．平滑肌瘤5．軟骨瘤（二）間葉組織惡性腫瘤：惡性間葉組織腫瘤統(tǒng)稱肉瘤，比癌少見(jiàn)。有些類(lèi)型的肉瘤較多發(fā)生于年齡較輕的人群，1．脂肪肉瘤2、橫紋肌肉瘤3、平滑肌肉瘤4、血管肉瘤5、纖維肉瘤6、骨肉瘤7、軟骨肉瘤5惡性腫瘤命名原則：1、上皮組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。2、間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤。這些腫瘤表現(xiàn)出向某種間葉組織分化的特點(diǎn)。同時(shí)具有癌和肉瘤兩種成分的惡性腫瘤，稱為癌肉瘤。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，在病理學(xué)上，癌是指上皮組織的惡性腫瘤。平常所謂“癌癥”，泛指所有惡性腫瘤，包括癌和肉瘤。6胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤（GastrointestinalStromalTumors,GIST）是一類(lèi)起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占消化道間葉腫瘤的大部分。其中包括胃間質(zhì)瘤(GastroStromalTumors,GST)7發(fā)病特點(diǎn)性別：男女無(wú)差異年齡：55-65歲，中位60歲(17-84歲)小腸GIST的惡性度超過(guò)胃GIST

GIST轉(zhuǎn)移的主要部位：肝臟、腹膜、骨、肺8大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜9食道 <5%胃: 65%小腸:25%大腸:

