第二章 染色質(zhì)染色體基因和基因組

第二章染色質(zhì)染色體基因和基因組第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四第一節(jié)染色質(zhì)和染色體同一種物質(zhì)不同細(xì)胞周期表現(xiàn)的不同形態(tài)間期：染色質(zhì)(伸展的染色質(zhì)形態(tài)有利于在它上面的DNA儲存的信息的表達(dá))；

分裂期：染色體(高度螺旋化了的棒狀染色體則有利于細(xì)胞分裂中遺傳物質(zhì)的平分)第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四3

左圖為人類染色體，在光鏡下即可觀察其形態(tài)，右圖為電鏡圖片，可見不規(guī)則的染色質(zhì)。第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四DNA的分布主要在染色體上細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞核遺傳細(xì)胞質(zhì)遺傳生物的遺傳（所以說，染色體是DNA的主要載體）例：紫茉莉葉色的遺傳第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四第二節(jié)基因

一、基因的概念1、順反子：Benzer通過互補試驗發(fā)現(xiàn)的遺傳功能單位；順反子是編碼一條多肽鏈的單位。有關(guān)基因就是一個順反子；第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四2、基因的分子生物學(xué)定義：基因是指DNA分子中能編碼一條多肽鏈，并具有一定長度的片段?；虬ň幋a蛋白質(zhì)肽鏈或RNA的核酸序列以及保證其轉(zhuǎn)錄所必需的調(diào)控序列。P43第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四3、基因的結(jié)構(gòu)：

完整的基因結(jié)構(gòu)包括：前導(dǎo)區(qū)、尾部區(qū)、內(nèi)含子和外顯子；

前導(dǎo)區(qū):位于編碼區(qū)之前，相當(dāng)于mRNA起始密碼5’端序列；

尾部區(qū):位于編碼區(qū)之后，指mRNA3’端終止密碼子后面的非翻譯序列；

內(nèi)含子（intron）：位于編碼序列之間，通常指基因中能被轉(zhuǎn)錄成前體轉(zhuǎn)錄物，但卻不能成為mRNA組成部分的區(qū)域；

外顯子（exon）：即編碼序列，也就是DNA分子中編碼mRNA某一部分序列的區(qū)域。轉(zhuǎn)錄時，外顯子和內(nèi)含子均被轉(zhuǎn)錄在hnRNA中，然后經(jīng)轉(zhuǎn)錄后的剪接加工過程去除內(nèi)含子結(jié)構(gòu)部分，外顯子轉(zhuǎn)錄物再連接成一個完整的成熟的mRNA分子。第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四二、原核生物基因特征1、基因組較小，1分子環(huán)狀雙鏈DNA

其DNA是與蛋白質(zhì)結(jié)合，但并不形成染色體結(jié)構(gòu)，只是習(xí)慣上將之稱為染色體。細(xì)菌染色體DNA在胞內(nèi)形成一個致密區(qū)域，即類核（nucleoid），類核無核膜將之與胞漿分開。第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四2、功能相關(guān)的基因高度集中，構(gòu)成操縱子，多順反子；

操縱子（operon）是指數(shù)個功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因串聯(lián)在一起，構(gòu)成信息區(qū)，連同其上游的調(diào)控區(qū)（包括啟動和操縱區(qū)）及其下游的轉(zhuǎn)錄終止信號構(gòu)成的基因表達(dá)單位。

調(diào)控區(qū)CAP結(jié)合位點啟動序列操縱序列

結(jié)構(gòu)基因Z：β-半乳糖苷酶Y：透酶A：乙酰基轉(zhuǎn)移酶ZYAOPDNA第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四3、大多數(shù)的蛋白質(zhì)基因保持單拷貝形式；RNA基因常是多拷貝的；4、沒有內(nèi)含子，基因是連續(xù)的；5、重復(fù)序列少；6、絕大部分DNA都是用于編碼蛋白質(zhì)的，只有很少不編碼的序列；

