藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素詳解演示文稿

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素詳解演示文稿本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分（優(yōu)選）藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分3藥物作用藥理效應(yīng)作用于心臟β1受體作用于血管α1受體心輸出增加血壓增高血壓降低心率減慢直接直接間接間接神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)二、藥物作用的方式本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分4是否吸收入血液局部作用:藥物吸收入血液前在給藥部位所產(chǎn)生的作用。全身作用:藥物吸收入血液后分布到作用部位所產(chǎn)生的作用。本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分藥物作用的選擇性（selectivity）有些藥物可影響機(jī)體多種功能，有些藥物只影響機(jī)體一種功能。藥理作用的選擇性是相對(duì)的

與藥物劑量、給藥途徑等有關(guān)藥物作用的選擇性和特異性不一定平行注意5本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分如：阿托品只阻斷M受體位于腺體、胃腸道、眼、心臟等組織器官藥物作用特異性高藥理效應(yīng)選擇性低相應(yīng)器官的效應(yīng)6本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分藥物作用的結(jié)果防治作用不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）特異質(zhì)反應(yīng)預(yù)防作用對(duì)因治療對(duì)癥治療7本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分不良反應(yīng)（adversereactions，ADR）

▲定義：凡不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。

▲

1.副作用（sidereaction）

在治療劑量時(shí)，出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)特點(diǎn)：①輕微②藥物本生所固有③不可避免但可減輕藥源性疾病8本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

9本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分①嚴(yán)重②藥物本身所固有③可預(yù)知、避免２．毒性反應(yīng)（toxicreaction）

▲（1）定義：劑量過(guò)大或體內(nèi)蓄積過(guò)多→危害性反應(yīng)（2）特點(diǎn)（3）分類急性毒性（acutetoxication）慢性毒性（chronictoxication）特殊毒性致癌（carcinogenesis）致畸（teratogenesis）致突變（mutagenesis）10本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死107人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬(wàn)余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)

其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。11本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分FrancisKelsey12本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分▲

３．后遺效應(yīng)（residualeffect）

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４．停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）

又稱回躍反應(yīng)（rebound

reaction）

指突然停藥原有的疾病加劇

５．變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction，hypersensitivereaction，過(guò)敏反應(yīng)）

藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)①反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)②藥理性拮抗劑解救無(wú)效③反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，且與劑量無(wú)關(guān)13本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分①與藥物固有的藥理作用基本一致②藥理性拮抗劑解救可能有效③反應(yīng)的嚴(yán)重與劑量有關(guān)6、特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction/idiosyncrasy）

少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特敏感的反應(yīng)14本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分15本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分

藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

16本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量效關(guān)系dose-effectrelationship量反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系量反應(yīng)量效關(guān)系17說(shuō)明量效曲線本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分量效關(guān)系100-50-E無(wú)效量閾劑量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍0最小中毒量極量C18本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分量反應(yīng)的量效關(guān)系量反應(yīng)（gradedresponse）以藥物引起某一指標(biāo)的數(shù)或量的變化程度來(lái)反映藥物效應(yīng)的強(qiáng)度如呼吸頻率的增減、血壓的升降、心率增減、尿量增減的毫升數(shù)等本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分量反應(yīng)的量效關(guān)系EC5050%effectivedose直方雙曲線對(duì)稱的Ｓ形曲線ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分logC%maximaleffect10050EC50閾濃度治療量極量最大有效量效能（Emax），最大效應(yīng)曲線分析(analysisofthecurve)：幾個(gè)特定位點(diǎn)本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分量反應(yīng)的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強(qiáng)弱比較效能（efficacy，最大效應(yīng)，Emax）大小取決于藥物本身的內(nèi)在活性和藥理作用特點(diǎn)。效價(jià)強(qiáng)度（potency，等效劑量）產(chǎn)生相等效應(yīng)所需劑量或濃度的大小。與所用藥物的量成反比。本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分ElogD1/2Emax效價(jià)效能EmaxAB效價(jià)強(qiáng)度的比較就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看效應(yīng)的差別。本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分CABD效能：C最大，A=B=D效價(jià)：A＞B＞C＞D24本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分討論——理解效能和效價(jià)的臨床意義某藥A其藥品說(shuō)明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說(shuō)明書中表明在同類藥物中效價(jià)最高，它們分別表明的意義是什麼？對(duì)臨床選藥有何指導(dǎo)意義？本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應(yīng)用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性表示。如有效/無(wú)效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。群體中，藥物效應(yīng)發(fā)生的陽(yáng)性率表示。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)上屬于計(jì)數(shù)資料。本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分logD質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半數(shù)致死量（50％lethaldose）半數(shù)有效量(50％effectivedose)本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系評(píng)價(jià)藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:LD50/ED50的比值其值越大，藥物安全性越高本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE一般認(rèn)為TI＞3較安全Question兩個(gè)治療指數(shù)相同的藥物安全性是否完全相同？本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分效應(yīng)死亡治療指數(shù)治療指數(shù)(TherapeuticIndex)本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分治療指數(shù)和安全范圍足夠大安全=？34本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分藥物作用機(jī)制