5-15%網(wǎng)膜,腸系膜<5% 消化道間質(zhì)瘤發(fā)病部位10轉(zhuǎn)移部位肝: 54-65%腹膜: 20-21%肺、骨: 2-6%淋巴結(jié): 罕見(jiàn)11什么是胃腸間質(zhì)瘤胃腸道的間質(zhì)瘤是一種具有潛在惡性傾向的侵襲性腫瘤.其惡性程度目前較經(jīng)典的是根據(jù)腫瘤大小以及有絲分裂指數(shù)(MI)來(lái)評(píng)估.如腫瘤直徑<2cm,MI<5/50高倍視野則認(rèn)為是良性的。胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumorsGIST）是一種獨(dú)立的腫瘤，臨床并非十分罕見(jiàn)。對(duì)GIST的組織發(fā)生、病理特征、臨床特點(diǎn)、診斷依據(jù)，以及內(nèi)外科治療及分子靶向藥物治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要敘述，對(duì)臨床腫瘤學(xué)工作者會(huì)有一定幫助。12評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤也可能發(fā)生轉(zhuǎn)移可以說(shuō)沒(méi)有良性GIST：在初次診斷后，30年或更多年后仍可有復(fù)發(fā)13GIST的發(fā)病機(jī)制原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長(zhǎng)因子受體）的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對(duì)伊馬替尼臨床治療反應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)14C-KITc-kit基因位于人染色體4q12-13，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是Ⅲ型酪氨酸激酶。C-KIT是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一,其作為干細(xì)胞因子的受體,可以通過(guò)一系列信號(hào)通路參與造血干細(xì)胞增殖分化的調(diào)控。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),c-kit基因存在突變,特別是激活性突變與急性白血病中的發(fā)病、治療和預(yù)后等密切相關(guān)。15GIST與c-kit1、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。絕大部分的GIST均表達(dá)c-kit基因編碼的Kit蛋白（CD117）。在分子層面上，大部分的GIST均存在c-kit基因突變，從而導(dǎo)致Kit蛋白的活化不需要配體SCF參與就能刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控。2、GIST中c-kit基因突變率約為90%，且突變形式多樣。臨床研究表明GIST中c-kit基因的突變情況與格列衛(wèi)分子靶向治療的療效相關(guān)：存在11號(hào)外顯子突變患者的療效最好，存在9號(hào)外顯子突變的患者療效次之，而野生型GIST的療效最差。另外，對(duì)于9號(hào)外顯子突變的患者，提高用藥劑量可顯著提高療效。檢測(cè)c-kit基因突變對(duì)于指導(dǎo)GIST患者的合理用藥，具有重要的參考價(jià)值。16GIST發(fā)生的關(guān)鍵事件80–85%5–7%細(xì)胞膜細(xì)胞漿Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon18(6.3%)KITPDGFRAExon14(0.3%)Exon12(0.9%)總突變率:87.4%功能獲得性突變導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)結(jié)構(gòu)性異常活化不依賴配體的受體激酶活化下游細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路激活1998年2003年17基因突變多數(shù)情況下，激酶基因突變是主要的致瘤事件－KIT：80％-85%1－PDGFRA：7％2－野生型（無(wú)法檢測(cè)到的突變）：10-15%KIT與PDGFRA基因的突變是互相排斥的只存在某一個(gè)外顯子的突變，尚未有同時(shí)存在兩個(gè)及兩個(gè)以上外顯子突變的報(bào)道突變形式表現(xiàn)為編碼框架內(nèi)密碼子的錯(cuò)義點(diǎn)突變、缺失和插入1.