風濕病學進展回顧

2006年風濕病學進展回顧2006年,風濕病學的臨床及基礎(chǔ)研究均有很多新進展。研究熱點主要集中在發(fā)病機制、遺傳易感性、生物制劑的療效及安全性、治療新靶標的研究及實驗室診斷等方面。以下對近1年來發(fā)表的文獻、2006年歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)年會及美國風濕病學會(ACR)年會等國際會議的代表性研究進行復(fù)習及簡要綜述,供風濕病學界及相關(guān)學科同行參考。

類風濕關(guān)節(jié)炎

類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床及基礎(chǔ)研究仍然是風濕病學界研究的熱點之一,其中具有代表性的進展包括蛋白瓜氨酸化及肽酰精氨酸脫亞氨基酶(PAD)在RA發(fā)病中的作用,生物制劑的多中心大樣本研究,治療新靶標的發(fā)現(xiàn)及遺傳易感性等幾個方面。

臨床研究

1.抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體對于RA診斷的價值

一項對5年來PUBMED、EMBASE、OVID及CNKI等數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻的薈萃分析表明,抗CCP抗體對于診斷RA具有較高的敏感性與特異性。近1年來,抗CCP抗體對于早期、非典型、類風濕因子(RF)陰性的RA患者的診斷價值受到學術(shù)界廣泛關(guān)注。

Heidari等發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體可以作為區(qū)分炎性關(guān)節(jié)炎與RA的特異性指標之一。另有學者發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體、RF及腫瘤壞死因子α(TNF-α)具有顯著相關(guān)性,表明CCP及其抗體可能是RA致病因素之一。

此外,抗CCP抗體對于判定RA疾病活動和預(yù)后及指導(dǎo)治療也有重要作用。還有學者發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體可變體可能診斷RA敏感性更好。

2.蛋白瓜氨酸化及PAD在RA發(fā)病中的作用

隨著PAD的發(fā)現(xiàn),RA患者體內(nèi)的瓜氨酸化現(xiàn)象越來越受到學者的關(guān)注。

瓜氨酸化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一種形式,在Ca2+存在下,PAD催化蛋白中的精氨酸殘基脫亞氨基,轉(zhuǎn)變?yōu)楣习彼釟埢?導(dǎo)致蛋白質(zhì)所帶正電荷減少,分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,使原先隱藏的基團得以暴露。另外,由于正電荷減少,瓜氨酸化蛋白與MHC-Ⅱ類分子(如HLA-DRB1*0404)的親合力增高約100倍,使其更容易被提呈,抗原性增強。因此,蛋白質(zhì)瓜氨酸化可能與RA自身T細胞活化、抗體形成和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

加拿大Hill及國內(nèi)趙義等的研究顯示,抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體的檢測診斷RA的敏感性分別為75%和67.21%,特異性分別為98%與84.84%。

同時,多種瓜氨酸化抗原蛋白(如波形蛋白、中間絲相關(guān)蛋白等)的相應(yīng)抗體也是近年的研究熱點。

3.手關(guān)節(jié)磁共振成像(MRI)檢查對于影像學診斷RA的評價

在2006ACR年會上,關(guān)于RA手關(guān)節(jié)MRI檢查相關(guān)報告的提出是本年度的重要事件之一,報告指出,手關(guān)節(jié)MRI對RA診斷雖具有較高的敏感性,但特異性不強;RA骨關(guān)節(jié)的侵蝕及功能下降與X線檢查關(guān)系更為密切;MRI可能對于在常規(guī)檢查、疾病活動度評判后仍無法決定干預(yù)方案時更為有用。

4.生物制劑的有效性、安全性及其作用機制的研究

多項多中心大樣本安慰劑隨機雙盲對照研究表明,抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)制劑可以改善RA的臨床指標和患者生活質(zhì)量,并具有良好的療效和安全性。有學者對抗TNF-α制劑治療RA的作用機制進行了進一步研究,發(fā)現(xiàn)可能與調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生、內(nèi)皮細胞功能的改善等相關(guān)。

針對CD20單抗(利妥昔單抗)的大量臨床研究同樣顯示了其良好的療效與生物安全性。白介素(IL)6受體拮抗劑(tocilizumab)也被證實可以降低RA活動性,并且并未使腫瘤發(fā)生率升高。

