第四章免疫分子課件

第四章免疫分子第四章免疫分子主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子1免疫膜分子2細胞因子3目錄

返回總目錄小結(jié)341939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H2分子(histocompatibility2）。1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細胞的抗體，用此抗體首次測出人類移植抗原。第一節(jié)MHC及其編碼的分子一、概述（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn)是指器官或組織移植時供者與受者相互接受的程度。（二）基本概念1.組織相容性

供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植成功，否則，移植物被排斥，這種代表個體特異性的同種異體抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。因首先在人類白細胞上發(fā)現(xiàn)且含量最高，故又稱人類白細胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)。2.組織相容性抗原包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。3.組織相容性抗原

編碼組織相容性抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）。4.主要組織相容性復(fù)合體HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)：GMCSF:化療導(dǎo)致的血細胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。約束免疫細胞間相互作用IL2腎細胞癌、黑色素瘤；（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn)參與免疫細胞活化和效應(yīng)抗IL2受體γ鏈McAb移植排斥。CD8分子結(jié)合MHCI類分子四、HLA的主要生物學作用及醫(yī)學意義HLA不一致的同胞（N=951）多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。IL10類風濕性關(guān)節(jié)炎。（5）治療造血系統(tǒng)疾病約束免疫細胞間相互作用；a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn)CD8分子結(jié)合MHCI類分子二、人類主要組織相容性復(fù)合體HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達方式、組織分布與功能分為三類。人類MHC又稱HLA復(fù)合體（第6號染色體）

編碼的蛋白產(chǎn)物為HLA分子10EGFLMPTAPDNDMDOABCI類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類基因區(qū)DRDQDPII類基因區(qū)HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖組織MHCI類分子MHCII類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布三、人類主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能

HLA-I類分子結(jié)構(gòu)：

a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白

b鏈:b2m(15號染色體編碼)。a1和a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。

a3---可與T細胞的CD8分子結(jié)合。HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)：

a鏈:a1,a2,跨膜蛋白

b鏈:b1,b2,跨膜蛋白

a1和b1區(qū)----可與外來(細菌)抗原肽結(jié)合。2區(qū)----可與T細胞的CD4分子結(jié)合。HLA分子23112122微球蛋白I類分子II類分子包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。參與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)：（二）HLA在醫(yī)學上的意義（一）MHC分子的發(fā)現(xiàn)IFNγ、TNFα等(轉(zhuǎn)基因)多種腫瘤。黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣家族、鈣黏素家族等，廣泛參與免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、淋巴細胞歸巢等生理和病理過程。HLA-I類分子結(jié)構(gòu)：約束免疫細胞間相互作用；三、細胞因子的主要生物學作用HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達方式、組織分布與功能分為三類。細胞因子的自分泌與旁分泌作用參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)以及參與T細胞分化過程。供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植成功，否則，移植物被排斥，這種代表個體特異性的同種異體抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。GCSF:化療導(dǎo)致的粒細胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。HLA異常與疾病的關(guān)系HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；五、部分用于臨床的細胞因子及其抑制劑HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖的基因，這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達方式、組織分布與功能分為三類。

四、HLA的主要生物學作用及醫(yī)學意義

HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。（一）HLA的主要生物學作用1.引起移植排斥反應(yīng)外來抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與MHCⅠ、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)。2.參與對抗原的處理外源性抗原內(nèi)源性抗原只有當表達有抗原肽－MHC復(fù)合物APC，與起識別和反應(yīng)作用的T細胞表面所表達的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應(yīng)答過程。T細胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHCⅡ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類分子CD8分子結(jié)合MHCI類分子3.約束免疫細胞間相互作用內(nèi)源性抗原外源性抗原在T細胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽性細胞同胸腺皮質(zhì)上皮細胞表達的MHCⅠ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細胞，這種細胞又同胸腺內(nèi)巨噬細胞和樹突狀細胞表達的自身抗原肽－MHCⅠ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細胞。其中沒有形成自身耐受的T細胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細胞。4.參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)5.參與T細胞分化過程

供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關(guān)系順序為：同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。

（二）HLA在醫(yī)學上的意義1.HLA與同種器官移植的關(guān)系10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%

