腦重塑性與神經(jīng)功能康復(fù)

腦重塑性與神經(jīng)功能康復(fù)第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

神經(jīng)內(nèi)科有許多疾病都會導(dǎo)致不同程度的功能殘疾，最多見的疾病是卒中，其功能殘疾的發(fā)生率為50%左右。

第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

20世紀(jì)的早期，Cajal第一次描述了突觸的本質(zhì)，并表明突觸一旦形成，其聯(lián)系是永久不變的，因此認(rèn)為成年后神經(jīng)疾病或損傷所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙基本上是不能干預(yù)的。

一個多世紀(jì)來在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的一個觀點是：在腦子內(nèi)的聯(lián)系主要形成于胎兒和嬰兒時期，在成人沒有新的聯(lián)系形成。即在成人腦子缺乏“重塑性”，因此神經(jīng)系統(tǒng)損害后功能恢復(fù)水平低。第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五在過去十年，通過在猴和人方面的實驗已經(jīng)改變了這個觀點。發(fā)現(xiàn)：在成人腦內(nèi)不僅存在驚人數(shù)量的殘留重塑性，而且一種感覺的傳入可非常完全地替代另一種感覺。第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五幻肢現(xiàn)象

手臂被截肢后，觸及面部常可誘發(fā)出精確定位于幻肢手指、手及前臂的感覺。第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因是：在大腦的體感皮層（中央后回S1區(qū)）存在皮膚表面的定位圖，在這個定位圖上，面部的代表區(qū)毗鄰手的代表區(qū)。來自面部的感覺傳入一般只激活皮層的面部區(qū)，但如臨近的手部皮層區(qū)被去傳入，那么來自面部皮膚的傳入就開始“侵入”并激活原來為手部的皮層區(qū)。說明成人腦是有重塑性的。通過功能腦顯像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)這種“侵入”可發(fā)生在周圍2-3cm處。同樣，腿被截肢者，來自生殖器的刺激會到幻腳。第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五幻肢“麻痹”現(xiàn)象

在截肢患者中，有許多患者感覺能隨意“移動”其幻肢，而其他患者感覺其幻肢是“麻痹”的，后者常常在截肢前有周圍神經(jīng)損傷，如臂叢撕脫傷，導(dǎo)致其手臂外表是完整的但卻是癱瘓的，當(dāng)手臂被截肢后，其“麻痹”感覺便進入幻肢。第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五幻肢為何會“麻痹”？正常情況下，由運動管理中心發(fā)出的指令平行傳到小腦和頂葉，這些結(jié)構(gòu)也會得到負(fù)反饋來“確認(rèn)”其指令正在被視覺和本體覺方面執(zhí)行，頂葉通過檢測這些正反饋和負(fù)反饋的信號來建立身體的動態(tài)內(nèi)像—“體像”（bodyimage）。如果手臂被截肢，正反饋指令繼續(xù)，負(fù)反饋指令中斷，截肢前的手臂麻痹感覺便出現(xiàn)在幻肢。第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五鏡像視覺負(fù)反饋現(xiàn)象

在桌上垂直放一鏡子，鏡子與胸部垂直，患者從鏡子中可看到其正常手重疊在幻肢上。在9個手臂截肢中的7個患者，當(dāng)正常手移動時，在鏡子中可從視覺上感覺到幻肢在移動，患者本人也“感覺”幻肢在動，出現(xiàn)生動的運動感覺。這種感覺在眼睛閉上后不會被誘發(fā)出來。第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五有一個患者有10年時間沒有感覺過幻肢運動，在實驗中被誘發(fā)出了運動感覺。此患者重復(fù)使用鏡子3周（10分鐘/天）出現(xiàn)持久性的幻肢運動感覺。有6個患者當(dāng)實驗者的手來替代患者的正常手后也有相同的運動復(fù)活的感覺，而4個對照者沒有看到此現(xiàn)象。第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五有5個患者有不隨意的幻手痛性“握拳式痙攣”，感覺“好象指甲被陷入幻手里”，有4個病人其痙攣持續(xù)1小時或以上。當(dāng)患者看著鏡子同時打開雙手，其痙攣立即消失。其機制：從運動前區(qū)及運動皮層發(fā)出運動指令—握拳，正常人因來自本體覺的負(fù)反饋作用使這一指令被抑制。在幻肢缺乏這一抑制，其運動指令被進一步放大，出現(xiàn)痛性痙攣。從鏡子中的視覺負(fù)反饋就可打斷這個“環(huán)”。第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五此現(xiàn)象可被應(yīng)用于消除局部疼痛及卒中后的運動恢復(fù)上。

