他汀類藥物的多效性與安全性詳解演示文稿

他汀類藥物的多效性與安全性詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)（優(yōu)選）他汀類藥物的多效性與安全性當(dāng)前第2頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類調(diào)脂藥的藥理作用當(dāng)前第3頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類調(diào)脂藥的藥理作用

他汀類調(diào)脂藥即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，具有二羥基庚酸結(jié)構(gòu)或?yàn)閮?nèi)酯環(huán)或?yàn)殚_環(huán)羥基酸。

當(dāng)前第4頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類調(diào)脂藥的藥理作用

他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入周圍組織，大部分在肝臟代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出體外，少部分由腎排出。當(dāng)前第5頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類調(diào)脂藥的藥理作用調(diào)脂作用

他汀類有明顯的調(diào)脂作用，在治療計(jì)量下，對(duì)低密度脂蛋白（LDL-C）的降低作用最強(qiáng)，膽固醇（TC）次之，降甘油三酯（TG）作用最弱，調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4-6周達(dá)高峰，而高密度脂蛋白（HDL-C）略有升高。當(dāng)前第6頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類的調(diào)脂作用

他汀類與HGM-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HGM-CoA還原酶的親和力高出HGM-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制，減少肝臟膽固醇的合成，使血漿膽固醇濃度降低。當(dāng)前第7頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)

他汀類藥物除使血漿膽固醇濃度降低外，還通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加或活性增強(qiáng)使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加快，再加肝合成及釋放VLDL減小，也導(dǎo)致VLDL及甘油三酯相應(yīng)下降。他汀類調(diào)脂藥的藥理作用當(dāng)前第8頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性當(dāng)前第9頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)對(duì)他汀認(rèn)識(shí)的不斷深化：

從降膽固醇藥物到抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物。當(dāng)前第10頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)脂質(zhì)代謝紊亂所致的高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生關(guān)系密切。動(dòng)脈粥樣硬化主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂及纖維蛋白溶解活性降代而引起，其病理變化首先是膽固醇及其他脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜沉著，繼而內(nèi)膜纖維結(jié)締組織增生，并局限性增厚，形成斑塊，然后逐漸形成粥樣物。因此，調(diào)整血脂代謝可以防治動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)前第11頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)血脂化驗(yàn)解讀當(dāng)前第12頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)人體內(nèi)140g，主要在體內(nèi)合成，也可在食物中吸收

臨床意義（1）升高：A.動(dòng)脈硬化及高脂血癥

B.其他：各種腎病等

C.用藥：避孕藥等激素藥物

（2）降低：A.疾病：甲狀腺功能亢進(jìn)及肝病

B.各種貧血總膽固醇TC當(dāng)前第13頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)三酰甘油酯

臨床意義（1）升高：A.動(dòng)脈硬化及高脂血癥

B.其他疾病

C.生理性：長(zhǎng)期饑餓、食用高脂食品

D.應(yīng)用雌激素等激素類藥物

2）減少：甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能衰退當(dāng)前第14頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)主要在血管內(nèi)合成，肝臟降解臨床意義：增高臨床意義：膽固醇酯增高高脂蛋白血癥LDL-CR含量與心血管疾病的發(fā)病率及病變程度相關(guān)，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的重要致病因子。（通過他汀類干預(yù)使其降到2.8mmol/L以下可以有效預(yù)防心腦血管事件）低密度脂蛋白膽固醇LDL-C