第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四原核基因的結(jié)構(gòu)特點

第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四三、真核生物基因特征

1、核基因組由染色體DNA組成：分子量較大；結(jié)構(gòu)復(fù)雜；與蛋白質(zhì)結(jié)合；2、多數(shù)都是斷裂基因：即編碼序列（外顯子）被非編碼序列（內(nèi)含子）間隔開；3、大量重復(fù)序列（20～60％）：單一序列、輕度重復(fù)序列、中度重復(fù)序列、高度重復(fù)序列；4、多基因家族：起源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的一組基因。5、單順反子；第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四真核基因的結(jié)構(gòu)特點

第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四四、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)基因特征

只有一種核酸，大部分是一條單鏈或雙鏈分子；核酸大小差別大，通常DNA病毒的核酸分子較大，而RNA病毒則較??；具有啟動子和操縱子結(jié)構(gòu)；噬菌體基因組中沒有內(nèi)含子，感染真核細(xì)胞的病毒基因組中有內(nèi)含子；存在重疊基因,同一段DNA含有兩種不同蛋白質(zhì)的信息。第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四

●有重疊基因（Sanger發(fā)現(xiàn)）基因內(nèi)基因部分重疊基因一個堿基重疊第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)基因組

一、基因組定義基因組是細(xì)胞中一套完整單體的遺傳物質(zhì)的總和?；蚪M結(jié)構(gòu)主要指不同的DNA功能區(qū)在DNA分子中的分布和排列情況。第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四二、基因組大小與C值矛盾

C值（Cvalue）：單倍體基因組中DNA的含量。C值大小與生物進(jìn)化程度基本成正比，但這種相關(guān)性并不很精確。C值矛盾（Cvalueparadox）也稱C值悖論，指生物體的進(jìn)化程度與基因組大小之間不完全成比例的現(xiàn)象。C值矛盾主要是由于各種生物基因組的結(jié)構(gòu)特征的差異所造成的。第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四三、遺傳圖譜、物理圖譜、基因圖譜

1、遺傳圖譜（geneticmap）

（1）定義：也稱連鎖圖譜，以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為“路標(biāo)”，以遺傳學(xué)距離為圖距的基因組圖。（2）原理：真核生物遺傳過程中發(fā)生減數(shù)分裂時，染色體的重組和交換的概率會隨著染色體上任意兩點間相對距離的遠(yuǎn)近而發(fā)生相應(yīng)的變化。（1％＝1cM）第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四（3）遺傳標(biāo)記

第一代DNA遺傳標(biāo)記——限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism，RFLP）；第二代DNA遺傳標(biāo)記——微衛(wèi)星（microsatellite）；第三代DNA遺傳標(biāo)記——單個核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）；第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四2、物理圖譜

物理圖譜是指以一段已知核苷酸序列的DNA片段（sequencetaggedsite，STS，序列標(biāo)記位點）為路標(biāo)，以Mb或kb為圖距的基因組圖。人類基因組計劃的目標(biāo)之一就是完成人類基因組中平均相隔100kb的以30000個STS為基礎(chǔ)的物理圖譜。

第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四3、基因圖譜：鑒別全部基因，包括RNA基因，以及基因組中其它序列的結(jié)構(gòu)和功能。轉(zhuǎn)錄圖又稱cDNA圖譜或表達(dá)序列標(biāo)簽圖譜。即把mRNA（或據(jù)mRNA人工合成的cDNA）分離、定位，繪制出的圖譜稱之。所有的生物性狀，包括疾病，都是由結(jié)構(gòu)或功能蛋白質(zhì)決定的，而已知的所有蛋白質(zhì)都是RNA聚合酶II指導(dǎo)的mRNA依據(jù)“遺傳密碼”編碼的。抓住了（RNA）轉(zhuǎn)錄圖，抓住了基因的主要特點與主要部分（可轉(zhuǎn)錄的部分）。序列圖：測定總長度約由30億核苷酸組成的序列圖是人類基因組計劃最為艱巨的任務(wù)。