這些現(xiàn)象提示在成人存在巨大的潛在重塑性。第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五腦重塑性概念

腦重塑性是一個連續(xù)過程，使神經(jīng)元突觸聯(lián)系能夠短期、中期及長期再改型（remodelling），使腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能達到最佳化，主要作用于：第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五1.種系發(fā)生時。

2.個體發(fā)育時，通過學(xué)習(xí)來加工新回路，維持成人及老人神經(jīng)網(wǎng)狀系統(tǒng)：“自然重塑性”

3.周圍或中樞神經(jīng)損害后，通過功能重塑實現(xiàn)部分或完全臨床恢復(fù)：病變后重塑性第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五腦重塑性的神經(jīng)生理基礎(chǔ)第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

1．動物實驗研究

（1）周圍神經(jīng)病變

周圍感覺剝奪后可引導(dǎo)出體感圖再成形(reshaping)。例如：通過局麻、橫斷或結(jié)扎周圍神經(jīng)、手指或手截除后導(dǎo)致去傳入。當(dāng)鄰近皮膚受到刺激時，在對應(yīng)于受損皮膚區(qū)的皮層區(qū)會出現(xiàn)反應(yīng)，提示鄰近被剝奪區(qū)的皮層區(qū)擴大了。急性重組（數(shù)分鐘）的機制可能是潛在的皮層內(nèi)聯(lián)系起了作用。這種重組具有：①可逆性；②數(shù)小時內(nèi)穩(wěn)定；③在隨后的數(shù)月通過改型而得到加強。第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五在運動皮層區(qū)的這種再成形也被觀察到了，研究發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變后，鄰近受損部位代表區(qū)的皮層區(qū)擴大了。第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（2）中樞病變

