第二章鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗精神失常藥

第二章鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥基本要求1．熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥和鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。2．掌握代表藥物的化學結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。3．熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關系、化學合成方法和藥物作用的靶點?；靖拍?．掌握代表藥物苯巴比妥、地西泮、三唑侖、唑吡坦、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、鹽酸丁螺環(huán)酮、鹽酸丙咪嗪、鹽酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、鹽酸哌甲酯、嗎啡、鹽酸納絡酮、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、噴他佐辛的化學結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。2．熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學合成方法。教學學時：3學時重點、難點和要點鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedative-hypnotics）鎮(zhèn)靜催眠藥沒有共同的結(jié)構(gòu)特征，屬結(jié)構(gòu)非特異性藥物，即不作用于專一的受體，結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用的強弱主要與理化性質(zhì)有關。靜催眠藥鎮(zhèn)按照結(jié)構(gòu)類型主要有巴比妥類、苯二氮卓類和其他類。1．巴比妥類以苯巴比妥（phenobarbital）為例：巴比妥類藥物為取代的丙二酰脲類化合物，其母體結(jié)構(gòu)為嘧啶三酮。分子中的內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)能夠互變?yōu)橄┐际蕉嗜跛嵝?，pKa為7.4，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中。由于苯巴比妥的酸性比碳酸還弱，所以苯巴比妥鈉的水溶液吸收空氣中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。巴比妥類化合物分子結(jié)構(gòu)中2個亞氨基上的氫被全部取代，則化合物失去中樞抑制作用，其中1個氫被取代仍保留生物活性。巴比妥類藥物屬非特異性結(jié)構(gòu)類型藥物，其作用的強弱、快慢和作用時間的長短主要取決于藥物的理化性質(zhì)及體內(nèi)代謝是否穩(wěn)定。巴比妥類藥物的酸性對藥效很重要，因為藥物通常以分子形式吸收而以離子形式作用與受體，因而要求有適當?shù)慕怆x度。在生理pH7.4的條件下，巴比妥類藥物在體內(nèi)的解離程度不同，透過細胞膜和通過血腦屏障進入腦內(nèi)的藥物量也有差異，表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理條件下99%以上是離子狀態(tài)，幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障，進入腦內(nèi)的藥量極微，故無鎮(zhèn)靜催眠作用。藥物作用時間的長短與藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性有關，容易代謝則藥物作用時間短，反之則長。5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。當5為取代基為飽和直鏈烴或芳烴時，由于不易被氧化代謝，因而作用時間長。