當(dāng)前第15頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)高密度脂蛋白膽固醇HDL-C

主要在肝臟合成，抗動(dòng)脈粥樣硬化臨床意義：

降低（1）動(dòng)脈粥樣硬化及高脂蛋白血癥

（2）生理性：吸煙、肥胖、營(yíng)養(yǎng)不良等（3）其他疾?。焊斡不?，糖尿病等HDL-C增高一般無臨床意義，與遺傳有關(guān)HDL-C的增高可限制組織細(xì)胞攝取低密度脂蛋白和動(dòng)脈壁膽固醇的積聚速度，有利于動(dòng)脈內(nèi)膜膽固醇的清除，降低發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性，因而HDL-C的含量與心腦血管疾病的發(fā)病率及病變程度呈負(fù)相關(guān)。（數(shù)值越高，發(fā)病率越低）當(dāng)前第16頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性一、改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性他汀類藥物與抗氧化作用三、他汀類藥物與抗炎作用四、他汀類藥物與穩(wěn)定斑塊作用五、他汀類藥物與心肌保護(hù)作用六、他汀類藥物抗栓、抗血小板作用當(dāng)前第17頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性當(dāng)前第18頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物除具有減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成——降脂作用外，還具有重要的、獨(dú)立于降脂外的多重作用降脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊抑制血栓形成……當(dāng)前第19頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性

一、改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性當(dāng)前第20頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)LDL-CBP危險(xiǎn)因素氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能不良↓NO↑局部介質(zhì)↑組織ACE-AⅡ糖尿病吸煙PAI-1VCAM、ICAM內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白水解形成血栓炎癥血管收縮血管病變及重構(gòu)斑塊破裂臨床事件PAI-1:纖溶酶原激活劑抑制因子1ACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AⅡ：血管緊張素ⅡVCAM：血管細(xì)胞粘附分子ICAM：細(xì)胞間粘附分子在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病機(jī)制中,內(nèi)皮功能不良扮演重要角色.內(nèi)皮功能受損與冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)當(dāng)前第21頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性二、他汀類藥物與抗氧化作用當(dāng)前第22頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)氧化應(yīng)激斑塊不穩(wěn)定泡沫細(xì)胞形成單核細(xì)胞遷移內(nèi)皮粘附化學(xué)趨化因子自由基生成氧化的LDL正常LDLLDL氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定當(dāng)前第23頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀與抗氧化劑

對(duì)氧化LDL-C作用的比較***?阿托伐他汀代謝產(chǎn)物Trolox（抗氧化劑）05101520253035

%抑制人氧化LDL-C百分比(TBARS)當(dāng)前第24頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性三、他汀類藥物與抗炎作用當(dāng)前第25頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥疾病泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化瘤纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂1°信使炎性因子/趨化因子細(xì)胞粘附分子斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1sICAMsVCAMs-選擇素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反應(yīng)CRP、sPLA2、SAA、纖維蛋白原、白細(xì)胞當(dāng)前第26頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀可降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)眾多前瞻性研究提示：CRP可考慮

作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)測(cè)因子新近模型認(rèn)為：CRP可直接導(dǎo)致血管損傷CRP可能通過多種途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程他汀抗炎作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變影響明顯當(dāng)前第27頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性四、他汀類藥物與穩(wěn)定斑塊作用當(dāng)前第28頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物降低斑塊體積的作用較弱，但在斑塊穩(wěn)定的代謝過程中占有重要地位他汀類可減少滲透的巨噬細(xì)胞數(shù)目，降低蛋白水解酶的作用，增加斑塊的膠原含量——增加斑塊的穩(wěn)定性減少動(dòng)脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑快穩(wěn)定和縮小；他汀類通過增加斑塊密度，纖維組織來調(diào)整斑塊的成分，最終的趨勢(shì)是降低斑塊的體積當(dāng)前第29頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀治療的目的是

穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，減少心血管事件穩(wěn)定斑塊積極他汀治療降低LDL-C改善內(nèi)皮功能抗氧化抗炎癥……外膜脂質(zhì)核脂質(zhì)核外膜不穩(wěn)定斑塊當(dāng)前第30頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性五、他汀類藥物與心肌保護(hù)作用