體感區(qū)皮層病變后，在受損區(qū)附近及遠隔部位可發(fā)現(xiàn)受損代表區(qū)。

運動功能也有此現(xiàn)象。在猴的手的M1區(qū)的早期病變后，出現(xiàn)新的手的皮層代表區(qū)，并擴展進入肘及肩的代表區(qū)內(nèi)。第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五技巧訓(xùn)練能調(diào)整皮層運動區(qū)分布圖，使特定的皮層代表區(qū)擴大。在給正常猴進行技巧訓(xùn)練時，只有增加訓(xùn)練難度的一組會有相應(yīng)腦功能激活區(qū)的擴大且具有持續(xù)性，而低訓(xùn)練難度組的猴則不明顯，這說明只增加力量的訓(xùn)練并不能產(chǎn)生預(yù)期的腦功能重塑，只有在配合技巧的訓(xùn)練時才會誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)腦皮層功能的變化。在最近的另一項研究結(jié)果表明，技巧訓(xùn)練后大鼠的相應(yīng)皮層運動功能代表區(qū)有明顯的擴大，同時在前肢運動代表區(qū)的第V層神經(jīng)細胞中出現(xiàn)突觸的大量增加，這說明技巧訓(xùn)練對腦皮層功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的影響，并說明突觸在腦功能重建中起了重要作用。第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五動物實驗還提示，在局灶性M1區(qū)損害后，康復(fù)訓(xùn)練（如強制治療）可使附近的正常皮層得到重組，這種重組有利于未損害運動皮層募集（recruitment），在運動恢復(fù)中將起重要作用。第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五1998年，Xerri等研究發(fā)現(xiàn)在猴的手運動功能區(qū)損傷后，隨著功能的逐漸恢復(fù)，在損傷區(qū)附近的功能區(qū)又重新出現(xiàn)了手部的代表區(qū)。另有研究者發(fā)現(xiàn)這種皮層功能的代償與動物所接受的康復(fù)訓(xùn)練有關(guān)，缺少訓(xùn)練的動物所殘存手指的功能代表區(qū)逐漸變小，而接受反復(fù)訓(xùn)練的動物其功能代表區(qū)則逐漸擴大，這些研究說明損傷病灶周圍未受損皮質(zhì)在功能重建中所起的重要作用，以及康復(fù)訓(xùn)練在其中所起的影響。第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五除主要運動區(qū)（M1）外，在額葉的運動前區(qū)、島葉的輔助運動區(qū)和大腦半球內(nèi)側(cè)均有與運動功能相關(guān)的代表區(qū)，并與脊髓之間有纖維聯(lián)系，這些部位在M1區(qū)受損后的運動功能恢復(fù)上可能起著重要的代償作用。實驗發(fā)現(xiàn)，將猴一側(cè)的M1區(qū)損傷導(dǎo)致手肌肉癱瘓，在3-4月手功能逐漸恢復(fù)后，通過注射一種物質(zhì)來暫時抑制雙側(cè)的運動功能代表區(qū)，發(fā)現(xiàn)任何一側(cè)M1的的抑制都不會重新出現(xiàn)手運動功能的喪失，只有患側(cè)運動前區(qū)的抑制才會使患手運動功能降低，說明運動前區(qū)在腦功能重塑中起了重要作用。第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五損傷后不僅在運動前區(qū)，在其他區(qū)域甚至對側(cè)半球的相關(guān)區(qū)域都會出現(xiàn)一些形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變。有研究報道在大鼠損傷側(cè)感覺運動區(qū)的對側(cè)相應(yīng)皮層，早期會出現(xiàn)樹突的大量增生，這種樹突的再生是皮層功能適應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。另有實驗發(fā)現(xiàn)，在猴一側(cè)的皮層感覺區(qū)受損后出現(xiàn)遠離部位皮層功能的激活。第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五2．功能影像技術(shù)研究

功能影像技術(shù)（如fMRI、PET、SPECT等）的發(fā)展使得對人腦功能的直接觀察成為可能。通過功能影像技術(shù)，可以觀察在功能恢復(fù)過程中各功能代表區(qū)激活的變化，并可以觀察康復(fù)訓(xùn)練在其中所起的作用。第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（1）損傷后腦重塑性現(xiàn)象

研究發(fā)現(xiàn)，損傷后腦功能重塑的方式主要為：①皮層梗塞后激活的模式主要是感覺運動區(qū)病灶周圍的激活或后方移動現(xiàn)象，并有次級功能代表區(qū)的激活；②皮層下梗塞后主要的激活方式是向感覺運動區(qū)的后方轉(zhuǎn)移，偶有次級功能代表區(qū)的不連續(xù)激活。第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五(2)康復(fù)訓(xùn)練對腦功能重塑的影響

Park等在一項臨床隨機對照試驗中，證明強制性運動療法能夠明顯促進恢復(fù)期卒中病人的功能改善，同時通過fMRI檢查發(fā)現(xiàn)治療組病人損傷側(cè)運動功能代表區(qū)的激活區(qū)域明顯擴大。Nelles等通過PET證明，治療組在康復(fù)治療后較對照組的皮層激活范圍廣泛，包括雙側(cè)的次級感覺區(qū)和運動前區(qū)，以及對側(cè)的主要感覺運動區(qū)，對照組只在同側(cè)的次級感覺區(qū)有相對較弱的激活。第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五Carey等采用交叉試驗設(shè)計，應(yīng)用fMRI結(jié)合主動運動誘發(fā)方法，觀察恢復(fù)期腦卒中患者腦功能激活區(qū)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組和對照組在康復(fù)治療前運動誘發(fā)的激活區(qū)主要在健側(cè)皮層，治療后激活區(qū)轉(zhuǎn)移到患側(cè)皮層，伴隨運動功能評分的明顯提高。這些研究充分說明，康復(fù)訓(xùn)練在對誘導(dǎo)有利于功能恢復(fù)的腦功能重塑中所起的重要作用。第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五腦重塑性的病理生理機制第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

