藥劑學(xué)課件第十四 氣霧劑噴霧劑與粉霧劑-1

1第十四章

氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑2掌握內(nèi)容氣霧劑的特點(diǎn)及分類；氣霧劑的組成；氣霧劑的處方設(shè)計(jì)；氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑的異同。3第一節(jié)概述氣霧劑（aerosol)、噴霧劑（sprays)與粉霧劑(powderaerosols)藥物經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后，藥物進(jìn)入呼吸道深部，腔道黏膜或皮膚發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。氣霧劑是借拋射劑的壓力將內(nèi)容物噴出噴霧劑是借助手動(dòng)機(jī)械泵將藥物噴出粉霧劑是由患者主動(dòng)吸入4研究熱點(diǎn)及產(chǎn)品

近年該領(lǐng)域的藥物研發(fā)熱點(diǎn)包括局部治療藥、抗生素、抗病毒、抗腫瘤、蛋白質(zhì)與多肽藥等。Exubera?（Pfizer）FDAapproved,2006.9Withdrawn,2007.10AFREZZA?（MannKind)FDAapproved,2014.65局部治療作用Salbutamol(沙丁胺醇)

InhalationAerosol（選擇性β2受體激動(dòng)劑，松弛支氣管平滑?。?/p>

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一、氣霧劑肺部吸收的特點(diǎn)

吸收速度快，不亞于靜脈注射藥物到達(dá)肺泡囊可迅速吸收顯效原因：肺部吸收面積巨大（3-4億個(gè)肺泡，70-100m2）；肺泡囊壁薄緊靠致密的毛細(xì)血管網(wǎng)7肺部的吸收8

二、影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素

呼吸的氣流微粒的大小藥物的性質(zhì)9呼吸的氣流氣管及支氣管之間，氣流呈湍流狀態(tài)，呼氣時(shí)可被呼出。當(dāng)空氣進(jìn)入支氣管以下部位時(shí)，氣流速度逐漸減慢，多呈層流狀態(tài)，易使氣體中所含藥物細(xì)粒沉積。藥物進(jìn)入呼吸系統(tǒng)的分布與呼吸量及呼吸頻率有關(guān)，粒子的沉積率與呼吸量成正比而與呼吸頻率成反比。湍流層流10微粒的大小較粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢;如果微粒太細(xì)，則大部分由呼氣排出，而在肺部的沉積率也很低?！吨袊?guó)藥典》2015年版二部附錄Ι吸入制劑中原料藥物粒度大小通常應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm以下。吸入氣霧劑的微粒大小以在0.5-5μm范圍內(nèi)最適宜。11藥物的性質(zhì)分子量：小分子化合物易通過肺泡囊表面細(xì)胞壁的小孔，因而吸收快，而分子量大的糖、酶、高分子化合物等，難以由肺泡囊吸收；脂溶性：脂溶性藥物經(jīng)脂質(zhì)雙分子膜擴(kuò)散吸收，少部分由小孔吸收，故油／水分配系數(shù)大的藥，吸收速度也快；吸濕性：若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很高的呼吸道時(shí)會(huì)聚集增大，妨礙藥物吸收。12第二節(jié)氣霧劑氣霧劑的定義、特點(diǎn)和分類藥物的配制和填拋射劑耐壓容器、閥門系統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)13氣霧劑(aerosol)氣霧劑:系指藥物溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑封裝于帶閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。

給藥動(dòng)力：拋射劑的壓力給藥劑量：定量或非定量藥物霧狀氣膠劑，其霧滴一般小于50μm。給藥方式：呼吸道、皮膚或其他腔道，起局部和全身作用。14氣霧劑特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)具有速效和定位作用提高了藥物的穩(wěn)定性，保持藥物無菌狀態(tài)。藥物以霧狀噴出，減少了對(duì)創(chuàng)傷面的刺激性。藥物可避免胃腸道的破壞，提高藥物的生物利用度。定量閥門控制劑量較準(zhǔn)確，并可單劑量或多劑量給藥。缺點(diǎn)需要耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊的生產(chǎn)設(shè)備，成本高。多次使用可引起受傷皮膚的不適與刺激。拋射劑的滲漏可導(dǎo)致失效。15氣霧劑的分類按分散系統(tǒng)分：溶液型氣霧劑混懸型氣霧劑乳劑型氣霧劑

