自身免疫性溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血01疾病分類發(fā)病機制及病理生理實驗室檢查疾病病因臨床表現(xiàn)診斷與鑒別診斷目錄030502040607疾病治療疾病預(yù)防疾病預(yù)后目錄0908基本信息自身免疫性溶血性貧血（Autoimmunehemolyticanemia，AIHA）系體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補體吸附于紅細(xì)胞表面，通過抗原抗體反應(yīng)加速紅細(xì)胞破壞而引起的一種溶血性貧血。自身免疫性溶血性貧血可分為根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型和冷抗體型。疾病分類疾病分類根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型（37℃時作用最活躍，不凝集紅細(xì)胞，為IgG型不完全抗體）和冷抗體型（20℃以下作用活躍，低溫下可直接凝集紅細(xì)胞，為完全抗體，絕大多數(shù)為IgM）。還有一種特殊的IgG型冷抗體即D-L抗體（Donath-Landsteinerantibody），在20℃以下時可結(jié)合于紅細(xì)胞表面，固定補體，當(dāng)溫度升高至37℃時，已結(jié)合在紅細(xì)胞上的補體被依次激活，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞而引發(fā)“陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿”（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）。溫抗體型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多見，冷抗體型的抗原多為Ii，PCH時以P抗原為主。根據(jù)是否存在基礎(chǔ)疾病，溫、冷抗體型溶血均可分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。疾病病因疾病病因原發(fā)性溫、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血不存在基礎(chǔ)疾病。繼發(fā)性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血常見的病因有：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②淋巴增殖?。毫馨土觥⒙粤馨图?xì)胞白血?。–LL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等；④腫瘤：白血病、胸腺瘤、結(jié)腸癌等；⑤其他：MDS、炎癥性腸病、甲狀腺疾病等。繼發(fā)性冷抗體型自身免疫性溶血性貧血常見的病因有：B細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、感染（如支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥）。繼發(fā)性陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿常見的病因有：梅毒、病毒感染等。發(fā)病機制及病理生理發(fā)病機制及病理生理尚未闡明，病毒、惡性血液病、自身免疫病等并發(fā)AIHA或原發(fā)性AIHA可能通過遺傳基因突變和（或）免疫功能紊亂、紅細(xì)胞膜抗原改變，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗紅細(xì)胞自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血。1）遺傳素質(zhì)：新西蘭黑鼠是AIHA的動物模型，較易產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，出現(xiàn)溶血性貧血的表現(xiàn)，酷似人類的AIHA，抗體產(chǎn)生與體內(nèi)CD5+B細(xì)胞增多有關(guān)。其他小鼠較少出現(xiàn)類似表現(xiàn)，提示本病的發(fā)生可能與遺傳素質(zhì)有關(guān)。2）免疫功能紊亂：患者有抑制性T細(xì)胞減少和（或）功能障礙，輔助性T細(xì)胞功能正?；蚩哼M(jìn)，相應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體增多。3）紅細(xì)胞膜蛋白成分異常：電泳發(fā)現(xiàn)AIHA患者紅細(xì)胞膜帶-3-蛋白（band-3-protein）減少，提示紅細(xì)胞蛋白修飾導(dǎo)致膜成分丟失。4）溶血的機制：溫抗體IgG致敏的紅細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞上的Fc受體（FcR）識別、結(jié)合，進(jìn)一步被吞噬；一部分致敏紅細(xì)胞被吞噬時發(fā)生膜損傷，部分細(xì)胞膜丟失，紅細(xì)胞變?yōu)榍蛐?