而當5位取代基為支鏈烴或不飽和烴時，氧化代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排除體外，所以鎮(zhèn)靜催眠作用時間短。糧2移．苯零并二遮氮雜民卓類駱以河地西屋泮（貫Di她az矩ep禾am謀）迫為例補：腳本品磨具有層酰按軍及烯斧胺的逢結(jié)構(gòu)步，迂謝酸或貼堿液香，受渾熱易痕水解枕生成基2-周甲氨煌基扯-5隊-壺氯二飄苯甲海酮和源甘氨廚酸?；钏馊_環(huán)隔發(fā)生插在遮1邁，暈2文位或究4找，勉5塑位，包兩過減程平錦行進誘行。響4籍，住5銀位開視環(huán)為鳥可逆綢性水賣解。爛在體知溫和耽酸性差條件棄下，忽4日，子5息位間旦開環(huán)互水解石，當膀pH孕提高否到中寫性時如重新摧環(huán)合席?？谫J服本掩品后均，在敢胃酸貴的作旋用下刺，潮4霞，誼5閥為間碑開環(huán)素，當偶開環(huán)散的化簡合物朵進入噸堿性喝的腸僻道，魄又閉唯合成許原藥對，因塘此運4候，躲5繭位間擦開環(huán)遮不影麗響藥燦效。扇在響7刑位有宗吸電恢子基猴或垃1呀，抽2漸位駢進合其蓋他雜精環(huán)時呈，水營解反儲應幾蠶乎都殼是在長4幫，孫5改位間辨進行喝，所漿以作補用強忌。在玉藥物索的構(gòu)沈效關餡系和蛾結(jié)構(gòu)住改造幅工作銳中，怖通常頓在茫7享位用汪強吸辰電子任基取克代，黃而蹦1驚，肉2狠位駢堆合其趴他雜粘環(huán)，籠如硝稀西泮侮、三生唑侖啞等。孕地西結(jié)泮在謎體內(nèi)蟻的代傘謝途形徑為崖N-溫1誰去甲鋼基，福C-從3鉛的羥篩基化貍，形泰成的糾羥基段代謝婚產(chǎn)物駝以葡持萄糖蜻醛酸蘆結(jié)合冬排除艇體外食。協(xié)抗癲同癇藥旬A鋒nt楊ie胡pi面le夾pt萍ic社s宰早期屯的抗倍癲癇粒藥因尖副作鍋用較諒大在碼臨床雨上現(xiàn)析乙少庭用。妥目前牽臨床閥上應新用的臉抗癲那癇藥更主要屑有苯蒸妥英薪鈉、債卡馬裙西平膀、丙瞎戊酸柿鈉和宏普羅糞加比蝦等。絕普羅館加比威（扶Pr時og電ab嶺id薯e結(jié)）為雖擬氨川基丁旱酸藥怨。其儀結(jié)構(gòu)同由兩麗部分遲組成療：二裁苯亞牙甲基手為載唐體部霉分；稅γ-紗氨基址丁酰表胺部炭分為任活性匠部分確。二剩苯亞涂甲基惱使藥超物更饅易進趕入腦泥內(nèi)，保在中予樞神挺經(jīng)系票統(tǒng)的棵內(nèi)外楚被代坡謝成畝氨基禍丁酰側(cè)胺及依進一涌步代降謝成慕氨基研丁酸涼而發(fā)臘揮作茂用。沒澤家劣縫彎潮覺丑腿倆宏P耳ro澇ga蹈bi判de橡由于紛分子定結(jié)構(gòu)捎中含香有亞狂氨基薄基團瓦，其我水溶粘液不個穩(wěn)定朱，在扣室溫斤、酸密或堿帥性條護件下叔易水冬解，薪，生求成取寺代二宅苯甲撿基酮純。溶喘液怖pH廳值為桑6-棍7茄時最記穩(wěn)定孝。搜抗精勁神失籠常藥集A編nt都ip兵sy簽ch撐ot芝ic饑D專ru賞gs撤根據(jù)撓藥物合的主蜂要適優(yōu)應癥商，抗純精神至失常為藥可旅分為炮抗精逐神病包藥、打抗抑舟郁藥物、抗障狂躁擊癥藥培和抗血焦慮雹藥栽4臘類。諷一．飯抗精護神病籍藥窮這類櫻藥物勤又稱據(jù)強安嚷定藥燥或神筒經(jīng)阻桃滯藥冒。抗鋒精神攝病藥辯物是望多巴濤胺（經(jīng)AD兇）受件體阻鎖斷劑獵。目意前一漠般認泥為精睬神分沸裂癥譜可能睛與患俯者腦爸內(nèi)恩DA姓過多賀有關葉。本宣類藥駝物能買阻斷盯中腦房－邊洽緣系于統(tǒng)及蝶中腦拿－皮檔質(zhì)通炎路的齒DA籌受體擇，減卷低炊DA違功能咬，從終而發(fā)證揮其杯抗精免神病點作用段。剃抗精森神病蠻藥按罩其化大學結(jié)商構(gòu)可亂分為貓5貝類：弊1.險告吩噻暖嗪類胳以鹽匪酸氯飛丙嗪瞞（滲Ch蒼lo繪rp梅ro險ma鋤zi委ne側(cè)H那yd芬ro餡ch掀lo警ri蟻de冒）為肢例。費吩噻笨嗪類轉(zhuǎn)藥物陳是一它類重目要的按抗精瓣神病閥藥，欣其母散環(huán)吩打噻嗪察的基節(jié)本結(jié)碗構(gòu)為峽2矛個苯顯環(huán)聯(lián)話結(jié)騙1顏個含鐘硫和教氮原如子的纖主環(huán)孝的三揚環(huán)結(jié)宿構(gòu)化蠶合物御?？?怠個環(huán)裳不在壓同一漲平網(wǎng)面，何2楚個苯風環(huán)沿辮N不－眾S畫軸折蓋疊形早成平鐘面彎紐曲角賭α維（由pa溪ge咽35其）。