按氣霧劑相組成分：二相氣霧劑三相氣霧劑

按醫(yī)療用途分：呼吸道吸入用氣霧劑

皮膚與黏膜用氣霧劑

空間消毒與殺蟲用氣霧劑16氣霧劑的分類（1）按分散系統(tǒng)分溶液型氣霧劑藥物溶于拋射劑中或在潛溶劑的作用下與拋射劑混合而成的均相分散體(溶液)，以細(xì)霧狀霧滴噴出；

混懸型氣霧劑固體藥物以微粒狀態(tài)分散在拋射劑中形成的非均相分散體(混懸液)，以霧粒狀噴出；乳劑型氣霧劑不溶于拋射劑的液體藥物與拋射劑經(jīng)乳化，形成的非均相分散體(O／W或W／O型乳劑)，以泡沫狀噴出17氣霧劑溶液型混懸型適用于皮膚和粘膜的局部麻醉治療及預(yù)防支氣管哮喘

18氣霧劑的分類（2）按氣霧劑組成分：二相氣霧劑在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸氣，液相為藥物與拋射劑所形成的均相溶液，一般指溶液型氣霧劑。三相氣霧劑由氣-液-固，氣-液-液三相組成。在氣-液-固中，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸氣，液相是拋射劑，固相是不溶性藥粉；在氣-液-液中兩種不溶性液體形成兩相，即O／W型或W／O型。一般指混懸型氣霧劑與乳劑型氣霧劑。19氣霧劑的分類(3)按醫(yī)療用途分：呼吸道吸入用氣霧劑吸入氣霧劑系指藥物與拋射劑呈霧狀噴出時(shí)隨呼吸吸入肺部的制劑，可發(fā)揮局部或全身治療作用。皮膚與粘膜用氣霧劑

皮膚用氣霧劑主要起保護(hù)創(chuàng)面、清潔消毒、局部麻醉及止血等作用；陰道粘膜用的氣霧劑，常用O／W型泡沫氣霧劑，主要用于治療微生物、寄生蟲等引起的陰道炎，也可用于節(jié)制生育；鼻粘膜用氣霧劑主要是一些肽類蛋白質(zhì)類藥物，用于發(fā)揮全身作用?？臻g消毒與殺蟲用氣霧劑主要用于殺蟲、驅(qū)蚊及室內(nèi)空氣消毒。噴出的粒子極細(xì)(直徑不超過50μm)，一般在10μm以下，能在空氣中懸浮較長(zhǎng)時(shí)間。20氣霧劑的組成（１）藥物（附加劑）

（２）拋射劑（３）耐壓容器（４）閥門系統(tǒng)21（一）拋射劑（propellant）拋射劑：多為液化氣體，在常壓下沸點(diǎn)低于室溫，常溫下蒸氣壓高于大氣壓。是噴射藥物的動(dòng)力，有時(shí)兼有藥物的溶劑作用。要求在常溫下的蒸氣壓大于大氣壓；無毒、無致敏反應(yīng)和刺激性；惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；不易燃、不易爆炸；無色、無臭、無味；價(jià)廉易得。22拋射劑分類氟氯烷烴(氟里昂)×沸點(diǎn)低，常溫下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，液化后密度大，無味，無臭，毒性較小，不溶于水，可作脂溶性藥物溶劑。

由于氟里昂可破壞大氣中的臭氧層。SFDA規(guī)定（1）自2007年7月1日起停止使用CFCs作為生產(chǎn)外用氣霧劑的藥用輔料（2）2010年1月1日起停止使用CFCs作為生產(chǎn)吸人式氣霧劑的藥用輔料。蒙特利爾議定書23拋射劑分類氫氟烷烴（HFA）不含氯，是CFCs的替代品。毒性小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不含氯，沸點(diǎn)低，不易爆。分子式名稱沸點(diǎn)