5.甲氨蝶呤(MTX)的藥物代謝及患者基因型對其療效的影響

研究發(fā)現(xiàn)AMPD1、ATIC與ITPA的基因多態(tài)性與患者對MTX的良好反應(yīng)性有關(guān);具有MTHFR1298AA及MTHFR677CC基因型者MTX臨床療效好,而MTHFR1298C等位基因與藥物毒性有關(guān)。

6.其他

2006ACR年會上提出了治療未分化關(guān)節(jié)炎(UA)的新觀點,認為其治療應(yīng)等同于RA。在預(yù)后監(jiān)測方面,抗CCP抗體仍被認為是可靠指標之一。此外HLA-DRB1、IL-4R多態(tài)性也可以作為RA預(yù)后判斷的指標。

基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究主要集中于兩個方面:遺傳易感性及疾病相關(guān)的基因多態(tài)性、RA發(fā)病環(huán)節(jié)中新分子的發(fā)現(xiàn)。

1.遺傳易感性及疾病相關(guān)的基因多態(tài)性

研究發(fā)現(xiàn),髓樣細胞的MHC-Ⅱ分子表達是早期RA疾病進展的預(yù)測指標;此外MHC-Ⅰ類分子也可能在RA中扮演重要角色,如HLA-C3和吸煙與RA血管炎的發(fā)生有關(guān)。多個基因的多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)與RA相關(guān),如蛋白酪氨酸磷酸酶N22(PTPN)多態(tài)性與抗CCP抗體對預(yù)測RA進展有特異性意義;TNF-α的單核苷酸多態(tài)性與血清學陽性的RA患者放射學進展相關(guān);早期RA與阿糖腺苷旁路因子的多態(tài)性相關(guān);IL-4受體多態(tài)性與快速進展性RA有關(guān)。

2.RA發(fā)病環(huán)節(jié)中新分子的發(fā)現(xiàn)可能為RA治療提供新靶標

Nakajima等采用抗類風濕滑膜抗體進行篩選,成功克隆出滑膜素(synoviolin,一種E3泛素連接酶),并證明其在RA滑膜中高表達,過表達滑膜素的小鼠可自發(fā)關(guān)節(jié)炎。

Devauchelle等發(fā)現(xiàn)叢生蛋白(clusterin)在RA滑膜組織中表達下降,RA的成纖維細胞樣滑膜細胞中clusterin的過表達可使成纖維細胞樣滑膜細胞在24小時內(nèi)凋亡,而以小干擾RNA(siRNA)使其低表達可以增加IL-6及IL-8的產(chǎn)生。

此外,TNF樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(TWEAK)、Mcl、IL-32、MAPKAβ激酶、CD64等也被發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病有關(guān),目前已有學者進行TWEAK單抗、siRNA、CD64靶向免疫毒素等研究,有望找到治療RA的藥物新靶標。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

臨床研究

1.自身抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷中的作用

Fritsch等的研究表明,核不均一核糖核蛋白(hnRNP)-A2是SLE患者T細胞的主要抗原。Zimmermann等發(fā)現(xiàn),抗hnRNP-K抗體發(fā)生于50%以上的SLE患者,診斷特異性約為90%,其出現(xiàn)與狼瘡腎炎及雷諾現(xiàn)象明顯相關(guān)。另有學者用含有hnRNP主要表位的重組蛋白檢測到犬SLE模型的抗hnRNP抗體。

研究發(fā)現(xiàn),抗端?？贵w在SLE診斷中的敏感性為60%,特異性可達91%,且與抗雙鏈DNA抗體的產(chǎn)生相關(guān),可能是一種新的SLE診斷的特異性抗體。

此外,SLE患者血清中還可以檢測出抗C1q抗體、抗卵巢抗體及抗N-甲基-D天冬氨酸受體抗體,它們可能分別與SLE疾病活動性、腎損害、性腺損害及狼瘡精神癥狀有關(guān)。

Brunner等發(fā)現(xiàn),尿中中性粒細胞明膠酶相關(guān)的lipocalin可能是幼年發(fā)病的SLE的生物學標記,其水平與腎損害及腎病的活動性相關(guān)。而SLE患者腦脊液中的IL-6水平可能與狼瘡精神神經(jīng)損害有關(guān)。