第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四四、人類基因組

1、人類基因組定義：是對人類自身認(rèn)識生物體一個細(xì)胞所包含DNA結(jié)構(gòu)的一整套基因，攜帶著決定生物特性的全部遺傳信息——即記錄基因組全部DNA序列。

第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四2、人類基因組計劃研究的意義人類基因組計劃（humangenomeproject，HGP）人類基因組計劃研究主要分為兩個部分，一是人類基因組DNA的完全測序；二是基因DNA序列的識別和正常功能，基因變異與人類疾病的研究；目標(biāo)是全面而透徹地認(rèn)識人類基因組的正常結(jié)構(gòu)、功能及基因的異常結(jié)構(gòu)（變異）與人類疾病。對生命進(jìn)行系統(tǒng)地和科學(xué)地解碼，以達(dá)到了解和認(rèn)識生命的起源、種間和個體間存在的差異的起因、疾病產(chǎn)生的機制以及長壽與衰老等生命現(xiàn)象的目的。第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四3、人類基因組計劃策略建立基因組DNA的重疊細(xì)胞克隆群；次級克隆群；測序；分析一般說來，“基因組學(xué)”主要解決的問題是基因組的“結(jié)構(gòu)”，即上述4張結(jié)構(gòu)圖，當(dāng)HGP完成后，下一步該做什么？下步是將重心逐步由“結(jié)構(gòu)”向“功能”轉(zhuǎn)移，人們提出1個新的名詞，稱“后基因組學(xué)”

(post-genomics)。第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四4、人類基因組計劃下一步的方向功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)比較基因組學(xué)細(xì)胞計劃生物信息學(xué)與生物芯片

第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四功能基因組學(xué)

—21世紀(jì)生物學(xué)的新方向盡管基因圖譜非常重要,但他并沒有告訴我們所有基因的“身份”以及他們所編碼的在人體內(nèi)真正發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)等基因功能的有用信息如何了解這些基因的功能和特性就成為各研究機構(gòu)下一步的主要目標(biāo)。功能基因組學(xué)研究的內(nèi)容包括鑒定基因,分析基因的功能和描述基因表達(dá)模式。第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四蛋白質(zhì)組學(xué)—后基因組時代的主角蛋白質(zhì)組是指全部基因表達(dá)的全部蛋白質(zhì)及其存在方式,是一個基因、一個細(xì)胞或組織所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)成分蛋白質(zhì)組學(xué)是對不同時間和空間發(fā)揮功能的特定蛋白質(zhì)群體的研究,它旨在闡明生物體全部蛋白質(zhì)的表達(dá)模式及功能模式內(nèi)容包括鑒定蛋白質(zhì)的表達(dá)、存在方式、結(jié)構(gòu)功能和相互作用方式等研究的技術(shù)體系包括:樣品制備,雙向聚丙烯酰胺凝膠電泳,蛋白質(zhì)的染色,凝膠圖象分析,蛋白質(zhì)分析,蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四比較基因組—對更多的基因組進(jìn)行測定比較基因組學(xué)是基于基因組圖譜和測序的基礎(chǔ)上,對已知的基因和基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較,來了解基因的功能、表達(dá)機制和物種進(jìn)化的學(xué)科。因為直接用人進(jìn)行實驗是不符合倫理和法律的,所以比較基因組就為研究非人類生命個體中基因的功能來確定人類基因的功能提供了有價值的手段。模式生物基因組的研究為揭示人類疾病的功能,克隆人類疾病基因,分析人類基因組的復(fù)雜性狀及加深對基因組結(jié)構(gòu)的認(rèn)識發(fā)揮了重要的作用。第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四細(xì)胞是自然界中生命活動的基本結(jié)構(gòu)與功能單位。在闡明了以基因為核心的生命物質(zhì)的本質(zhì)后,以訊號傳導(dǎo)為主線,闡明發(fā)生在細(xì)胞中一切生命現(xiàn)象的奧秘,是“細(xì)胞計劃”的設(shè)想。細(xì)胞計劃—從分子水平的研究上升到細(xì)胞水平的研究第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四基因組研究的發(fā)展使得海量信息的產(chǎn)生,對這些信息的分析、加工和利用,從而誕生了生物信息學(xué)。生物信息學(xué)的發(fā)展也推動了生物芯片技術(shù)的研究與開發(fā),它是繼大規(guī)模集成電路之后的又一次具有深遠(yuǎn)意義的科學(xué)技術(shù)革命。生物芯片主要是指通過微加工技術(shù)和微電子技術(shù)在固相介質(zhì)表面構(gòu)建的微型生物化學(xué)分析系統(tǒng),能實現(xiàn)對細(xì)胞、蛋白質(zhì)、DNA及其他生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息的檢測。生物信息學(xué)與生物芯片—新型學(xué)科和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四五、藥物基因組學(xué)主要以闡明藥物代謝,藥物轉(zhuǎn)運和藥物靶分子的基因多態(tài)性與藥物作用包括療效和毒副作用之間關(guān)系的一門科學(xué)。藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)是基因的多態(tài)性主要研究基因序列變異及其對藥物的不同反應(yīng),是研究高效、特效藥物的重要途徑,通過它為患者或特定人群尋找合適的藥物。1、概念第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四2、藥物基因組學(xué)研究的內(nèi)容研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、消除等個體差異的基因特性研究由于個體基因差異所致的對藥物的不同反應(yīng)

