左側(cè)股總靜脈血栓患者的

左側(cè)股總靜脈血栓患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)病例基本信息基本信息男患，89歲，因“左下肢腫脹伴疼痛2年，加重1月”入院現(xiàn)病史患者于2年前出現(xiàn)左小腿腫脹伴疼痛，伴左下肢無力、跛行。1月前癥狀逐漸加重，出現(xiàn)左下肢腫脹及疼痛，行走困難。2014年1月8日診斷為“左腘靜脈及左小腿肌肉群靜脈血栓形成”，一直口服華法林3mg1/日抗凝治療，邁之靈片2片口服2/日、地奧司明0.9g口服2/日改善下肢水腫，癥狀略有緩解病例基本信息既往史輔助檢查高血壓20年，最高血壓190-110mmHg，口服美托洛爾25mg口服2/日降壓治療，血壓可控制在130-140/70-80mmHg；前列腺增生8年，口服非那雄胺5mg1/日；2011年左眼曾行白內(nèi)障手術(shù)；發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗塞3年，曾服用阿司匹林治療，后因血小板減少停用；糖尿病史1年，口服二甲雙胍0.25g2/日降糖，（曾有華法林出血史）體溫：36.5℃，脈搏：67次/分，呼吸：20次/分，血壓：197/73mmHg體格檢查1-8日雙下肢靜脈彩超：左腘靜脈及左小腿肌肉群靜脈血栓形成；心臟彩超：高血壓病主動(dòng)脈硬化改變、輕度二尖瓣返流。心電圖：竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。病例基本信息診斷：1.左下肢水腫原因待查2.左下肢深靜脈血栓形成？3.左下肢淋巴性水腫4.高血壓3級（極高危）5.2型糖尿病6.前列腺增生7.腦梗塞改善下肢循環(huán)：地奧司明0.9g2/日邁之靈片2片2/日降糖：二甲雙胍：0.25g2/日治療前列腺增生：非那雄胺5mg1/日D1-45D1-45因INR異常，入院后停用邁之靈1.患者PT、APTT升高，INR2.89，停用邁之靈片，華法林改為2.25mg口服1/日抗凝治療；2.患者血壓較高，BP171/78mmHg，目前美托洛爾及福辛普利聯(lián)合降壓效果不佳，加用苯磺酸氨氯地平5mg口服1/日降壓治療第二天：患者左小腿腫脹伴疼痛無明顯緩解，仍有左下肢無力、跛行左大腿周徑55cm，；左小腿周徑43cm。左下肢局部可見破潰及滲出后瘢痕，皮溫高，左足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱1.彩超：左腘靜脈及左小腿肌肉群靜脈血栓形成2.肝膽外科建議：病人有多年足癬、甲癬病史，1.臥床休息，患肢抬高30°；2.抗炎治療（使用青霉素800萬單位2/日靜脈滴注），防止急慢性淋巴管炎；同時(shí)防止足癬（應(yīng)用復(fù)方酮康唑）繼發(fā)感染；3.繼續(xù)服用華法林2mg1/日，地奧司明片0.92/日，改善下肢靜脈及淋巴回流。)4.申請下肢淋巴管磁共振檢查，進(jìn)一步明確診斷,我院不能行下肢淋巴管磁共振檢查。介入科會診：無法行淋巴造影，加用棓丙酯改善循環(huán)

左大腿周徑54.5cm（-1），左小腿周徑42.5cm（-1）療效第三天患者INR未達(dá)標(biāo)，監(jiān)測局限第十天（1）下肢靜脈血栓（DVT）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)？肺栓塞、近端靜脈血栓形成（腘、股和髂靜脈血栓形成）以及腓腸肌深靜脈血栓的患者均需長期治療，尤其是危險(xiǎn)因素未知或不能去除的患者，長期治療的時(shí)間未完全明確，但有延長的趨勢。1.維生素K拮抗劑（VKA）

VKA是大多數(shù)下肢DVT/PE患者長期治療的首選。長期使用調(diào)整劑量VKA(如華法林或醋酸香豆素)能十分有效的預(yù)防VTE復(fù)發(fā)

劑量和強(qiáng)度：兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示低強(qiáng)度華法林治療比安慰劑有效，但不如標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度治療（INR2.0-3.0）,也沒有減少出血并發(fā)癥。高強(qiáng)度華法林治療（INR,3.1-4.0）不能增加抗栓保護(hù)作用，且嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)性高（20%）。治療期間應(yīng)使INR保持在2.5(INR范圍2.0-3.0)；反對高強(qiáng)度（INR3.1-4.0）和低強(qiáng)度(INR1.5-1.9)治療。

2.LMWH?

