藥物效應的量效關系和構效關系

藥物效應的量效關系和構效關系第一頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三在量效關系中效應有兩類表達法，一類是“量反應”，即在個體上反映的效應強度并以數(shù)量的分級來表示，如血壓升降以mmHg表示，尿量增減以ml表示等，其量效曲線稱“量反應”量效曲線。另一類是“質反應”，即在一群體中某一效應（如死亡、生存、驚厥、睡眠等）的出現(xiàn)，以陽性反應出現(xiàn)頻率或百分比表示，其量效曲線稱“質反應”量效曲線。第二頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三一、量反應量效曲線以效應強度為縱坐標，劑量或濃度為橫坐標作圖可得直方雙曲線；若將藥物劑量或濃度改為以對數(shù)劑量或對數(shù)濃度表示，則量反應的量效曲線(gradeddose-responsecurve)呈對稱的S型曲線。從量效曲線中可知，能引起藥理效應的最小劑量（或濃度），稱為最小有效量(minimaleffectivedose)或閾劑量(thresholddose)。第三頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三隨著劑量或濃度的增加，效應強度也隨之增加，但其速率不一。當效應增強到最大程度后，再增加劑量或濃度，效應也不再增強，此時的最大效應(maximaleffect,Emax)稱為效能(efficacy)。第四頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三每個藥物由于化學結構的不同，因而具有獨特的量反應量效曲線。藥物的化學結構、作用機制相似的，其量效曲線的形態(tài)也相似。我們可以通過量效曲線以及效能或等效劑量來比較各藥作用的強弱。當同類藥物比較，等效時的劑量稱為效價強度(potency)。第五頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三二、質反應的量效曲線質反應指藥理效應以陽性或陰性的形式來表示，其量效曲線稱為質反應的量效曲線(quantaldose-responecurve)。若藥物反應以在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標，以劑量為橫坐標作圖，質反應的量效曲線呈常態(tài)分布曲線；若以累積頻數(shù)或其百分率為縱坐標，則質反應呈長尾S型量效曲線。第六頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三對50%個體有效的劑量稱為半數(shù)有效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效應是中毒，稱為半數(shù)中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效應為死亡，則稱為半數(shù)致死量(medianlethaldose)，用LD50表示。第七頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三通常以治療指數(shù)的大小來衡量藥物的安全性，治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)是指藥物半數(shù)致死量和藥物半數(shù)有效量的比值，常以LD50/ED50表示。考慮到治療作用和致死作用兩者量效曲線的位置關系，TI數(shù)值較大并不能說明其安全性較大，所以必須參考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之間距離來綜合作出評價。第八頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三臨床用藥有嚴格的劑量規(guī)定，每種藥物都有其常規(guī)的治療量(therapeuticdose)。劇毒藥有極量(maximaldose)的限制，這是由國家藥典明確規(guī)定的。醫(yī)生用藥不應超過極量。第九頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三三、構效關系構效關系(structure-activityrelationship)是指藥物化學結構與其對受體的親和力以及內在活性等間的關系?；瘜W結構包括基本骨架、立體構形、活性基團及側鏈長短等，這種關系經(jīng)常是很嚴格的。藥物分子細微的變化（如立體異構體）可以引起藥物理化性質很大的改變。第十頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三化學結構非常近似的藥物能與同一受體或酶結合，引起相似（擬似藥）或相反的作用（拮抗藥）。例如卡巴膽堿、毒蕈堿與丙胺太林（普魯本辛）的化學結構很相似，但前兩藥具有擬膽堿作用，而后一藥卻為抗膽堿藥。第十一頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三構效關系的研究常可導致有效治療藥物的合成，因為分子構型的變化可改變藥物的作用，由此可能合成一個治療作用較強的，而副作用較小的同類藥物。第十二頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三通過同類化合物(congener)分子結構和藥理活性之間的關系可以鑒別這些化合物的性質，從而在受體獲得最佳表達，如受體的大小、形狀、帶電荷基團或氫鍵提供者的位置和定向等。在計算化學的最新進展中，有機化合物的結構分析和藥物在受體最初作用的生化測量能增進構效關系的定量。第十三頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三很多藥物的藥理活性與其分子結構之間有精確的定量關系，根據(jù)化學基團的總形狀、位置和定向，可在結合部位和受體之間正確建立模型，這樣的模型可以進行同類化合物或者全新化合物的設計。第十四頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三與受體結合后具有更好的選擇性、親和力和調節(jié)效應。這些設計也可通過計算機在較大的化學文庫中尋找作用于受體的、有三維結構的不同化合物。此外，構效關系也能用于改進藥代動力學的性質。第十五頁，共十七頁，編輯于2023年，星期三此外，還可利用X-光結晶學或磁共振(NMR)光譜法初始測定原子分辨配基，以幫助受體結構和藥物受體復合物的鑒定。當整個受體結構還不清楚的情況時，結合藥物的構象常能提供受體結合部位的鏡象。第十六頁，共