：重癥患者的靶向免疫調(diào)節(jié)治療

最新：重癥患者的靶向免疫調(diào)節(jié)治療靶向免疫調(diào)節(jié)是過去幾十年引起轉(zhuǎn)化研究人員廣泛興趣的主題，但免疫調(diào)節(jié)藥物并不經(jīng)常用于重癥患者。2019年冠狀病毒病(COVID-19)大流行導(dǎo)致首次廣泛使用單靶點免疫調(diào)節(jié)劑托珠單抗、白細(xì)胞介素6(IL-6)受體阻斷抗體和巴瑞克替尼,Janus激酶(JAK)抑制劑，以及可能為重癥患者其他免疫調(diào)節(jié)治療打開了大門。在這份手稿中，我們簡要介紹重癥醫(yī)生的靶向免疫調(diào)節(jié)。我們將嘗試回答遇到此主題的重癥醫(yī)師可能遇到的最常見問題。為什么要調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)？重癥患者會出現(xiàn)器官功能障礙，這通常歸因于炎癥宿主反應(yīng)失調(diào)。炎癥過程在危重患者器官功能障礙的病理生理學(xué)中起著核心作用。除了過度刺激先天免疫反應(yīng)的后果外，越來越多的證據(jù)表明，重癥患者對繼發(fā)感染的易感性可能與免疫反應(yīng)失敗有關(guān)，無論原發(fā)性損傷如何。因此，從理論上講，重塑宿主反應(yīng)可以促進(jìn)更快地解決器官損傷并防止繼發(fā)感染。免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)有什么區(qū)別？廣泛的免疫抑制藥物最典型的例子是皮質(zhì)類固醇。它們通過多種基因組途徑產(chǎn)生廣泛的影響。因此，它們幾乎總是能有效抑制自身炎癥(涉及先天免疫反應(yīng))和自身免疫(涉及適應(yīng)性免疫反應(yīng))狀況，并可能減少器官損傷。免疫調(diào)節(jié)劑具有更具體的作用，通常干預(yù)一種途徑，因此，可用于精確靶向?qū)е聯(lián)p傷的因果途徑中過度激活的途徑。如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)？與皮質(zhì)類固醇對免疫系統(tǒng)的廣泛且相當(dāng)無選擇性的抑制相反，免疫調(diào)節(jié)劑具有非常特殊的作用。過度激活的先天免疫反應(yīng)可以針對多個點：反應(yīng)的誘導(dǎo)、信號功能和/或效應(yīng)細(xì)胞。病原體或損傷相關(guān)分子模式(PAMPs/DAMPs)對炎癥細(xì)胞的誘導(dǎo)作用可以通過阻斷Toll樣受體(TLR)，如TLR4來限制。補(bǔ)體因子的共刺激可以通過選擇性抑制C5a來限制?；拘盘柗肿尤鏘L-6、IL-1P和腫瘤壞死因子a(TNFa)可在受體水平上被阻斷。JAK-STAT的抑制作用限制循環(huán)炎癥介質(zhì)對其靶細(xì)胞的影響。JAK亞型具有多種作用，不同的藥物會選擇性地阻斷這些受體，從而平息免疫反應(yīng)的不同方面。先天免疫反應(yīng)與其他生化過程的相互作用也可能造成傷害，例如炎癥相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，這可能是伊馬替尼的目標(biāo)。除了針對炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的選擇性抑制的免疫調(diào)節(jié)外，在懷疑免疫反應(yīng)不足的患者中，激活受抑制的免疫細(xì)胞功能可能是不同的目標(biāo)。通過程序性死亡(PD)受體和PD-配體1對各種類型的癌癥進(jìn)行免疫治療，通過刺激抗癌淋巴細(xì)胞顯著提高了存活率。T細(xì)胞耗竭在與危重疾病相關(guān)的繼發(fā)感染中也起著重要作用，針對這些途徑可能提供對抗這種干擾的方法，并使患者對繼發(fā)感染更有彈性。IL-7還刺激T細(xì)胞的增殖并具有抗細(xì)胞凋亡特性。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)可以幫助刺激先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，恢復(fù)細(xì)胞因子分泌和病原體殺滅。Y干擾素(IFNy)給藥也可用克服免疫麻痹。在誰身上調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)？慢性自身炎癥和自身免疫性疾病中，反復(fù)試驗是一種常見的臨床解決方案,因為當(dāng)患者感覺好轉(zhuǎn)并且與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物減少時，該療法可能會起作用。然而，重癥病房是相對封閉的環(huán)境，因此我們沒有開放性實驗的場地及多次實驗的機(jī)會，必須依靠隨機(jī)對照試驗的因果推論來回答該問題。一種放之四海而皆準(zhǔn)的方法在危重病綜合征中對免疫調(diào)節(jié)治療一再失敗，這是因為對膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或急性腎損傷等綜合征進(jìn)行干預(yù)并未針對特定的目標(biāo)機(jī)制或途徑。近年來，對危重疾病亞表型更好描述，我們對免疫功能障礙的范圍有了更深入了解，這些為實現(xiàn)可治療亞組邁出第一步。例如，在ARDS中首次描述的高炎癥亞型也可以在沒有ARDS的危重患者中發(fā)現(xiàn)，并且與更多的器官功能障礙有關(guān)。目前正在開發(fā)細(xì)胞因子生物標(biāo)志物床邊測試，使這種方法在臨床實踐中成為可能。其他方法，使用單一生物標(biāo)志物水平，如淋巴細(xì)胞計數(shù)，或淋巴細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞功能的功能測定，而不是亞表型，可用于指定治療策略。這正是PROVIDE隨機(jī)對照試驗(RCT)中采用的方法,對具有巨噬細(xì)胞活化綜合征(一種自身炎癥狀態(tài))體征的患者使用阿那白滯素，對具有低CD45/表達(dá)HLA-DR的CD14-單核細(xì)胞。目前至少有一項研究在使用這種方法。免疫調(diào)節(jié)的未來在這篇文章中，我們提供我們對危重患者免疫調(diào)節(jié)劑的理解入門讀物。在不久的將來，正在進(jìn)行免疫、亞表型感知的隨機(jī)對照試驗，它們可能提供支持免疫調(diào)節(jié)