(°C)蒸氣壓(psig,25°C)CF3CFH2HFA-134a(四氟乙烷)-26.596.68CF3CHFCF3HFA-227

(七氟丙烷)-17.365.724拋射劑分類（2）二甲醚（DME)常溫常壓下無色氣體，有輕微醚味。特點(diǎn)：性質(zhì)穩(wěn)定；低毒性；壓力適宜，易液化；對(duì)極性和非極性藥物溶解性能好；水溶性好。易燃（FDA尚未批準(zhǔn)用于定量吸入氣霧劑）25拋射劑分類（3）碳?xì)浠衔锓悬c(diǎn)低，密度低，性質(zhì)穩(wěn)定，毒性小，但易燃，易爆，故不宜單獨(dú)使用，常與其他拋射劑合用。常用：丙烷、正丁烷、異丁烷。壓縮氣體

價(jià)格低廉、無毒性、不燃燒、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、在低溫可液化。但液化二氧化碳蒸氣壓很高，要求包裝容器有較高的耐壓性；若在常溫下充入它們的低壓氣體，則壓力容易迅速降低，達(dá)不到噴射效果。常用：二氧化碳、氮?dú)獾取?6拋射劑用量拋射劑用量大，蒸氣壓高，噴射能力強(qiáng)，反之則弱。根據(jù)醫(yī)療用藥目的，一般多采用混合拋射劑，并通過調(diào)整用量和蒸氣壓達(dá)到適宜的噴射能力?；旌蠏伾鋭┑恼魵鈮?Dalton氣體分壓定律)P=Pa+PbPa=Na*Pa0=(na/(na+nb))*Pa0Pb=Nb*Pb0=(nb/(na+nb))*Pb0P—混合拋射劑的總蒸氣壓；Pa、Pb分別表示拋射劑A和B的分壓；Pa0、Pb0—分別為純拋射劑A、B的飽和蒸氣壓；N、n—分別表示拋射劑摩爾分?jǐn)?shù)和摩爾數(shù)

27（二）附加劑溶液型氣霧劑一般除拋射劑本身可作為溶劑外，常常加入適量乙醇、丙二醇、PEG作潛溶劑混懸型氣霧劑有時(shí)需加入固體潤(rùn)濕劑如滑石粉、膠體二氧化硅一般需加入表面活性劑及高級(jí)醇，如油酸、span-80、油醇、月桂醇等作為助懸劑、分散劑、穩(wěn)定劑28乳劑型氣霧劑需加入乳化劑必要時(shí)，氣霧劑中可加入抗氧劑如維生素C、焦亞硫酸鈉泡沫穩(wěn)定劑（甘油）必要時(shí)可加入防腐劑吸入氣霧劑可加入矯味劑（二）附加劑29（三）耐壓容器耐壓容器：是貯存藥物、拋射劑和其他附加劑的部件。要求應(yīng)具有一定的耐壓性，并不與內(nèi)容物起作用，輕便、價(jià)廉、外形美觀。種類玻璃容器

玻璃容器化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。但耐壓和耐撞擊性差，需外搪有塑料防護(hù)層。目前較少用。金屬容器

常用的有鋁、不銹鋼等容器，耐壓性強(qiáng)，但對(duì)藥液不穩(wěn)定，需內(nèi)涂聚乙烯或環(huán)氧樹脂等，成本較高。塑料容器質(zhì)地輕、牢固耐壓，具有良好地抗撞擊性和抗腐蝕性。但通透性較高，添加劑可能影響藥物穩(wěn)定性。30閥門系統(tǒng)：閥門是控制藥物和拋射劑從容器拋射出的主要部件。