當(dāng)前第31頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物與心肌保護(hù)作用他汀類藥物具有調(diào)脂之外的保護(hù)心肌的功能，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。減輕心肌初始缺血損傷和再灌注損傷，改善心功能提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率對(duì)抗心肌肥厚，保護(hù)非缺血性心肌病的心臟功能，延緩心衰的發(fā)生與發(fā)展當(dāng)前第32頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物與心肌保護(hù)作用他汀類藥物主要通過兩大途徑保護(hù)心肌，改善心臟功能一方面是通過作用于血管，可預(yù)防心肌初始損傷，修復(fù)損傷，增加心臟灌注，減緩損傷的發(fā)展;另一方面可直接減少心肌損害，促進(jìn)心肌修復(fù)，避免免疫損傷當(dāng)前第33頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的多效性六、他汀類藥物抗栓、抗血小板作用當(dāng)前第34頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類能抑制血小板聚集、對(duì)抗凝血因子的促凝作用和增加內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶活性。這些作用在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中尤其是在防止血栓形成和穩(wěn)定斑塊中可能具有良好的保護(hù)作用。當(dāng)前第35頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃

全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論

①他汀類藥物不但可明顯降低TC和LDL-C，而且對(duì)于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有明顯作用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡，減少對(duì)PCI（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療干預(yù)）與CABG（冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）的需要及減少腦卒中的發(fā)病率，降低總病死率。當(dāng)前第36頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃

全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論

②對(duì)于用藥前基線TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。③與PCI或CABG合用，可明顯減少干預(yù)后重要心血管事件的發(fā)生或減緩動(dòng)脈硬化病變的進(jìn)展，并減少再次PCI或CABG的需要。④急性冠脈綜合癥早期用藥安全有益。⑤糖尿病、高齡（>70歲）、有外周動(dòng)脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類藥物干預(yù)中受益。當(dāng)前第37頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的安全性患者和醫(yī)生共同關(guān)注的問題?；颊吆歪t(yī)生的認(rèn)識(shí)均存誤區(qū)。正確認(rèn)識(shí)此問題是非常必要。當(dāng)前第38頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀安全性的困惑肝臟功能的影響?腎臟功能的影響?肌肉系統(tǒng)的影響?神經(jīng)系統(tǒng)的影響?腫瘤危險(xiǎn)的影響?當(dāng)前第39頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀對(duì)肝臟功能的影響當(dāng)前第40頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)1.他汀引起轉(zhuǎn)氨酶發(fā)生情況怎樣?通常有0.5%至2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高接受起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%。當(dāng)前第41頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)2.他汀相關(guān)的肝酶升高代表肝損傷嗎?ALT/AST升高常呈一過性,繼續(xù)用藥,70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生單純ALT/AST升高不是急、慢性肝損傷臨床或組織學(xué)上的證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全當(dāng)前第42頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)3.非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可使用他汀嗎?

非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者往往伴有高脂血癥,也常為心血管危險(xiǎn)人群

他汀治療不會(huì)增加肝損害

小規(guī)模研究顯示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)變化當(dāng)前第43頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)4.他汀可引起肝功能衰竭或由此導(dǎo)致肝移植/死亡嗎?迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年偶有因肝功能衰竭住院的報(bào)道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例與他汀導(dǎo)致的AHF相關(guān).特異質(zhì)反應(yīng)當(dāng)前第44頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸當(dāng)前第45頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)5.與肝臟相關(guān)的他汀禁忌證有哪些?2002年ACC/AHA/NHLBI:活動(dòng)性或慢性肝病2006年NLA:慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌證

不同他汀沒有差別!當(dāng)前第46頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)6.他汀類藥物對(duì)肝功能影響有什么特點(diǎn)?一般不會(huì)對(duì)肝功能有明顯的不良的影響，若有不良影響則多發(fā)生在用藥后1-3個(gè)月。他汀類藥引起轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，持續(xù)性升高的不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7%。他汀類藥物引起的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高屬于類效應(yīng),等效劑量的他汀效應(yīng)相似。若有不良影響多與合并用藥有關(guān)，如合并應(yīng)用貝特類藥物、抗生素、抗癌藥等。與他汀劑量有一定的關(guān)系。當(dāng)前第47頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀安全性評(píng)估建議