研究與藥物起效、活化、排泄等過程相關(guān)的候選基因鑒定基因序列差異,揭示這些差異的遺傳特征根據(jù)病人基因組特征優(yōu)化藥療方案

第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四3、藥物基因組學(xué)與基因多態(tài)性基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究內(nèi)容,主要包括:藥物代謝酶的多態(tài)性:由同一基因位點上具有多個等位基因引起,決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性催化第Ⅰ相反應(yīng)的藥物代謝酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP)酶系催化第Ⅱ相反應(yīng)的酶主要是硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)、N－乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四藥物轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性:在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運等方面起重要作用,其變異對藥物的吸收和消除具有重要意義許多藥物是通過細(xì)胞膜上的載體主動轉(zhuǎn)運而進(jìn)入體內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運基因與藥效之間也有非常密切的關(guān)系系P2糖蛋白是一種重要的膜載體,它是由MDR21基因編碼的ATP依賴性跨膜外流泵,可從細(xì)胞內(nèi)向外泵出某些藥物或其代謝物,這些藥物包括抗腫瘤藥、地高辛、環(huán)孢素A等第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四藥物受體基因多態(tài)性：最重要的藥物受體是G蛋白偶聯(lián)受體,它的種類很多。β2－腎上腺素受體是其中研究較多的一類。它的3種多態(tài)性(Arg16Gly,Gln27Glu,Thr164Ile)可改變受體功能Ward等發(fā)現(xiàn)具有16Gly多態(tài)性的哮喘病人,比具有16Arg的病人對支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇介導(dǎo)的受體下調(diào)脫敏感增加。與純合的16Gly相比,純合的16Arg和雜合的16Arg對沙丁胺醇的反應(yīng)分別高5倍和2倍。第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四藥物作用靶點的多態(tài)性:

使靶蛋白對特定藥物有不同親和力第三十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四4、藥物基因組學(xué)的應(yīng)用

在基因組層次上揭示藥物效應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ),實現(xiàn)根據(jù)不同病人的基因差異選擇更加科學(xué)優(yōu)化的治療方案與劑量,達(dá)到藥物治療的個性化、安全化、經(jīng)濟(jì)化。第三十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期四應(yīng)用前景:開辟全新的藥物開發(fā)領(lǐng)域①藥物基因組學(xué)是