關(guān)于腦重塑性的病理生理機制，目前從超微水平到突觸水平有幾種假說：第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

1.顯微水平

（1）發(fā)育“自然重塑性”的發(fā)生有幾個階段：①細胞及組織發(fā)生時，伴隨有樹突和軸突的增生；②神經(jīng)細胞移行時期，突觸形成及細胞分化；③通過凋亡、軸索退化、細胞和突觸的清除，實現(xiàn)環(huán)路的精確重組。最后的改型使表淺的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)得到清除，每個環(huán)路的特異性得到增強，特別是通過基于重復(fù)任務(wù)的學(xué)習(xí)，使系統(tǒng)的重塑潛能得到提高。第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（2）突觸強度調(diào)節(jié)在學(xué)習(xí)過程中除了突觸結(jié)構(gòu)改變外（如突觸大小及數(shù)量增加）外，突觸本身不是“靜態(tài)”的，而是“動態(tài)”的，即存在重塑性。其功能可再成形。重復(fù)的神經(jīng)沖動可改變突觸的傳遞過程，隨后的突觸前膜刺激可使突觸后神經(jīng)元發(fā)生增強或減弱作用。第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（3）同步功能上的同步是非常關(guān)鍵的。

（4）潛在的聯(lián)系及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被發(fā)揮正常情況下，神經(jīng)元間存在抑制劑GABA，阻斷了水平聯(lián)系，如抑制被解除，則這些聯(lián)系便發(fā)揮功能。潛在聯(lián)系的發(fā)揮使靜止突觸轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芡挥|。這是短期功能重塑的一個主要機制。第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（5）神經(jīng)膠質(zhì)對神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)由于神經(jīng)膠質(zhì)位于突觸與血管之間，因此在神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)中起著重要作用。通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)及其他信號分子，來影響神經(jīng)元的興奮性及突觸傳遞，并協(xié)調(diào)活動。神經(jīng)膠質(zhì)之間通過細胞內(nèi)鈣活動、縫隙連接及細胞間化學(xué)信使彌散來相互聯(lián)系組成神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)，并與神經(jīng)元突觸環(huán)路間建立聯(lián)系。第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（6）細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動細胞外基質(zhì)同樣參與了神經(jīng)元活動及突觸重塑的調(diào)節(jié)。

（7）結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)已證明神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)可進行表型調(diào)節(jié)。腦損害后突觸可進行形態(tài)重塑，損傷后可樹突出現(xiàn)快速結(jié)構(gòu)改變（數(shù)量、大小及形態(tài)）。軸索可出現(xiàn)自發(fā)再生及延長。神經(jīng)膠質(zhì)也有形態(tài)改變。在結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)中有生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、AMPA受體及整合素的參與。第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（8）神經(jīng)發(fā)生傳統(tǒng)觀點認(rèn)為在成年哺乳動物腦內(nèi)不可能再出現(xiàn)新神經(jīng)元，但近來報道，成年靈長類的嗅球、齒狀回、新皮層，甚至成人腦（顳葉新皮層、海馬及皮質(zhì)下白質(zhì)）內(nèi)有神經(jīng)發(fā)生，這些新神經(jīng)元通過調(diào)整神經(jīng)元突觸環(huán)路、建立新聯(lián)系、發(fā)展新網(wǎng)絡(luò)，可能在學(xué)習(xí)及記憶中起作用。新神經(jīng)元由內(nèi)源性神經(jīng)元前體分化而來。神經(jīng)發(fā)生與病變后重塑有關(guān)。第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五（9）其他因素神經(jīng)營養(yǎng)因子、基因表達、社會環(huán)境、應(yīng)激及鍛煉對神經(jīng)及行為重塑也有影響。第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五2.大體水平