對于VKA有禁忌（如妊娠）、無法應(yīng)用或合并癌癥患者；?

大多數(shù)DVT/PE合并癌癥的患者，LMWH治療至少3個(gè)月到6個(gè)月，由于VKAs。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中確切證實(shí)長期治療有效的LMWH是達(dá)肝素，先以200IU/kg體重，每天一次，治療1個(gè)月，隨后減至150IU/kg或Tinzaparin175IU/kg，皮下注射，每天一次。?

上肢靜脈血栓還沒有關(guān)于長期使用LMWH療效的研究。3.皮下注射UFH

調(diào)整劑量皮下UFH是DVT長期治療的有效方法，妊娠期DVT患者的長期治療中人可考慮UFH靜脈血栓栓塞預(yù)防和治療的專家共識．中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會,2006,胡大一,孫藝紅長期治療的療程：?

接受無限期抗凝治療患者應(yīng)定期評價(jià)繼續(xù)治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)-獲益。?

建議采用加壓超聲反復(fù)探查有無殘留血栓形成，或反復(fù)監(jiān)測血漿D-二聚體水平。VTE長期治療療程患者特征治療推薦一過性（可逆性）危險(xiǎn)因素造成的首次發(fā)作DVT（近端靜脈血栓形成或局限于腓靜脈的有癥狀DVT）VKA治療3月，優(yōu)于短期治療首次發(fā)生的PE，一過性（可逆性）危險(xiǎn)因素造成VKA治療≥3個(gè)月首次發(fā)生的特發(fā)性DVT/PEVKA治療至少6個(gè)月到12個(gè)月考慮無限期VKA治療DVT/PE合并癌癥LMWH抗凝3-6個(gè)月*推薦無限期治療或直到癌癥治愈抗磷脂抗體陽性（APLAs）或具有兩個(gè)以上血栓形成傾向因素（如同時(shí)具有因子VLeiden和凝血酶原20210基因突變）患者首次發(fā)生DVT/PEVKA治療12個(gè)月

建議VKA無限期進(jìn)行抗凝治療首次發(fā)生DVT/PE伴下列情況：具有抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷而首次發(fā)生DVT的患者，或因子VLeiden和凝血酶原20210基因突變、同型半胱胺酸血癥或因子VⅢ水平超過正常的第90百分位數(shù)VKA治療6到12個(gè)月

建議VKA無限期持續(xù)治療發(fā)生兩次以上客觀證據(jù)證實(shí)的DVT/PE建議VKA無限期持續(xù)治療（2）華法林是否需要調(diào)整？

（1）患者左下肢腫脹逐漸好轉(zhuǎn)，無疼痛，臨床治療初見端倪（2）患者合并使用抗菌藥物以上原因暫不調(diào)整華法林用量朱劍萍,趙蕊.華法林藥效的影響因素[J].臨床藥物治療雜志,2007,7(3)：55-58原因分析：有報(bào)道稱抗菌藥物與華法林同服后平均7天后會對華法林產(chǎn)生影響，原因?yàn)閺V譜的抗菌藥物的使用，破壞了機(jī)體的腸道內(nèi)菌群的平衡，人體對于VitK的吸收主要靠腸道內(nèi)的細(xì)菌，長期的使用抗菌藥物會造成人體的菌群失調(diào)，從而影響人體對于VitK的吸收，使得華法林競爭性拮抗VitK的作用加強(qiáng)，增加了華法林的抗凝效果，患者INR值增加，出血危險(xiǎn)增加

