結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓-王遷

結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科王遷PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL什么是肺動脈高壓？PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH肺動脈高壓的發(fā)病機制PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動脈高壓=肺循環(huán)疾病PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL1.

PulmonaryArterialHypertension

?IdiopathicPAH

?

HeritablePAH?Associatedwith:

–Connectivetissuedisease

–HIVinfection

–Portalhypertension

–Systematictopulmonaryshunt

–Schistosomiasis –Chronichemolyticanemia

?Drugsandtoxinsinduced?PPHN

3.

Pulmonaryhypertensionduetolungdiseasesand/orhypoxia?

COPD?

Interstitiallungdisease?

Sleep-disorderedbreathing?

Otherpulmonarydiseaseswithmixedobstructiveandrestrictivepatterns?

Chronicexposuretohighaltitude?

Developmentalanomalities1′Pulmonary

venoocclusivedisease

andpulmonary

capillary

hemangiomatosis

4.ChronicThromboembolicPulmonaryHypertension5.

PulmonaryhypertensionwithunclearormultifactorialmechanismsUpdateddiagnosticclassificationofPH(The4thWHO-2008,DanaPoint)

2.

Pulmonaryhypertensionduetoleftheartdisease

?Systolicdysfunction?Diastolicdysfunction?ValvulardiseasePEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺高壓的“歐姆定律”肺動脈肺肌性小動脈肺毛細血管床肺小靜脈肺靜脈左心房肺動脈血栓和栓塞IPAH、FPAH、PPHN、CTD/HIV/門脈高壓etc.左向右分流PVODPCHPaO2↓I型：DPLD/高原病/肺泡毛細血管發(fā)育不良II型：COPD/OSAS左房或左室心臟病瓣膜病ΔU＝I×RC T D肺靜脈受壓肺動脈受壓PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPH（肺循環(huán)高壓、肺動脈高壓）：各種原因引起肺血管阻力進行性增高為特征的臨床-病理生理綜合征。導(dǎo)致右心負荷增大，右心功能不全引起的系列臨床表現(xiàn)。PAH（動脈型肺動脈高壓、肺動脈高壓）：病變直接累及肺動脈并引起肺動脈結(jié)構(gòu)和功能改變的肺動脈高壓。

PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動脈高壓－定義PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL結(jié)締組織病發(fā)生PAH的機制孤立的肺血管病變肺小血管炎肺小動脈血栓栓塞肺小血管收縮、舒張因子失衡肺血管痙攣（雷諾現(xiàn)象）繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)于心臟病變血栓栓塞肺間質(zhì)纖維化PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH是一種常見的臨床病理生理綜合征PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－法國PAH注冊登記研究PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－美國REVEAL注冊研究BadeschDB,etal.Chest.2010;137:376PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－中國的注冊研究PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是CTD不容忽視的合并癥2.6%（日本，YoshidaS，2001）8%（USA，NIH，1987）3.7%（中國，北京協(xié)和醫(yī)院，2006，82/2189）4.2%（中國，廣東省人民醫(yī)院，2009,79/1892）3.89%inSLE（中國，CSTAR，2011，77/1980）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是CTD不容忽視的合并癥PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動脈高壓（PAH）北京協(xié)和醫(yī)院結(jié)締組織病住院患者統(tǒng)計PAH是CTD不容忽視的合并癥PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH構(gòu)成的地域差異PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL北京協(xié)和醫(yī)院中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1999第1期中華內(nèi)科雜志.2006Jun;45(6):467-71不同CTD中PAH的患病率廣東省人民醫(yī)院PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是CTD不容忽視的合并癥中國患病率居世界各種族第二位92.9/100,000估計中國狼瘡患者>1,000,000PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSLEPM/DMSSSecAPSPriAPSAPSSScMCTDn=1133n=270n=421n=38n=8n=46n=5n=34n=19n=3n=70n=31n=1n=4n=10n=14PHNoPH系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的患病數(shù)具于首位PAH是CTD不容忽視的合并癥PAH是嚴重影響CTD患者預(yù)后的危險因素PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALI類PAH中不同原因的預(yù)后YearsCHDIPAHMcLaughlinVV,etal.Chest,2004;126:78PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAHvs.IPAH：美國REVEAL研究ChungL,etal.Chest,2010;138:13831年生存率和無住院率：IPAH＞CTD-PAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAHvs.IPAH：中國注冊PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH已成為SSc患者的主要死因中位生存時間1年1年存活率為55%2年40-55%5年10%（不伴PAH的SSc為80%）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSSc-PAHvs.IPAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALProgressCardioDis,2002;45:225SSc預(yù)后：－ILDvs.－PAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是SLE的重要死因No.4（13.8%）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL早期發(fā)現(xiàn)篩查CTD－PAH？PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診治PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診斷PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD的確診可促使更早篩查PAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診治PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL高度警惕CTD/PAH相關(guān)的表觀特征—雷諾現(xiàn)象&指端血管炎PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL高度警惕CTD/PAH相關(guān)的血清標(biāo)志—抗RNP抗體PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSLE－PAH的相關(guān)危險因素RheumatInt.2011,Mar25.EpubPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSLE－PAH的相關(guān)危險因素PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH的早期篩查策略PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL超聲心動圖（TTE）右心導(dǎo)管（PAC）胸部影像學(xué)：CXR、HRCT心電圖肺功能（通氣＋彌散）核素肺通氣/灌注顯像生化指標(biāo)心肌核磁共振CTD－PAH的篩查和評估6分鐘步行距離WHO心功能分級PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL胸部影像學(xué)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL胸部影像學(xué)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL心電圖檢查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺功能測定PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺功能測定FVC%/DLCO%比值肺間質(zhì)纖維化：FVC和DLCO同步下降