要求閥門系統(tǒng)應(yīng)堅(jiān)固、耐用，與內(nèi)容物無作用。種類定量閥門

閥門系統(tǒng)由：封帽、閥門桿、推動(dòng)鈕、定量室、橡膠封圈、彈簧、浸入管組成。供定量吸入用非定量閥門

閥門系統(tǒng)由：封帽、閥門桿、推動(dòng)鈕、橡膠封圈、彈簧、浸入管組成。供腔道、皮膚給藥用

（四）閥門系統(tǒng)31氣霧劑裝置-閥門系統(tǒng)定量閥門系統(tǒng)32定量吸入氣霧劑MeteredDoseInhaler(MDI)

33定量吸入氣霧劑34氣霧劑的制備溶液型氣霧劑藥物

能溶解于拋射劑及潛溶劑中的藥物可制成此類氣霧劑。溶液型氣霧劑是應(yīng)用最多的一種氣霧劑。附加劑

潛溶劑，常用乙醇、丙二醇或聚乙二醇拋射劑，其在處方中約占20％—70％，用量大、壓力高，噴出的霧滴小，反之霧滴大。通常發(fā)揮全身治療作用者霧滴大小以0.5~2.0μm為宜，起局部作用者以3~10μm為宜。若在溶液中加入潛溶劑，會(huì)使霧滴加大?？寡鮿┚S生素C35溴化異丙托品氣霧劑[處方]

溴化異丙托品2.5g無水乙醇150gHFA-134a844.586g檸檬酸0.04g蒸餾水5.0g共制1000g[制備]

將溴化異丙托品、檸檬酸和誰溶解在乙醇中制備活性成分濃縮液。將濃縮液分裝于氣霧劑容器，安裝閥門，軋緊封帽后，充裝拋射劑HFA-134a

。溶液型氣霧劑舉例36在拋射劑和潛溶劑中均不溶解的藥物可作成混懸型氣霧劑藥物微粉應(yīng)<5μm，不得超過10μm水分含量<0.005%,以防藥物微粒聚集在不影響生理活性的前提下，選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物調(diào)節(jié)拋射劑和混懸固體密度，盡量使相等處方中常加入潤(rùn)濕劑，分散劑，助懸劑混懸型氣霧劑37沙丁胺醇?xì)忪F劑[處方]

沙丁胺醇1.313g磷脂0.368g

Myri-520.263g

HFA-134a998.06g共制成1000g[制備]取沙丁胺醇與磷脂和Myri-52混合均勻超聲，得平均粒徑為0.1-5μm微粒。干燥后得粉末，懸浮在HFA-134a中制成混懸液，分劑量灌裝，封接劑量閥門系?；鞈倚蜌忪F劑舉例38先將藥物,拋射劑,乳化劑等制成穩(wěn)定乳劑（O/W型或W/O型）,乳化劑的選擇是關(guān)鍵藥物溶解在水相或油相常采用混合拋射劑，用量一般8％～10％乳劑型氣霧劑39大蒜油氣霧劑

[處方]

大蒜油10ml聚山梨酯8030g

油酸山梨坦35g甘油250ml十二烷基磺酸鈉20gHFA-134a962.5ml蒸餾水加至1400m1

[制備]本品為三相氣霧劑的乳劑型氣霧劑，用聚山梨酯80、油酸山梨坦及十二烷基磺酸鈉作乳化劑，將油-水兩相液體混合成乳劑，分裝成175瓶，每瓶壓入5.5gHFA-134a，密封而得。噴射后產(chǎn)生大量泡沫，藥物有抗真菌作用，適用于真菌性陰道炎。乳劑型氣霧劑舉例40氣霧劑的制備流程

1.耐壓容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配4.質(zhì)檢評(píng)價(jià)3．充填拋射劑2.藥物的配制和分裝1.1耐壓容器1.2閥門系統(tǒng)1.3耐壓容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配