多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。2.HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系

HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；

HLA-Ⅱ類分子表達異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)流行病學調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關(guān)，但帶有某種HLA型別不代表一定會患病。返回章目錄3.HLA異常與疾病的關(guān)系4.HLA與法醫(yī)學的關(guān)系第二節(jié)免疫膜分子

白細胞分化抗原和黏附分子是重要的免疫細胞表面功能分子，許多白細胞分化抗原以CD命名。黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣家族、鈣黏素家族等，廣泛參與免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、淋巴細胞歸巢等生理和病理過程。參與免疫細胞活化和效應(yīng)a3---可與T細胞的CD8分子結(jié)合。sTNFRI:類風濕關(guān)節(jié)炎五、部分用于臨床的細胞因子及其抑制劑（二）黏附分子的主要生物學作用a1和a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；約束免疫細胞間相互作用CD4分子結(jié)合MHCII類分子CSFs造血功能異常；包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。細胞因子的自分泌與旁分泌作用a1和a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。約束免疫細胞間相互作用；CD8分子結(jié)合MHCI類分子人類MHC又稱HLA復(fù)合體（第6號染色體）

編碼的蛋白產(chǎn)物為HLA分子（一）HLA的主要生物學作用通常最佳的移植物配對關(guān)系順序為：一、白細胞分化抗原

分布化學組成生理功能命名及分組二、黏附分子整合素家族選擇素家族免疫球蛋白超家族黏蛋白樣家族鈣黏素家族（一）黏附分子的分類

參與炎癥反應(yīng)參與免疫細胞活化和效應(yīng)參與淋巴細胞歸巢參與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移返回章目錄（二）黏附分子的主要生物學作用第三節(jié)細胞因子

細胞因子（cytokine，CK）機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細胞生理功能，這些因子統(tǒng)稱為細胞因子。一、細胞因子的共同特性高效性多源性與多效性自分泌與旁分泌通過特異性受體發(fā)揮作用網(wǎng)絡(luò)性細胞因子的自分泌與旁分泌作用二、細胞因子簡介白細胞介素干擾素腫瘤壞死因子集落刺激因子趨化性細胞因子三、細胞因子的主要生物學作用

免疫調(diào)節(jié)作用免疫效應(yīng)作用刺激造血功能參與炎癥反應(yīng)

細胞因子對Th1和Th2細胞分化的調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用各種細胞因子在造血過程中的主要作用刺激造血功能1.細胞因子及受體缺陷

2.細胞因子過高表達

3.可溶性受體水平升高四、細胞因子與臨床（一）細胞因子與疾?。ㄒ唬㎝HC分子的發(fā)現(xiàn)參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)以及參與T細胞分化過程。細胞因子（cytokine，CK）機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細胞生理功能，這些因子統(tǒng)稱為細胞因子。（一）HLA的主要生物學作用黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣家族、鈣黏素家族等，廣泛參與免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、淋巴細胞歸巢等生理和病理過程。細胞因子的自分泌與旁分泌作用EPO腎性貧血；抗IL2受體γ鏈McAb移植排斥。流行病學調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關(guān)，但帶有某種HLA型別不代CD4分子結(jié)合MHCII類分子四、HLA的主要生物學作用及醫(yī)學意義約束免疫細胞間相互作用；參與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，其中能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem，MHS)。IFNβ:多發(fā)性硬化癥1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出三、人類主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H2分子(histocompatibility2）。A.細胞因子補充療法B.細胞因子阻斷療法

（二）細胞因子與治療1.治療方式

IL2腎細胞癌、黑色素瘤；IL1～8、IL10、IL12、GCSF、IFNα、IFNγ、TNFα等(轉(zhuǎn)基因)多種腫瘤。

2.治療疾?。?）治療惡性腫瘤IFNβ多發(fā)性硬化癥（MS）；IFNγ、IL1的抑制劑類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA）；抗IL6McAbSLE。（2）治療自身免疫性疾病

IFNα皰疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL10類風濕性關(guān)節(jié)炎。

IL2、IL3、IL6、GMCSF等骨髓移植；抗IL2受體γ鏈McAb移植排斥。（3）治療炎癥反應(yīng)（4）治療移植排斥