無需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，但是…

需監(jiān)測(cè)肝炎的臨床癥狀：黃疸、不適、疲乏、無力等

考慮用總膽紅素及其分類，而非單純轉(zhuǎn)氨酶反映肝功能

如發(fā)現(xiàn)明顯肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停用他汀

若治療期間發(fā)現(xiàn)單純性、無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高1-3倍ULN之間，不必停用他汀當(dāng)前第48頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀安全性評(píng)估建議

如果治療期間發(fā)現(xiàn)單純性、無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍ULN(>120U/L)，隨訪病人并進(jìn)行復(fù)查，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋,需停用他汀慢性肝病、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎（NAFLD/NASH）以及代償期肝硬化患者，可安全的接受他汀治療當(dāng)前第49頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀的肝臟不良反應(yīng)小結(jié)

現(xiàn)用他汀，總體是安全的，且耐受性良好。綜合已有證據(jù)，支持他汀是對(duì)肝臟安全的藥物

ALT升高：起始或中等劑量的發(fā)生率<1%，高劑量<3%，轉(zhuǎn)氨酶異常與肝病發(fā)生率增高不具有相關(guān)

他汀相關(guān)的孤立轉(zhuǎn)氨酶升高，不代表肝損害或肝功能不全

從預(yù)防心腦血管死亡的獲益來看，使用他汀獲益巨大，在臨床中需充分使用他汀，無需過分關(guān)注肝毒性當(dāng)前第50頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀對(duì)腎臟功能的影響當(dāng)前第51頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)1、他汀可引起腎功能不全或急性腎衰?FDAAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，每100萬他汀處方腎功能衰竭報(bào)告率是例大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近FDANDA幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)急性間質(zhì)性腎炎(個(gè)例報(bào)道)當(dāng)前第52頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)2、他汀可引起蛋白尿嗎?實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀可阻止腎小管對(duì)蛋白的吸收目前批準(zhǔn)他汀內(nèi),大規(guī)模臨床試驗(yàn)未見蛋白尿報(bào)道FDANDA也未見他汀與蛋白尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d

當(dāng)前第53頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)3.他汀可引起腎小管損害嗎?實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀可阻止腎小管對(duì)蛋白的吸收臨床未見引起腎小管酸中毒未見引起其他腎小管指標(biāo)異常當(dāng)前第54頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)4、他汀可引起腎小球損傷嗎?他汀應(yīng)用未引起腎小球組織學(xué)變化未見腎小球損傷臨床研究證據(jù)未見腎病性蛋白尿當(dāng)前第55頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)5、他汀可引起血尿嗎?目前批準(zhǔn)他汀內(nèi),大規(guī)模臨床試驗(yàn)未見血尿報(bào)道FDANDA也未見他汀與血尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致血尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d當(dāng)前第56頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)6、他汀可引起慢性腎病(CKD)嗎?不會(huì)小規(guī)模一些研究發(fā)現(xiàn)他汀可減慢腎功能下降的速率大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),他汀改善肌酐指標(biāo),具有腎臟保護(hù)性效果當(dāng)前第57頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)7、他汀可用于透析或未行透析的慢性腎病(CKD)患者嗎?可以CKD時(shí),可增加某些他汀血清水平,須做劑量調(diào)整,存在他汀個(gè)效應(yīng)美國(guó)腎病基金會(huì)提出了指南當(dāng)前第58頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)8、應(yīng)用他汀治療需要常規(guī)監(jiān)測(cè)蛋白尿和腎功能嗎?不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)某些情況下:

腎功能不全

多種藥物并用等當(dāng)前第59頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)NLA關(guān)于腎臟功能與他汀安全性向保健人員的推薦1.建議啟動(dòng)治療前評(píng)價(jià)腎功能，但在他汀治療期間，不必要因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測(cè)定2.他汀治療時(shí)，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，按照處方信息，需要調(diào)整他汀劑量當(dāng)前第60頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)3.他汀治療時(shí)意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況依據(jù)具體他汀處方信息考慮劑量改變4.慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度，調(diào)整某些他汀劑量。當(dāng)前第61頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀對(duì)肌肉系統(tǒng)的影響當(dāng)前第62頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)1、他汀相關(guān)性肌損害的發(fā)生情況怎樣?臨床試驗(yàn)中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實(shí)踐中報(bào)道比例為0.3%-33%21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/10萬人·年，橫紋肌溶解1.6/10萬人·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方當(dāng)前第63頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)2、肌病的易感性因素有哪些?70歲以上的老年人腎功能損害（肌酐清除率＜30mg/dl）肝功能損害與CYP3A4抑制劑或底物合用:貝特類（吉非羅齊，非諾貝特），煙酸等并存疾病和外科手術(shù)可增加某些他汀性肌病的易感性當(dāng)前第64頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)3、如何看待他汀引起的肌酶升高?他汀治療期間，大多數(shù)CK升高屬于良性，有重要臨床意義的CK增高罕見CK增加但不伴隨肌無力等其他肌損害證據(jù)并不說明他汀引起了肌損害出現(xiàn)肌無力或肌痛時(shí),即使CK正常也提示他汀誘發(fā)肌損傷當(dāng)前第65頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)4、如何預(yù)防他汀性肌病?慎用于肌病易感性患者對(duì)具有肌病易感性患者應(yīng)用他汀時(shí)強(qiáng)烈推薦行基線肌酸肌酶（CK，正常值10-110U/L）測(cè)定用藥過程中警惕肌肉癥狀,及時(shí)復(fù)查CK,作出判斷不推薦以輔酶Q10預(yù)防肌病不提倡對(duì)于無癥狀患者常規(guī)監(jiān)測(cè)CK當(dāng)前第66頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)5、如何監(jiān)測(cè)他汀肌肉安全性?注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測(cè)定CK，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減）。如CK中度或明顯升高，則停用他汀。當(dāng)前第67頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)

6、如何處理他汀性肌病?停止他汀治療觀察癥狀變化及CK變化再次應(yīng)用他汀以判定癥狀是否出現(xiàn)停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活檢。

當(dāng)前第68頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)NLA關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性向保健人員的推薦1.他汀治療過程中任何時(shí)間出現(xiàn)肌肉癥狀或CK升高，應(yīng)努力排除其他原因。如：體力活動(dòng)增加，創(chuàng)傷，跌倒，意外事件，癲癇發(fā)作，搖頭丸，甲狀腺功能低下，感染，酒精濫用，和藥物濫用。2.對(duì)于肌病易感的高?；颊撸ㄈ缋夏耆耍∨c增加肌毒性的藥物聯(lián)用），應(yīng)進(jìn)行基線CK測(cè)定。但對(duì)于其他患者并非常規(guī)需要3.由于具有臨床重要性的CK顯著性升高罕見，并且通常與體力活動(dòng)或其他原因有關(guān)，因此，他汀治療過程中，對(duì)于無癥狀患者不必測(cè)定CK當(dāng)前第69頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)4.接受他汀治療患者應(yīng)被告知有關(guān)肌肉癥狀危險(xiǎn)性，特別是計(jì)劃進(jìn)行劇烈而持久耐力訓(xùn)練時(shí)尤應(yīng)注意。5.對(duì)于出現(xiàn)癥狀患者，應(yīng)測(cè)定CK，以利于判定肌損害的危險(xiǎn)以及便于決定是否繼續(xù)他汀治療或者改變劑量6.對(duì)于那些出現(xiàn)不可耐受肌肉癥狀伴或不伴CK升高患者，排除其他病因后，應(yīng)停止他汀治療。一旦癥狀消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一劑量或較低劑量。當(dāng)前第70頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)7.對(duì)于那些肌肉癥狀可以耐受或無癥狀患者，同時(shí)CK＜10×ULN時(shí)，可繼續(xù)他汀治療（以原劑量或減量），肌肉癥狀可以作為停藥或延續(xù)治療的臨床指導(dǎo)8.發(fā)生橫紋肌溶解患者（CK＞10000IU/L或CK＞10×ULN伴血清肌酐升高或需要靜脈水化治療），應(yīng)停止他汀治療。必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況。