第20天：左大腿周徑51.5cm（-3），左小腿周徑41.5cm（-1）。左足背動(dòng)脈搏動(dòng)可觸及第二次彩超：左下肢未見明顯血栓形成1.患者左下肢腫脹較前有所長改善，抗感染、抗凝、改善下肢水腫治療有效，青霉素鈉靜滴應(yīng)用4周抗感染、棓丙酯靜脈滴注2周抗血小板及擴(kuò)血管改善微循環(huán)治療；（3）患者癥狀改善不明顯的原因？

（1）華法林劑量劑量偏小，INR未嚴(yán)格意義達(dá)標(biāo)（2）其他疾?。耗[瘤？感染加重？慢性淋巴炎？

腫瘤科會診考慮：病人有多年足癬、甲癬病史，右側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)，亦為慢性炎癥所致；解放軍304醫(yī)院燒傷整形外科賈曉明主任遠(yuǎn)程會診，不能完全排除淋巴瘤所致；解放軍301醫(yī)院遠(yuǎn)程會診后診斷：左下肢深靜脈血栓形成。專家意見：1.需排除髂股靜脈血栓形成；2.抬高下肢；3.同意我院治療；4.前列地爾20ug靜脈滴注1/日，療程7天。

第三次彩超：雙下肢動(dòng)靜脈彩超示：雙側(cè)下肢動(dòng)脈硬化樣改變伴斑塊形成、左側(cè)股總靜脈血栓形成。明確診斷：左側(cè)股總靜脈血栓形成考慮長期應(yīng)用華法林需監(jiān)測凝血七項(xiàng)，患者監(jiān)測依從性差，同時(shí)華法林治療存在臨床局限，改為達(dá)比加群酯110mg口服2/日抗凝治療，同時(shí)停用青霉素左大腿周徑47cm（-4.5）；左小腿周徑37cm，（4.5）療效第30天達(dá)比加群酯使患者TT時(shí)間明顯延長，將達(dá)比加群酯改為110mg口服1/日抗凝治療，每月復(fù)查血常規(guī)及凝血七項(xiàng)存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0治療范圍（4）患者TT時(shí)間明顯延長的原因？XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)作用于單靶點(diǎn)的抗凝藥物達(dá)比加群酯是可逆的直接凝血酶抑制劑(DTI)，通過特異性阻斷游離型或血栓結(jié)合型的凝血酶（Ⅱa因子）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效口服前體藥物，起效迅速；生物利用度為6.5%，半衰期為12-17h，～85%經(jīng)由腎臟排泄有可預(yù)測的穩(wěn)定抗凝效果,無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測和劑量調(diào)整不通過CYP450代謝，較少發(fā)生藥物相互作用，

無藥物食物相互作用達(dá)比加群酯：直接凝血酶抑制劑StangierJetalBritishJournalofClinicalPharmacology2007,DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899.SorberaLAetalDabigatran/DabigatranEtexilateDrugsoftheFuture2005;30(9):877-885.BelchSetal.DMB2007;doi:10.1124/dmb.107.019083繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新型口服抗凝血藥物新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點(diǎn)Xa

因子Xa

因子Xa

因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量(房顫卒中預(yù)防))o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監(jiān)測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白RE-LY研究：達(dá)比加群較華法林顯著降低

主要終點(diǎn)(卒中或全身性栓塞)風(fēng)險(xiǎn)BID=每日兩次;NI=非劣效性;RR=相對危險(xiǎn)度;RRR=相對危險(xiǎn)降幅;Sup=優(yōu)效性年0.00.51.01.52.02.50.010.020.030.050.04累積危險(xiǎn)比0.00華法林達(dá)比加群110mgBID達(dá)比加群150mgBIDRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P<0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P<0.001(NI)P<0.001(Sup)RRR35%ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.研究結(jié)果基于針對意向治療(ITT)人群的分析，后者是公認(rèn)的用于在臨床研究中評估優(yōu)效性的標(biāo)準(zhǔn)方法。所有接受華法林治療的患者達(dá)到治療窗的時(shí)間為64%(TTR,PercentTimeinTherapeuticRange)華法林（％/年）達(dá)比加群110mg（％/年）達(dá)比加群110mgbidvs.華法林達(dá)比加群150mg（％/年）達(dá)比加群150mgbidvs.華法林RRRP值RRRP值大出血3.572.7120％0.0033.119