2.1處方設(shè)計(jì)2.2藥物的配制和分裝

3.1拋射劑3.2拋射劑的充填

(壓灌法和冷灌法)質(zhì)量檢查41耐壓容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配

玻瓶搪塑

將洗凈烘干的玻璃瓶預(yù)熱到120-130℃，趁熱浸入搪塑液中使瓶頸以下黏附一層搪塑液，在150—170℃下倒置烘干15分鐘，備用。

閥門系統(tǒng)的裝配

將閥門的各種零件分別作以下處理，塑料、尼龍和橡膠制品可在乙醇中浸泡、烘干備用；不銹鋼彈簧在1％—3％堿液中煮沸30分鐘，蒸餾水沖洗至無油膩，在乙醇中浸泡、烘干備用。將上述已處理的零件，按照閥門的結(jié)構(gòu)裝配。42拋射劑的充填壓灌法

√將配好的藥液在室溫下灌入容器內(nèi)。安裝閥門并軋緊，抽去容器內(nèi)的空氣，然后通過壓力灌裝機(jī)將定量拋射劑壓入容器。本法設(shè)備簡(jiǎn)單，可在常溫下操作，拋射劑損失較少。但生產(chǎn)速度慢。冷灌法將拋射劑冷卻至其沸點(diǎn)以下后直接裝入盛有藥液的容器中，然后立即裝上閥門并軋緊。生產(chǎn)速度快，對(duì)閥門無影響，成品壓力較穩(wěn)定。但需冷卻設(shè)備和低溫操作，拋射劑損失較多。43氣霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)安全、漏氣檢查(爆破試驗(yàn);漏氣檢查

)裝量與異物檢查噴射速度和噴出總量檢查噴射速率(供試品4瓶,計(jì)算平均噴射速率（克/秒）)噴出總量(供試品4瓶,噴出量均不得少于其標(biāo)示裝量的85%)噴射總次與噴射主藥含量檢查(撳次不得少于其標(biāo)撳次;

平均含量應(yīng)為每撳噴出主藥含量標(biāo)示量的80%～120%)44氣霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測(cè)定取樣一瓶，依法操作，檢查25個(gè)視野，多數(shù)藥物粒子應(yīng)在5μm左右，大于10μm的粒子不得超過10粒。有效部位藥物沉積量檢查對(duì)于吸入氣霧劑，除另有規(guī)定外，照有效部位檢查法，藥物沉積量應(yīng)不少于每撳主藥含量標(biāo)示量的15%。微生物限度無菌檢查(燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍用氣霧劑

)45第三節(jié)噴霧劑噴霧劑（sprays）指含藥溶液，乳狀液或混懸液填充于特定裝置中，使用時(shí)借助手動(dòng)泵的壓力，高壓氣體，超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀形態(tài)噴出的制劑。（不含拋射劑）按分散系統(tǒng)分：溶液型\混懸型\乳劑型46噴霧劑的特點(diǎn)噴霧劑無需拋射劑作動(dòng)力，無大氣污染。生產(chǎn)處方與工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品成本較低。

噴霧裝置

噴射用閥門系統(tǒng)（手動(dòng)泵）

variousNasalSpraySystems47新型噴霧裝置智能型噴射霧化器超聲波霧化器Respimat噴霧器48CombiventRespimat

噴霧劑（可必特）復(fù)方：溴化異丙托品（ipratropiumbromide)+沙丁胺醇（albuterolsulfate）.德國(guó)BoehringerIngelheim公司的Respimat吸入器。49CombiventRespimat

噴霧劑異丙托溴銨是一種具有抗膽堿能(副交感)特性的四價(jià)銨化合物。吸入異丙托溴銨后，作用于肺部而擴(kuò)張支氣管。沙丁胺醇為β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其作用為舒張呼吸道平滑肌。中異丙托溴銨和沙丁胺醇疊加作用于肺部的毒蕈堿和β2腎上腺素能受體而產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用，療效優(yōu)于單一給藥。50CombiventRespimat

噴霧劑51Breatheoutslowlyandfully,andthencloseyourlipsaroundtheendofthemouthpiecewithoutcoveringtheairvents.

PointyourCombiventRespimatinhalertothebackofyourthroat.Whiletakinginaslow,deepbreaththroughyourmouth,pressthedosereleasebuttonandcontinuetobreatheinslowlyforaslongasyoucan.

Holdyourbreathfor10sec