質(zhì)根據(jù)顧其側(cè)形鏈基碗團不鉗同分行為二喬甲胺甘類、映哌嗪血類及榆哌啶幼類。誘Ch掀lo愚r(nóng)p歉ro違ma陵zi思ne貫和多刪巴胺森的胡X-播線衍役射結(jié)燥構(gòu)測牽定表騾明，襖兩者箏的構(gòu)仆象能郊部分匆重疊冤，在舟Ch遷lo遮rp幣ro首ma鼻zi揭ne才超的構(gòu)騙象中御，側(cè)哥鏈傾鐘斜于令有氯密取代勵的苯率環(huán)方育向（賴見嬸pa丟ge無37釘緒圖浸2敞－村15?。：轈h狀lo刺rp株ro濟ma中zi葡ne爹名的苯增環(huán)右2廁位的那氯原妹子引銷起分略子不略對稱嗽性，椅側(cè)鏈票傾斜榴于含叼氯原瓜子的爸苯環(huán)燃一邊逢是這晨類藥撕物分森子抗禮精神臂病作晃用的狂重要德的結(jié)艱構(gòu)特損征，綁失去煉氯原狹子則肚無抗輝精神誼病作抵用。港Ch森lo疏rp狗ro勤ma潛zi見ne雷兼為強飼抗精律神病歉藥，額但其魂毒副濫作用奴大，從為尋妙找毒鹽副作詞用小順，療辜效好搬的新安藥，樣對燦Ch握lo漁rp熱ro載ma冰zi觀ne摸憶進行縮了大閑量的令構(gòu)效繡關系個研究哀工作葉，其罷改造煮規(guī)律柄如下磚：丸①援2硬位氯籮原子昆取代動是活澇性必悉必需價的，斷用其川他吸努電子屋基取戀代也嗎有效考，取響代基冶的吸耀電子渣作用擺越強某，活林性越獵強，鞠如三廟氟甲鄙基取頂代活貸性增翁強鵝3菊～蠅5典倍。輕用弱容吸電峽子基搖取代處活性痛降低稱，而近毒副阻作用觀也降洲低，脈如乙牲?；I取代撞。道②葵5泥位硫搬原子碗可由鋤甲撐差、乙甩撐、腰乙烯航撐取丹代，訂仍具刊有抗里精神汪病活環(huán)性。煮③輕1去0推位氮借原子短可用湖甲叉饒取代幟仍保版持藥傅效。訂④達1影0床位上逗的側(cè)顫鏈可繞以改冤變，敘如用交哌嗪體代替承二甲院胺基惱形成沒新的督類型武，由妖于改暖善了羽油水植分配胡系數(shù)淹活性閥增強術，如妹奮乃孝靜的寄抗精誤神病舉作用珍為氯絕丙嗪蜜的丑6仁～窯10誼倍。嘩2渴．噻具噸類丘以燥氯普究噻噸趣C慮hl歸or李pr輸ot話hi妙xe賴ne耍為例辮結(jié)構(gòu)國中具謠有噻旗噸母泥環(huán)和燕堿性潑側(cè)鏈刷，屬皮硫雜斤蒽類矮抗精全神病內(nèi)藥，念是在煤吩噻壘嗪類亂抗精華神病么藥結(jié)迎構(gòu)改途造中吐，將亮吩噻瞎嗪環(huán)嘩氮原刷子換俗為碳禮原子侄，并簡通過昆雙鍵渡與側(cè)價鏈相虧連而轉(zhuǎn)發(fā)現(xiàn)黎的另姻一種展結(jié)構(gòu)傳類型艇的抗限精神蛛病藥歸物?？事绕肇M噻噸仙分子谷結(jié)構(gòu)厭中存鉗在雙蜜鍵，運有順座式和拾反式毀兩種撈異構(gòu)松體順規(guī)式的盲抗精鉗神病頑作用輝為反愧式的扭8農(nóng)倍，蛾這可中能是每順式阿異構(gòu)亭體能很與多俘巴胺耍分子遺部分棟重疊價所致迅。規(guī)3導．丁鈴酰苯謙類逢氟哌儉啶醇撈H拘al序op鉛er悉id蠶ol遷本品央化學幻結(jié)構(gòu)道與吩匯噻嗪賭類不倚同，陡但藥潮理作燙用、貓臨床晌用途木相似良。為絮了克疫服本定品的華缺點作，尋聽找作次用好腳且毒掘性低壘的藥許物，慣對本凈類藥燥物進敲行了鑼大量炕的構(gòu)屋效關隊系研喬究，價見圖民2祖－亡21煉，并檢由此蔬主要援圍繞紡堿性橡咱還蹲進行膛結(jié)構(gòu)僵改造幻，得壤到的宗藥物攀見標短2則－負15瘦。握4壇．苯朗二氮萬卓類哪在鎮(zhèn)奴靜催淺眠藥暈中已皮介紹董。災5氧．其惹它類耗舒必講利義S寬ul慢pi怕ri絞de古留是在汁普魯婦卡因悔胺結(jié)棋構(gòu)改潤造中烤發(fā)現(xiàn)泛的苯循甲酰水胺類求抗精商神病牧藥。歌本品墨選擇乳性地飽拮抗啟D蠻2筒、脂D裕3內(nèi)、阿D屠4悄受體奪，具券有抗捎精神喚病作段用和呼止吐烘作用轎。與使典型所的抗誓精神淡病藥街相比柳，既臣無鎮(zhèn)碌靜作伴用，支又無柴和少制有錐春體外盛系反原應，格副作身用小幫。姜二．腦抗焦現(xiàn)慮藥還和抗建抑郁燥藥牙焦慮吹癥是細以發(fā)輝作性俱和持標續(xù)性建情緒束焦慮爸、緊性張為關主要椒特征高的一市組神海經(jīng)官優(yōu)能癥俯。盡創(chuàng)管有搶多種末類型球的藥技物用引于治宅療焦獄慮癥滔，但央苯二毒氮卓獵類藥跟物仍咽是首沒選藥酒。由褲于有亦效性掩高，展在超妙劑量私時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