FVC%/DLCO%<1.4肺動脈高壓：DLCO下降大于FVC FVC%/DLCO%>1.8二者合并：FVC%/DLCO%1.4～1.8PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL超聲心動圖檢查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL超聲心動圖檢查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL根據(jù)PASP分為：輕度40～50mmHg中度50～70mmHg重度>70mmHg肺動脈高壓－嚴重度PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH患者應(yīng)用右心導(dǎo)管的EBMInpatientswithsuspectedPH,right-heartcatheterizationisrequiredtoconfirmthepresenceofPH,establishthespecificdiagnosis,anddeterminetheseverityofPH. Qualityofevidence:good;benefit;substantial;strengthofrecommendation:A.InpatientswithsuspectedPH,right-heartcatheterizationisrequiredtoguidetherapy. Qualityofevidence:low;benefit;substantial;strengthofrecommendation:B.McGoon,etal.ACCPConsensusCHEST2004;126:14S-34SPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSWAN-GANZ肺動脈內(nèi)熱稀釋漂浮導(dǎo)管PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL0-88-1415-30PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動脈導(dǎo)管的胸片定位PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL血流動力學(xué)計算體表面積（BSA）:查表計算BSA=0.007184

*H0.725*W0.425(Hcm,Wkg)MAP=DAP+（SBP-DBP）/3SV=CO/HRSVR=79.9*（MAP-CVP）/COPVR=79.9*（MPAP-PAWP）/COLVSW=0.0136*1.05*SV*(MBP-CVP)RVSW=0.0136*1.05*SV*(MBP-CVP)指數(shù)：CI=CO/BSA,SVI=SV/BSASVRI=TPR*BSA,PVRI=PVR*BSALVSWI=LVSW/BSA,RVSWI=RVSW/BSAPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH的篩查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH的確診PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH的診斷：Echo與RHCPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALAVC與CCB長期反應(yīng)性PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL六分鐘步行試驗6minutewalktest（6MWT）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL1.試驗環(huán)境沒有交通障礙的連續(xù)的跑道最小直線長度以25米為限，可以30米距離標(biāo)記，掉轉(zhuǎn)方向標(biāo)志舒適的環(huán)境，溫度和濕度PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL2.設(shè)備生命指標(biāo)監(jiān)測設(shè)備氧氣、急救藥物及器械供患者休息的椅子BorgScale（呼吸困難分級指數(shù)）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL3.試驗準(zhǔn)備和解釋說明適合運動的衣履講解試驗過程及作用，獲得受試者配合標(biāo)準(zhǔn)的語言

“您即將開始一個6分鐘步行試驗。試驗?zāi)繕?biāo)是在6分鐘內(nèi)以盡可能快的速度步行盡可能遠的距離。試驗過程中，如果有必要，可以減慢速度，甚至停下來，但一旦您停止步行，我們會希望您能盡快繼續(xù)步行。待我喊‘開始’口令，您就開始步行，在步行過程中，不要講話，除非您有疑問。請問您現(xiàn)在有什么問題嗎？”PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL4.試驗實施受試者聽到開始口令后立即開始步行需要時醫(yī)務(wù)人員可以在受試者身后輕輕步行定時告知剩余時間給予一些標(biāo)準(zhǔn)的鼓勵性話語PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL5.試驗結(jié)束測試結(jié)束時，做標(biāo)記，測量長度，記錄步行距離記錄SPO2