Non-receptorMediatedEffects

Receptor

MediatedEffects單純物理化學(xué)作用（e.g.NaHCO3，mannitol）影響酶的活性（e.g.sulfonamides）參與或干擾細(xì)胞代謝（e.g.5-FU）非特異性作用（e.g.generalanesthetics）其它35本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分第三節(jié)藥物與受體36本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分一、受體研究的由來(lái)受體學(xué)說(shuō)1878年Langley提出受體假設(shè)1909年Ehrlich首先提出“受體”名稱1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的藥物與受體互補(bǔ)關(guān)系1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)

本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分受體理論1958年P(guān)awell及Slater合成了第一個(gè)β-受體阻斷劑，進(jìn)一步確認(rèn)了β-腎上腺素受體的存在1970年后第二信使（Secondmessenger）學(xué)說(shuō)創(chuàng)立N膽堿受體的提純與測(cè)序受體的分離和鑒定本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分二、受體（receptor）的概念及特性是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。具有識(shí)別某種微量化學(xué)物質(zhì)（配體）并與之結(jié)合，通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理反應(yīng)。39本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分a特異性b敏感性c飽和性d可逆性e多樣性配體

ligand內(nèi)源性外源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)藥物R＋低濃度的ligand明顯藥理效應(yīng)R

＋ligandR數(shù)目有限R＋LRT②易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動(dòng)態(tài)變化中同一R分布部位不同藥理效應(yīng)不同①2、受體的特性40（亞型）本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分R+D→DR→→→→→→→Effect藥物與受體結(jié)合的能力親和力affinity藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力

內(nèi)在活性intrinsicactivity當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，其效應(yīng)取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)，Emax不變。41三、受體與藥物的相互作用intrinsicactivity——α表示0≤α≤1◆占領(lǐng)學(xué)說(shuō)本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity：a>b>c.(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity：x=y=z.本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分四、作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物激動(dòng)藥(agonist)（α=1或<1）拮抗藥(antagonist)（α=0或<1）完全激動(dòng)藥(α=1)部分激動(dòng)藥(α<1)競(jìng)爭(zhēng)性非競(jìng)爭(zhēng)性43本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分①與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R②與受體結(jié)合可逆③使激動(dòng)藥親和力↓，Emax不變即使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移①相同R或不同R②與R結(jié)合牢固③使激動(dòng)藥親和力和Emax

均↓44本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分

類

型

效應(yīng)特點(diǎn)

受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度，賦予反應(yīng)系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構(gòu)引起離子通道開放或關(guān)閉改變離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致膜電位的變化，傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動(dòng)胞內(nèi)蛋白磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄胰島素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，但細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)糖皮質(zhì)激素、性激素五、受體類型及主要特點(diǎn)本文檔共52頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期一\2點(diǎn)27分（一）G