2.生物制劑及其他新藥治療SLE療效與安全性的研究

大量臨床研究表明,利妥昔單抗在治療難治性SLE如腎臟、血液系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者有良好療效,但部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。抗TNF-α制劑可以使狼瘡腎炎的尿蛋白水平下降,但對血管炎的緩解作用不明顯,并可能引起抗雙鏈DNA抗體增加。因此,生物制劑在治療SLE方面尚需進行多中心大樣本雙盲隨機對照研究。

在非生物制劑方面,研究表明霉酚酸酯治療狼瘡腎炎療效肯定,與環(huán)磷酰胺相比,安全性更好,提示其可以作為狼瘡腎炎治療的新藥。此外,小劑量環(huán)磷酰胺沖擊療法以其療效確切,不良反應(yīng)少受到學術(shù)界的廣泛關(guān)注。

關(guān)于療效與復(fù)發(fā)的監(jiān)測,研究發(fā)現(xiàn)患者尿中巨噬細胞移動抑制因子(MIF)及抗C1q抗體可能與狼瘡腎炎疾病活動性相關(guān)。

基礎(chǔ)研究

在基礎(chǔ)研究方面,主要包括疾病遺傳易感性及基因多態(tài)性、發(fā)病環(huán)節(jié)的新靶標及致病機制等方面的研究。

1.與SLE發(fā)病相關(guān)的遺傳易感性及基因多態(tài)性

研究表明,女性不活化X染色體的DNA甲基化與CD40L的過表達相關(guān),并參與SLE的發(fā)病;FcgRⅡa-131R/H與SLE易感有關(guān);狼瘡腎炎患者的嵌合體較正常增多;抗N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體抗體與家族發(fā)病的SLE易感性相關(guān)。

2.SLE致病機制的研究進展

學者們發(fā)現(xiàn)了多個新分子參與SLE的發(fā)病,并可能是治療的新靶標:如IL-10相關(guān)細胞因子IL-19、IL-22、IL-24、IL-26、IL-32及B細胞活化因子(BAFF)等均與SLE發(fā)病相關(guān),BAFF基因缺失的小鼠SLE病情改善。

此外,Levine等用人β2糖蛋白Ⅰ(一種凋亡細胞結(jié)合蛋白)免疫小鼠,可以誘導(dǎo)出小鼠對β2糖蛋白Ⅰ長期潛在的免疫反應(yīng),并可進一步引起抗原表位擴展。初步表明,β2糖蛋白Ⅰ與SLE及LN中抗原表位擴展與連續(xù)性抗體的出現(xiàn)相關(guān)。

微生物感染與SLE發(fā)病的相關(guān)性一直是人們關(guān)注的焦點,Wang等發(fā)現(xiàn),EB病毒的LMP2A可以誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細胞活化和Toll樣受體(TLR)的敏感性增高,為揭示EBV、TLR及SLE的關(guān)系提供了初步依據(jù)。

調(diào)節(jié)性T細胞在SLE發(fā)病中的作用也逐漸被人們所認識,有研究試用調(diào)節(jié)性T細胞被動轉(zhuǎn)移治療SLE,顯示了良好的療效。此外,干擾素通路、樹突狀細胞(DC)及Ago2-GW182在SLE發(fā)病中也扮演著重要角色。

脊柱關(guān)節(jié)病

臨床研究

1.脊柱關(guān)節(jié)病的早期診斷

近年越來越多的研究表明,MRI檢測骶髂關(guān)節(jié)是早期脊柱關(guān)節(jié)病診斷及預(yù)測疾病發(fā)展的良好方法,可以早在發(fā)病前6~12周發(fā)現(xiàn)脊柱的炎癥改變。