超微結(jié)構(gòu)變化可導(dǎo)致大體水平的功能重組，涉及的機制有：

(1)神經(jīng)功能聯(lián)系不能指腦局部病變的遠隔部位出現(xiàn)功能障礙。

(2)內(nèi)在重組在功能過多區(qū)。

(3)功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)重組其他區(qū)域但屬于同一功能網(wǎng)絡(luò)被集中。第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

(4)交叉重塑(cross-modalplasticity)當(dāng)病變涉及一個功能網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的多個區(qū)時，原先不屬于這個環(huán)路的結(jié)構(gòu)被加入進來。先天性失明患者其聽覺的空間協(xié)調(diào)能力增強，其原因是額外加入了視皮質(zhì)。

(5)補償策略某一功能區(qū)損害后由另一功能區(qū)來代償。第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五基于腦重塑性的治療狀況和前景第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五1.康復(fù)

康復(fù)實際上就是基于重復(fù)任務(wù)的再訓(xùn)練，來促進重塑現(xiàn)象，使一個任務(wù)得到正性加強，同時抑制其他任務(wù)。

功能神經(jīng)顯像發(fā)現(xiàn)，通過對運動的想象、觀察或被動訓(xùn)練可誘導(dǎo)出腦結(jié)構(gòu)的再激活。強制性運動治療每天6h可產(chǎn)生皮層運動區(qū)的再擴張，并與功能恢復(fù)有關(guān)；相反，不動可導(dǎo)致運動區(qū)的縮小。第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五關(guān)于康復(fù)的時間尚有爭論，有研究提示早期物理作業(yè)可產(chǎn)生腦損害加重，其原因是在病變后早期存在易損期。第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五關(guān)于失語的治療，有些試驗顯示有效，而有些試驗顯示無效，差異的原因可能是訓(xùn)練強度不同所致。病后3個月每天至少1h是有效的（90h是強制治療的最低限），通過訓(xùn)練前后的神經(jīng)功能成像顯示有語言區(qū)的再成形，特別是在Broca區(qū)和緣上回有再激活。目前的治療方法針對每一個失語癥狀采用強化的個體化語言治療。

機器人設(shè)備及其他假體也可促進重塑。第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

2.藥物

卒中或外傷后對腦再成形有利的藥物已有研究。可調(diào)節(jié)皮層運動重塑的藥物有：去甲腎上腺素、帕羅西丁、氟西丁、東莨菪鹼及羅拉安定，這些藥物可影響長時程增強（LTP）機制。有試驗已證明藥物對失語恢復(fù)是有效的，特別是苯丙胺、溴隱亭和吡拉西坦，通過PET顯示這些藥物能促進左大腦半球內(nèi)語言結(jié)構(gòu)的再激活。

康復(fù)加藥物聯(lián)合應(yīng)用已有研究顯示是有益的，但病例數(shù)太少。第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

3.經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（TMS）能調(diào)節(jié)皮層功能代表區(qū)，通過影響LTP，根據(jù)其刺激頻率，可誘導(dǎo)出促進或抑制皮層區(qū)的效果。第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

TMS可調(diào)節(jié)運動區(qū)和感覺區(qū)，并可促進命名、學(xué)習(xí)、記憶、對比推理及作出決定，可用于神經(jīng)認(rèn)知的康復(fù)。TMS還可與康復(fù)或藥物聯(lián)合應(yīng)用，增強對重塑的效果。TMS還可應(yīng)用下列疾病的治療：抑郁，抽動穢語綜合征的抽搐和強迫障礙，急慢性疼痛，外傷后應(yīng)激障礙，癲癇。