第五章促動力藥

第五章促動力藥第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四2簡介促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等大都是常見病第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四3主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）Cisapride（通過乙酰膽堿起作用）以及抗生素類的紅霉素等第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四4學習內(nèi)容西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone后兩個藥也作為止吐藥使用第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四5第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病。如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等，大都是常見病。一、多巴胺D2受體拮抗劑（DopamineD2ReceptorAntagonists）甲氧氯普胺Metoclopramide化學名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺

4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine

第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上所使用的第一個胃動力藥，是20世紀60年代問世的，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無局部麻醉和抗心率失常的作用。甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效；對反流病效果不佳；大劑量時用作止吐藥?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布，大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用。本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀），常見嗜睡和倦怠。甲氧氯普胺對胃腸的促動作用可治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運動障礙包括惡心、嘔吐等癥。還常用于腫瘤化療、放療所引起的各種嘔吐。本品易通過血腦屏障和胎盤屏障，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）。第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四8甲氧氯普胺Metoclopramide胃復安，滅吐靈苯甲酰胺的衍生物第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四9結(jié)構(gòu)與化學名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四10結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（Procainamide）類似苯甲酰胺的類似物但無局部麻醉和抗心率失常的活性第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四11合成路線第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四12鑒別本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失可發(fā)生重氮化反應，用于鑒定用亞硝酸鈉液永停滴定法測定含量第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四13臨床應用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑具有促動力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效對反流病效果不佳

第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四14可作止吐藥大劑量時用作止吐藥現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四15不良反應本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）常見嗜睡和倦怠第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四16第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四二、5-HT4受體激動劑（5-HT4receptorantagonist）第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)在甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)改造中，通過改變氨基側(cè)鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過甲氧氯普胺。西沙必利cisapride

替加色羅tegaserod

第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)普卡必利prucalopride

莫沙必利口服吸收迅速，主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝。主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。mosapride主要經(jīng)尿液和糞便排泄，在尿中原形藥僅0.1%，脫-4-氟芐基莫沙必利為7.0%.莫沙必利mosapride

第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)西沙必利Cisapride結(jié)構(gòu)特點:苯甲酰胺的衍生物順式異構(gòu)體分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè)4個異構(gòu)體中的兩個（兩個反式）第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四20光學活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個光學異構(gòu)體藥用其順式的兩個外消旋體第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四21發(fā)現(xiàn)Cisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑具有中樞錐體外系的副作用第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四22結(jié)構(gòu)改造考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對Metoclopramine的側(cè)鏈進行替換。第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四23大量合成得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四24初步的藥理實驗隨后進行了初步的藥理實驗經(jīng)多巴胺D2受體，S2受體，a1受體的結(jié)合試驗，coaxial刺激試驗，胃里的多巴胺拮抗試驗以及對阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗后其中幾個化合物均具有較好的抗吐和促胃動力作用，且不拮抗多巴胺受體第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四25構(gòu)效關(guān)系研究可望得到無錐體外系副作用的該類藥物初步的構(gòu)效關(guān)系研究從中選擇了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一個化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動力藥物進行開發(fā)第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四26Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動力藥Cisapride第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四27合成第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四28鑒別含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧鋯進行鑒別試液：黃色；空白：紅色第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四29代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過效應代謝產(chǎn)物：去烴基和氧化第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四30消除百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出

t1/2=7-10hrs第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四31作用機制Cisapride不激活乙酰膽堿受體不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）不通過作用于目前人們熟知的受體作用多巴胺D2受體

a-、b-腎上腺素能受體5-HT2受體組胺H1和H2受體阿片μ受體等第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四32作用機制在相當長的時間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機理新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四33作用特點Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四34臨床應用Cisapride對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對反流病有效廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四不良反應監(jiān)測：在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長QT間隔，可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常。至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統(tǒng)反應386例，其中125例死亡。取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進一步全面評價后，再重新審查。我國也把該品限制在醫(yī)院使用。第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四36警告在服用其它藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了QT延長和（或）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的個別病例……第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四37同類藥物在化學上以取代的苯甲酰胺為結(jié)構(gòu)特征均為多巴胺受體拮抗劑大都作為止吐藥使用第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利itopridehydrochloride化學名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamidehydrochloride）

鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的代謝依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（flavinemonoxygenase，F(xiàn)MO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應。其中，N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。依托必利不經(jīng)肝臟細胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時，不會影響合用藥物的體內(nèi)代謝第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合成第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四41輝煌的記錄

作為促動力藥，西沙比利取得很大的成功。到1995年，該品已載入英國藥典和歐洲藥典在世界上主要的國家都已上市在1997年，該品在世界最暢銷的500名處方藥中，排名25位銷售額為10.4億美元第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四42不良反應監(jiān)測在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長QT間隔可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統(tǒng)反應386例，其中125例死亡

第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四43取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可待進一步全面評價后，再重新審查我國也把該品限制在醫(yī)院使用第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四44啟示本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市后的不良反應監(jiān)測對保證藥品的安全性是不可缺少的第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四45新的“必利”促動力藥Itopride在30倍西沙比利劑量不導致QT間期延長和室性心律失常，代謝不依賴P450Mosapride無導致尖端扭轉(zhuǎn)性室性行動過速的電生理特征依托必利莫沙必利第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四46第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)多潘立酮domperidone

化學名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）

第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)促胃動力藥（prokinetics)

多潘立酮為一作用較強的外周D2受體拮抗劑，有促進胃動力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產(chǎn)物無活性。第四十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期四49多潘立酮Domperidone嗎丁啉Motilium第