CK=肌酸激酶；IV=靜脈；ULN=正常上限當(dāng)前第71頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響當(dāng)前第72頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)1、他汀類對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有損害嗎？接受他汀治療的患者發(fā)生外周神經(jīng)病非常罕見他汀并不會(huì)引起外周神經(jīng)病，也不損害記憶或認(rèn)知功能甚至有個(gè)別報(bào)道阿托伐他汀可防止認(rèn)知功能下降當(dāng)前第73頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)2、他汀治療需要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)嗎?他汀治療時(shí)不推薦應(yīng)用特殊或常規(guī)神經(jīng)檢查如治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變化，可行全面神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)當(dāng)不能找到其他原因時(shí)，應(yīng)終止他汀治療3～6個(gè)月（外周神經(jīng)病）或1～3個(gè)月（認(rèn)知損害）如癥狀改善（證實(shí)與他汀有關(guān)），可重新?lián)Q用另一個(gè)他汀，以避免失去他汀的心血管保護(hù)作用停用他汀后，癥狀仍不能改善，可考慮再次啟用他汀當(dāng)前第74頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀對(duì)腫瘤危險(xiǎn)的影響當(dāng)前第75頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)他汀治療可引起癌癥嗎?低膽固醇水平不增加癌癥危險(xiǎn)他汀降脂并不增加癌癥危險(xiǎn)他汀不具有抗癌作用meta分析顯示:他汀對(duì)癌癥和癌癥死亡危險(xiǎn)呈中性作用當(dāng)前第76頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)下列因素影響他汀的安全性嗎?下列情況不影響他汀的安全性糖尿病蛋白尿基線CK（2-5倍ULN）劇烈運(yùn)動(dòng)種族樹脂類藥物ω-3脂肪酸、植物固醇、膽固醇吸收抑制劑當(dāng)前第77頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)常用他汀類藥物洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀當(dāng)前第78頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)洛伐他汀

本品是從乙曲霉素培養(yǎng)液中分離出的六氫萘脂類物質(zhì)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成，尚能增加肝細(xì)胞表面LDL受體，可通過抑制膽固醇合成和增加膽固醇清除來降低血漿膽固醇濃度，尚能增加HDL-C作用。

僅口服有效，調(diào)脂作用穩(wěn)定可靠，在血漿中與白蛋白緊密結(jié)合，口服2周后出現(xiàn)明顯效果，4-6周達(dá)最大效應(yīng)。未吸收的藥物主要經(jīng)腸道排泄，吸收的藥物以其代謝物經(jīng)膽道排泄，僅低于10%代謝物從腎臟排泄。當(dāng)前第79頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)洛伐他汀

只用于高膽固醇血癥或合并存在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。一般20mg/日，晚飯時(shí)一次服用。如需調(diào)整劑量，至少應(yīng)在4周以后，可增至80mg/日，分早晚2次服用。當(dāng)前第80頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星期二\1點(diǎn)氟伐他汀

是一種新型合成型的降脂藥，通過抑制膽固醇的合成，增加LDL受體，降低血漿TC和LDL-C濃度，同時(shí)可增加HDL含量。

是一種強(qiáng)效的降脂藥物，作用比洛伐他汀強(qiáng)1倍。升高HDL和apoAⅠ的作用強(qiáng)于阿伐他汀。一般只用于中、重度高脂血癥，一般不用于輕度高脂血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。當(dāng)前第81頁(yè)\共有88頁(yè)\編于星