此外,一種與果蠅28KD蛋白存在交叉反應(yīng)的抗體在強直性脊柱炎(AS)中敏感性為30.7%,特異性為95.1%,可能將成為AS診斷的血清學標志。

2.抗TNF-α制劑治療AS的療效與安全性研究

多項隨機雙盲安慰劑對照研究均證實抗TNF-α制劑治療AS的療效與安全性,并且起效迅速,可以在治療2~4周后明顯改善MRI可見的骶髂關(guān)節(jié)或脊柱病變,有可能減少AS的致殘率。但在2006EULAR年會上,一項歷時2年的多中心研究顯示,依那西普并不能延緩AS的X線進展,提示生物制劑的遠期療效仍待進一步研究與驗證。

3.其他

一項大樣本前瞻性研究將目前銀屑病關(guān)節(jié)炎的7個分類標準進行比較,發(fā)現(xiàn)CASPAR標準簡單易行、特異性高,但敏感性較Vasey與Espinoza標準差。

基礎(chǔ)研究

HLA-B27與脊柱關(guān)節(jié)病的相關(guān)性已經(jīng)得到學術(shù)界的廣泛認可,但B27并不能完全解釋脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)病機制。

研究發(fā)現(xiàn),其他MHC分子及非MHC分子均可能存在脊柱關(guān)節(jié)病的遺傳易感因素。中國臺灣的Liao等對未分化脊柱關(guān)節(jié)病的HLA-A、B、C、DR、DQ基因位點進行檢測發(fā)現(xiàn)除B27之外,HLA-B60、C3及DR12的檢出率也明顯增高。另有研究發(fā)現(xiàn),靠近HLA-C區(qū)的CDSN基因可能是銀屑病關(guān)節(jié)炎與尋常型銀屑病的遺傳易感基因之一。此外,IL-1多態(tài)性、TNF-α850位點的多態(tài)性與脊柱關(guān)節(jié)病均具有相關(guān)性。

另有學者發(fā)現(xiàn),B27的錯誤折疊可能與AS腸炎的發(fā)生相關(guān),人β2微球蛋白可以抑制HLA-B27的錯誤折疊,使B27轉(zhuǎn)基因大鼠不易發(fā)生腸炎,提示分子的空間構(gòu)象可能在AS發(fā)病中起重要作用;但研究表明B27的錯誤折疊及腸炎的發(fā)生與B27相關(guān)的關(guān)節(jié)病無顯著相關(guān)性。

最近,HLA-B27啟動子克隆、表達質(zhì)粒的構(gòu)建及轉(zhuǎn)染Hela細胞株和293T細胞株的成功,為進一步篩選對此啟動子系統(tǒng)有刺激作用的小分子化合物,進而抑制B27分子轉(zhuǎn)錄,尋找治療AS的新藥帶來了新希望。

其他風濕病

干燥綜合征(SS)

抗膽堿酯酶3受體(M3R)抗體與抗α胞襯蛋白抗體IgA、IgG是SS診斷方面近年研究的熱點,研究表明其診斷SS敏感性分別為50.8%、55.6%和30.2%,特異性為91.7%、91.3%和89%。有學者根據(jù)M3R第二胞外區(qū)的序列合成多肽,發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)SS患者的M3R受體反應(yīng)性T細胞。

還有文獻報道,NOD鼠中IL-18/IL-18受體軸上調(diào)且與Th1介導(dǎo)的炎癥相關(guān)。此外,SS中的調(diào)節(jié)性T細胞異常、唾液腺組織中雌激素受體表達異常及淋巴化學增活素與唾液腺相關(guān)淋巴瘤的關(guān)系也受到學者的關(guān)注。

骨關(guān)節(jié)炎(OA)

高分辨MRI、正電子發(fā)射斷層成像(PET)及超聲均被用于OA診斷,敏感性良好。研究發(fā)現(xiàn),血清糖蛋白-3及透明質(zhì)酸的水平可以作為判定OA預(yù)后的指標。此外,NF-κB、IL-1/TNF-α、CⅡ合成及軟骨細胞老化等均可能參與OA的發(fā)病。

炎性肌病

在2006ACR年會上,Yasuhiro等報道了一種由Histidy1-tRNA合成酶誘導(dǎo)的小鼠抗合成酶綜合征樣模型的建立,為皮肌炎/多肌炎的研究提供了實驗依據(jù)。Ira等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄子中間因子1-γ抗體可能是肌炎的特異性抗體。王國春等發(fā)現(xiàn),KL-6(一種主要表達于肺泡