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.3.TrentJCetal.CurrOpinOncol.2006;18:386-395.18突變檢測(cè)的必要性鑒別診斷，預(yù)測(cè)惡性程度預(yù)測(cè)靶向藥物治療效果不同位點(diǎn)突變對(duì)藥物的治療反應(yīng)不同伊馬替尼耐藥患者的檢測(cè)結(jié)果原發(fā)伊馬替尼耐藥常見(jiàn)于KITexon9和PDGFRAexon18突變繼發(fā)耐藥則多發(fā)生于KITexon11的二次突變19GIST發(fā)病情況胃腸道間質(zhì)瘤占胃腸道惡性腫瘤的1～3%，估計(jì)年發(fā)病率約為10－20/100萬(wàn)，多發(fā)于中老年患者，40歲以下患者少見(jiàn)，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。GIST大部分發(fā)生于胃（50～70%）和小腸（20～30%），結(jié)直腸約占10～20%，食道占0～6%，腸系膜、網(wǎng)膜及腹腔后罕見(jiàn)。GIST病人20-30%是惡性的，第一次就診時(shí)約有11～47%已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔。20臨床表現(xiàn)癥狀:非特異性腹痛(20－50%)消化道出血(20－50%)消化道梗阻(10%)許多間質(zhì)瘤是沒(méi)有癥狀的(20%)21疾病癥狀無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，病程可短至數(shù)天長(zhǎng)至20年，惡性GIST病程較短，多在數(shù)月以內(nèi)，良性或早期者無(wú)癥狀。GIST的主要癥狀依賴于腫瘤的大小和位置，通常無(wú)特異性。胃腸道出血是最常見(jiàn)癥狀。賁門(mén)部GIST吞咽不適、吞咽困難癥狀也很常見(jiàn)。部分病人因潰瘍穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。常見(jiàn)癥狀有腹痛、包塊及消化道出血及胃腸道梗阻等。腹腔播散可出現(xiàn)腹水，惡性GIST可有體重減輕、發(fā)熱等癥狀。221.體檢：部分腫瘤較大的患者可觸及腹部活動(dòng)腫塊、表面光滑、結(jié)節(jié)或分葉狀。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：患者可出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥，大便潛血陽(yáng)性。體征及實(shí)驗(yàn)室檢查23影像學(xué)特點(diǎn)胃鏡及超聲胃鏡檢查:對(duì)于胃GIST，胃鏡可幫助明確腫瘤部位及大小。超聲內(nèi)鏡對(duì)于胃外生性腫瘤可協(xié)助診斷，協(xié)診GIST位置、大小、起源、局部浸潤(rùn)狀況、轉(zhuǎn)移等。部分患者可獲得病理學(xué)診斷。24CT檢查：CT平掃發(fā)現(xiàn)腫瘤多呈圓形或類(lèi)圓形,少數(shù)呈不規(guī)則形。良性腫瘤多小于5cm,密度均勻,邊緣銳利，極少侵犯鄰近器官,可以有鈣化表現(xiàn)。惡性腫瘤多大于6cm,邊界不清,與鄰近器官粘連,可呈分葉狀,密度不均勻,中央極易出現(xiàn)壞死、囊變和出血,腫瘤可出現(xiàn)高、低密度混雜,鈣化很少見(jiàn)。增強(qiáng)CT可見(jiàn)均勻等密度者多呈均勻中度或明顯強(qiáng)化，尤以靜脈期顯示明顯。這種強(qiáng)化方式多見(jiàn)于低度惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。壞死、囊變者常表現(xiàn)腫瘤周邊強(qiáng)化明顯。CT消化道三維重建對(duì)于腫瘤可協(xié)助診斷，協(xié)診GIST位置、大小、局部浸潤(rùn)狀況、轉(zhuǎn)移等。25X線鋇餐示邊緣整齊、圓形充盈缺損，中央可有“臍樣”潰瘍龕影，或表現(xiàn)為受壓、移位。腸系膜上動(dòng)脈DSA（數(shù)字減影血管造影）對(duì)于小腸GIST診斷、腫瘤定位具有重要意義。26PET/CT18FDG-PET和18FDG-PET/CT：CT，MRI等影像學(xué)方法只是評(píng)估腫瘤的大小，腫瘤的密度以及腫瘤內(nèi)的血管分布，不能反應(yīng)腫瘤的代謝情況，用18氟脫氧葡萄糖的PET檢查可以彌補(bǔ)以上物理學(xué)檢查的不足，它的原理是胃腸道間質(zhì)腫瘤是一種高代謝的腫瘤，利用腫瘤內(nèi)強(qiáng)烈的糖酵解反應(yīng)攝取高密度的18氟脫氧葡萄糖跟蹤顯影，對(duì)早期轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)比CT敏感，并且在評(píng)估腫瘤對(duì)化療藥物的反應(yīng)時(shí)明顯優(yōu)于其它物理學(xué)檢查方法，PET與CT聯(lián)合掃描方法能同時(shí)評(píng)估腫瘤的解剖和代謝情況，對(duì)腫瘤的分期以及治療效果的評(píng)估優(yōu)于CT，也為其它實(shí)體腫瘤分子靶向治療的療效判斷提供了一個(gè)參考。