、HR、R、BP、受限癥狀和BorgScale試驗結(jié)束，受試者至少應(yīng)在檢查室休息15分鐘PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL安全措施試驗地點試驗前嚴格評估病情急救車和急救物品的準(zhǔn)備掌握基本甚至高級的復(fù)蘇技術(shù)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL①胸痛②難以忍受的呼吸困難③下肢痙攣④步履蹣跚⑤出虛汗⑥面色蒼白⑦SPO2下降，低于85%⑧患者無法耐受安全措施：終止6MWT指征PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL對HF患者生存預(yù)后的評價SOLVD研究和Roul等顯示，6MWD對CHF患者的死亡率和再入院率具有獨立的預(yù)測價值Bittner等根據(jù)步行距離對6MWT分級：

Levell(<300m)Level2(300～374.9m)Leve13(375～449.9m)Level4(≥450m)

認為步行距離愈短預(yù)后愈差PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD活動性評估CTD-PAH的評估策略PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL危險分層與預(yù)后評估PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAH的治療－－雙重達標(biāo)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL免疫抑制治療的地位PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL免疫抑制治療的地位PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—早期應(yīng)用？97.0%醫(yī)師應(yīng)用免疫抑制劑治療PAH96.2%醫(yī)師應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療PAH結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的診治情況分析——來自2005年北京風(fēng)濕病年會的問卷調(diào)查免疫抑制治療的現(xiàn)狀PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL早期治療？多數(shù)醫(yī)師認為中度PAH即應(yīng)開始治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的診治情況分析——來自2005年北京風(fēng)濕病年會的問卷調(diào)查免疫抑制治療的現(xiàn)狀PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL問題：所有CTD？治療的時機？PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAH的免疫治療－不應(yīng)放棄糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—合理應(yīng)用！疾病的取向：SLE/pSS病程的取向：early-stage 全身活動性的取向：activity肺動脈高壓可逆性的取向：reversiblePEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動脈高壓的治療進展—適時聯(lián)合！疾病的取向：SSc/MCTD病程的取向：end-stage 全身活動性的取向：inactivity肺動脈高壓可逆性的取向：irreversibleCTD-PAH的免疫治療－并非萬能PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL治療CTD和PAH同等重要！雙管齊下PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動脈高壓的治療

控制風(fēng)濕病的疾病活動度肺動脈高壓的治療一般治療靶向治療單藥治療聯(lián)合治療CTD+PAH?Treattotarget雙重達標(biāo)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—早期應(yīng)用97.0%醫(yī)師應(yīng)用免疫抑制劑治療PAH96.2%醫(yī)師應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療PAH結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的診治情況分析——來自2005年北京風(fēng)濕病年會的問卷調(diào)查第一重達標(biāo)—CTD所有CTD？治療的時機？雙重達標(biāo)的策略糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—合理應(yīng)用！疾病的取向：SLE病程的取向：Early-stage

全身活動性的取向：Active器官損傷的取向：Mild肺動脈高壓的靶向治療—適時聯(lián)合！疾病的取向：SSc病程的取向：Late-stage

全身活動性的取向：Inactivity器官損傷的取向：Sever雙重達標(biāo)的策略PAH的一般治療AnticoagulationDiureticsDigoxinOxygenBadeschetal.CHEST2004;126(suppl):35S急性血管擴張試驗的陽性標(biāo)準(zhǔn)：肺動脈壓力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量下降（歐洲心臟病協(xié)會）。對血管擴張劑反應(yīng)敏感的IPAH患者（1/4至1/3），長期應(yīng)用CCB，可以提高生存率。陰性者使用可能增加死亡率。CCB治療CTD繼發(fā)PAH無對照研究。鈣離子通道阻滯劑抗凝治療肺動脈高壓的治療進展ET-1途徑ET-1途徑口服內(nèi)皮素受體拮抗劑Bosentan

CombinedETA/ETB(ETA

vsETBpreferenceratio:201)Sitaxsentan

HighlyETAselective(ETA

vsETBpreferenceratio:>65002)Ambrisentan

ModestlyETAselective(ETA

vsETBpreferenceratio:773)內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶途徑O2/AlveolarVentilationNOSL-argininNOGunylate

CyclasecGMPdegradationPDEcGMP-KinaseK+channelactivationCa++channelinhabitionIntracellularCa++VasodilatationPDE5存在于肺血管床和視網(wǎng)膜PAH時PDE5表達水平上調(diào)抑制PDE5活性可以降低肺動脈壓一種選擇性PDE5抑制劑2000年發(fā)現(xiàn)西地那非在兒童原發(fā)性肺動脈高壓患者中可選擇性擴張肺動脈。西地那非－選擇性PDE-5抑制劑VVVQNONONOcGMP/

PDE5cGMP/

PDE5cGMP/

PDE5VQNONONOcGMP/

PDE5cGMP/

PDE5cGMP/

PDE5西地那非cGMPcGMPcGMP西地那非的肺選擇性

Ghofra