27病理學(xué)特點(diǎn)：在大體標(biāo)本中，胃腸道間質(zhì)腫瘤直徑從1-2cm到大于20cm不等，呈局限性生長(zhǎng)，大多數(shù)腫瘤沒(méi)有完整的包膜，偶爾可以看到假包膜，體積大的腫瘤可以伴隨囊性變，壞死和局灶性出血，穿刺后腫瘤破裂，也可以穿透粘膜形成潰瘍。腫瘤多位于胃腸粘膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，向腔內(nèi)生長(zhǎng)者多呈息肉樣腫塊常伴發(fā)潰瘍形成，向漿膜外生長(zhǎng)形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常見(jiàn)病征。位于腹腔內(nèi)的間質(zhì)瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態(tài)呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質(zhì)地硬韌，粘膜面潰瘍形成，可見(jiàn)出血、壞死、粘液變及囊性變。28顯微鏡下特點(diǎn)，70%的胃腸道間質(zhì)腫瘤呈現(xiàn)梭形細(xì)胞，20%為上皮樣細(xì)胞，包括梭形/上皮樣細(xì)胞混合型和類(lèi)癌瘤/副神經(jīng)節(jié)型，目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)非梭形/上皮樣細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)形態(tài)可基本排除胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷。胃腸道間質(zhì)腫瘤的免疫組織化學(xué)的診斷特征是細(xì)胞表面抗原CD117（KIT蛋白）陽(yáng)性，CD117在胃腸道間質(zhì)腫瘤的細(xì)胞表面和細(xì)胞漿內(nèi)廣泛表達(dá)，而在所有非胃腸道間質(zhì)腫瘤的腫瘤細(xì)胞內(nèi)均不表達(dá)，CD117的高靈敏性和特異性使得它一直是胃腸道間質(zhì)腫瘤的確診指標(biāo)。CD34是一種跨膜糖蛋白,存在于內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓造血干細(xì)胞上,它在間葉性腫瘤的表達(dá)有一定意義，CD34在60%～70%的胃腸道間質(zhì)腫瘤中陽(yáng)性，但由于它可在多種腫瘤中表達(dá),僅對(duì)胃腸道間質(zhì)腫瘤有輕度的特異性，平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、結(jié)蛋白(典型肌肉的中間絲蛋白)及S-100(神經(jīng)標(biāo)志物)一般陽(yáng)性率分別是30%～40%、1%～2%(僅見(jiàn)于局部細(xì)胞)及5%,均沒(méi)有診斷的特異性。29基因突變?cè)\斷：5－7%的胃腸道間質(zhì)腫瘤中CD117表達(dá)是陰性的，此時(shí)胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷要依靠基因突變類(lèi)型檢測(cè)，80%以上的胃腸道間質(zhì)腫瘤的基因突變類(lèi)型是KIT或者PDGFRA的突變，這些突變?cè)谀[瘤形成的早期就能檢測(cè)到，PDGFR的突變發(fā)生在沒(méi)有KIT突變的腫瘤中?；蛲蛔兊臋z測(cè)可以進(jìn)一步的明確診斷CD117陰性的患者，診斷家族性胃腸道間質(zhì)腫瘤，評(píng)價(jià)小兒胃腸道間質(zhì)腫瘤，指導(dǎo)化療，預(yù)測(cè)化療的效果，基因突變的監(jiān)測(cè)在的胃腸道間質(zhì)腫瘤的診治過(guò)程中都是勢(shì)在必行。DOG1（DiscoveredonGIST-1）是最近發(fā)現(xiàn)的一種在GIST中特異表達(dá)的一種細(xì)胞膜表面蛋白，由DOG1基因編碼，是一種功能尚不明確的蛋白，研究發(fā)現(xiàn)CD117陰性的胃腸道間質(zhì)腫瘤中DOG1都有較強(qiáng)的表達(dá)，并且在非胃腸道間質(zhì)腫瘤中很少有DOG1的表達(dá)，這提示DOG1是一個(gè)特異的胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其適用于CD117以及KIT和PDGFRA突變基因檢測(cè)陰性的胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷。30GIST病理診斷流程如下圖所示31治療策略放、化療幾乎無(wú)效。外科治療對(duì)于局限性的GIST,手術(shù)切除是目前首選的治療方法。手術(shù)的原則是完整切除腫瘤,并強(qiáng)調(diào)切緣陰性。切除體積較大的GIST時(shí),應(yīng)注意避免腫瘤破裂。手術(shù)中除非有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù),一般不進(jìn)行常規(guī)的淋巴結(jié)清掃。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能切除采取Imatinib治療32活檢原則：估計(jì)手術(shù)能夠完整切除且不嚴(yán)重影響相關(guān)臟器的功能者,可以直接進(jìn)行手術(shù)?近年的NCCN指南已經(jīng)明確,如果要進(jìn)行新輔助治療,需要取活檢?應(yīng)該注意不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰?出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性;尤其對(duì)于部位較深的,如腫瘤位于十二指腸,進(jìn)行活檢需慎重?33手術(shù)切除：是胃腸道間質(zhì)腫瘤首選且唯一可能治愈的方法，可行局部切除或行楔形切除，切緣距腫瘤邊緣應(yīng)超過(guò)2cm以上。GIST高?；颊咝g(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，可達(dá)55%～90%，80%在術(shù)后1～2年內(nèi)有3/4局部復(fù)發(fā)，半數(shù)還同時(shí)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，雖有可能再切除，但難以提高生存率，原發(fā)灶切除徹底無(wú)轉(zhuǎn)移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能徹底切除或轉(zhuǎn)移者5年總生存期<35%，不能切除者總生存期9～12月。34GST手術(shù)的完整切除及無(wú)瘤術(shù)原則手術(shù)切除是最好的治療方法完整切除及避免腫瘤的破裂比大范圍更有意義。手術(shù)方式：胃大部分切除，漿膜下切除、全層部分胃切除等。根據(jù)腫瘤大小及良、惡性等選擇術(shù)式；良性局部切除已無(wú)爭(zhēng)議；惡性必須保證兩切緣的R0，距離切緣2-5cm自發(fā)性或醫(yī)源性破損，都可造成瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及種植，都將影響預(yù)后。35GST淋巴結(jié)的清除？一般GST病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率小于10%；研究提示：清掃淋巴結(jié)并不能提高生存率及減低復(fù)發(fā)率多數(shù)學(xué)者不主張清除，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以清掃。36GST的微創(chuàng)外科治療內(nèi)鏡下切除技術(shù)腹腔鏡胃內(nèi)切除技術(shù)腹腔鏡切除技術(shù)雙鏡聯(lián)合切除技術(shù)37GST微創(chuàng)的適應(yīng)癥瘤體長(zhǎng)徑<5cm輔助檢查邊界清楚，質(zhì)地均勻；無(wú)胃外侵犯和腹腔轉(zhuǎn)移38雙鏡聯(lián)合切除技術(shù)雙鏡聯(lián)合技術(shù)在胃腸道腫瘤治療中的應(yīng)用很好地彌補(bǔ)了腹腔鏡手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)的局限性，為胃腸道疾病的微創(chuàng)治療補(bǔ)充提供了新的思路和治療手段。雙鏡聯(lián)合技術(shù)是指腹腔鏡（硬鏡）和內(nèi)鏡（軟鏡）在同一手術(shù)中的聯(lián)合應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道中有多種不同的提法。其在胃腸道手術(shù)中應(yīng)用主要有有兩種形式：腹腔鏡輔助內(nèi)鏡手術(shù)（laparoscopy-assistedendoscopictechnique,LAET）和內(nèi)鏡輔助腹腔鏡手術(shù)（endoscopic-assistedlaparo-scopictechnique，EALT）。其中EALT又可分為：內(nèi)鏡輔助楔形切除（endoscopy-assistedwedgeresection，EAWR）、內(nèi)鏡輔助經(jīng)腔切除（endoscopy-assistedtransluminalresection，EATR）和內(nèi)鏡輔助腹腔鏡非切除性手術(shù)。在結(jié)直腸腫瘤的治療中，還有一種特有的方式，即內(nèi)鏡輔助腸段切除（en-doscopy-assistedsegmentresection，EASR）39GIST治療原則

初始診斷為GIST（CD117+）

可切除

轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除

部分切除

完全切除

伊馬替尼新輔助治療

400mg/天

Surgery

復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)

極低危（2%）

低危

（4-9%）

中危（10-24%）

高危（34-90%）

隨訪病人

復(fù)發(fā)

伊馬替尼治療

400mg/天

進(jìn)展

增加伊馬替尼劑量

800mg/天

伊馬替尼治療400mg/天

中危：至少1年

高危：至少2年

如果在伊馬替尼治療中復(fù)發(fā)

增加伊馬替尼劑量

800mg/天

疾病進(jìn)展

二線TKI治療

進(jìn)入臨床試驗(yàn)

40中國(guó)GIST診斷與治療指南推薦的治療時(shí)間目前專(zhuān)家共識(shí)推薦：對(duì)于中?；颊?，應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年；高?；颊?，應(yīng)延長(zhǎng)輔助治療時(shí)間至少到2年藥物治療策略41格列衛(wèi)（甲環(huán)酸伊馬替尼）伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr－Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph＋）的慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c－Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由FDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡42分子靶向藥Imatinib治療GIST研究進(jìn)展Imatinib治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移的GIST總有效率在50%左右，比傳統(tǒng)化療有效率高十倍以上，腫瘤生長(zhǎng)控制率達(dá)到80%以上，起效最快在服藥后24小時(shí)之內(nèi)，出現(xiàn)癥狀改善如疼痛緩解、出血停止、客觀檢查如CT、MRI及PET發(fā)現(xiàn)在治療后1～3個(gè)月腫瘤縮小，平均起效時(shí)間為13周（即3個(gè)月）?；颊唧w力狀況改善是又一突出結(jié)果，即2/3患者治療后無(wú)癥狀可如健康人生活工作。

伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療持續(xù)伊馬替尼治療直至疾病進(jìn)展43伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展

各種原因?qū)е碌闹委熤袛嗷颊叩囊缽男圆缓貌涣挤磻?yīng)血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動(dòng)力學(xué)的差異突變其他在決定下一步治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)首先判斷造成疾病進(jìn)展的原因44伊馬替尼注意事項(xiàng)GIST患者之間可能存在藥代動(dòng)力學(xué)的差異，導(dǎo)致相同劑量下血漿伊馬替尼的濃度差別（在CML中已經(jīng)被證實(shí)）GIST患者的血漿伊馬替尼濃度如果低于1100ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展增加劑量可能提高伊馬替尼的血藥濃度，改善療效檢測(cè)GIST患者伊馬替尼血藥濃度可能是有用的方法45伊馬替尼用量臨床研究證實(shí)：400mg/日格列衛(wèi)治療進(jìn)展后增加劑量到600-800mg/日，部分患者再次達(dá)到臨床獲益增加劑量后不良反應(yīng)增多，中國(guó)人可考慮先增加到600mg/日NCCN指南和ESMO共識(shí)均推薦：增加劑量為首選的治療策略46舒尼替尼是伊馬替尼治療進(jìn)展/不耐受的二線藥物伊馬替尼的耐藥發(fā)生率據(jù)統(tǒng)計(jì)可高達(dá)63%，10－30%的胃腸道間質(zhì)腫瘤表現(xiàn)出原發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥的定義是用藥6個(gè)月后腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，這種進(jìn)展往往是多灶性病變。繼發(fā)型耐藥的定義是用藥6個(gè)月后再發(fā)的耐藥，而舒尼替尼是一種經(jīng)口給藥的能夠抑制多種受體酪氨酸激酶活性的有效藥物，舒尼替尼治療靶點(diǎn)包括：VEGFR1－3，CD117，KIT，PDGFRA和PDGFRb，作用譜廣，抑制VEGFR2和PDGFR－A的作用比其它藥物高10－30倍，并且可以抑制對(duì)伊馬替尼耐藥的突變類(lèi)型，目前很多臨床研究結(jié)果表明舒尼替尼可以作為伊馬替尼耐藥的替代藥物。47索坦（蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊）由輝瑞公司生產(chǎn)，是一種口服的小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑。具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的多重作用。該藥發(fā)揮抗癌作用的靶點(diǎn)包括：PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3,CSF-1R,kit和ret.該藥上市十幾年來(lái)，基于大量臨床研究證據(jù)，已被多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)學(xué)指南推薦作為晚期腎細(xì)胞癌的一線治療藥物（如美國(guó)、加拿大、歐洲、中國(guó)等）。該藥在中國(guó)大陸的適應(yīng)癥為：1甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）；2不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）；3不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者，本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。在國(guó)內(nèi)晚期腎細(xì)胞癌的治療方面，由于其起效迅速、耐受性良好，能夠快速控制腫瘤癥狀、與其他靶向藥物相比具有較高的臨床有效率、能夠有效的控制腫瘤的進(jìn)展，已得到泌尿外科醫(yī)生和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的普遍認(rèn)可。由于舒尼替尼