，變形能力降低，滲透性增加，最終在脾或肝中被破壞；此外，抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）也可引起紅細(xì)胞破壞；紅細(xì)胞上還吸附有補體C3，而肝臟Kupffer細(xì)胞上有C3b的受體，因此當(dāng)紅細(xì)胞上存在IgG和（或）C3時，脾將攝取吸附有IgG的紅細(xì)胞，肝將扣押帶有C3的紅細(xì)胞，故此型溶血最重，單純吸附IgG者次之，單純C3型溶血最輕。若包被有C3b的紅細(xì)胞在肝內(nèi)未被吞噬，C3b可逐漸降解為C3d，吸附有C3d的紅細(xì)胞壽命正常。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)1）溫抗體型多數(shù)起病緩慢，臨床表現(xiàn)有頭暈、乏力，貧血程度不一，半數(shù)有脾大，1/3有黃疸及肝大。急性起病者，可有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。原發(fā)性溫抗體型多見于女性，繼發(fā)性常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。少數(shù)患者可伴有免疫性血小板減少性紫癜，稱為Evans綜合征。2）冷抗體型冷凝集素綜合征：毛細(xì)血管遇冷后發(fā)生紅細(xì)胞凝集，導(dǎo)致循環(huán)障礙和慢性溶血，表現(xiàn)為手足發(fā)紺，肢體遠(yuǎn)端、鼻尖、耳垂等處癥狀明顯，常伴肢體麻木、疼痛，遇暖后逐漸恢復(fù)正常，稱為雷諾現(xiàn)象（Raynaud’sphenomenon）。因皮膚溫度低，冷抗體凝集紅細(xì)胞導(dǎo)致毛細(xì)血管循環(huán)受阻，紅細(xì)胞吸附冷抗體后活化補體，可發(fā)生血管內(nèi)溶血。然而在多數(shù)情況下，紅細(xì)胞循環(huán)至機體深部時，溫度可恢復(fù)至37℃左右，IgM抗體從紅細(xì)胞上脫落，只剩下C3b,部分C3b紅細(xì)胞被肝臟Kupffer細(xì)胞吞噬發(fā)生血管外溶血。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿：患者暴露于寒冷環(huán)境后出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛，發(fā)作后虛弱、蒼白、黃疸，輕度肝脾腫大，恢復(fù)后可完全無癥狀。實驗室檢查實驗室檢查1）血象：血紅蛋白和紅細(xì)胞計數(shù)與溶血程度相關(guān)，周圍血片可見球形紅細(xì)胞、幼紅細(xì)胞，偶見紅細(xì)胞被吞噬現(xiàn)象，織紅細(xì)胞增多。2）骨髓象：呈幼紅細(xì)胞增生，偶見紅細(xì)胞系統(tǒng)輕度巨幼樣變，這與溶血時維生素B12和葉酸相對缺乏有關(guān)。3）有關(guān)溶血的檢查：血清膽紅素升高，以間接膽紅素為主；新鮮尿檢查可見尿膽原增高；血清結(jié)合珠蛋白減少或消失；可有血紅蛋白尿和Rous試驗陽性。4）抗人球蛋白（Coombs）試驗：分為直接抗人球蛋白試驗（DAT，檢測紅細(xì)胞上的不完全抗體）和間接抗人球蛋白試驗（IAT，檢測血清中的游離抗體），溫抗體型DAT陽性，部分患者IAT也陽性。當(dāng)抗體數(shù)低于試驗閾值時，DAT可呈陰性。DAT的強度與溶血的嚴(yán)重程度無關(guān)，有時本試驗雖呈弱陽性，但發(fā)生了嚴(yán)重溶血；反之，有時本試驗呈強陽性，而無明顯溶血的表現(xiàn)。5）冷凝集素試驗：冷凝集素綜合征時效價增高。6）冷溶血試驗：又稱Donath-Landsteiner（D-L）試驗。D-L型自身抗體屬于IgG型免疫球蛋白，在補體的參與下，可通過4℃與37℃兩期溶血試驗加以檢測。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者該試驗陽性。

診斷與鑒別診斷診斷①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，DAT陽性，除外其他類型的溶血，可診斷為溫抗體型AIHA；②如DAT陰性，但臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或切脾治療有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為DAT陰性的AIHA。③有雷諾現(xiàn)象，冷凝集素效價顯著增高，或DATC3型陽性、抗IgG陰性，可診斷為冷凝集素綜合征。④有血紅蛋白尿或Rous試驗陽性，D-L抗體陽性可診斷為陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。疾病治療病因治療糖皮質(zhì)激素達(dá)那唑免疫抑制劑大劑量靜注丙種球蛋白（IVIG）脾切除010302040506疾病治療血漿置換其他輸血疾病治療病因治療治療原發(fā)病最為重要。糖皮質(zhì)激素為治療溫抗體型AIHA的主要藥物，潑尼松1~1.5mg/(kg·d)，紅細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常后，每周減5~10mg，至30mg/d時減量放緩，1~2周減5mg,，最終希望能用5~10mg/d或10mg隔日長期維持。治療3周無效或需要潑尼松15mg/d以上才能維持者，應(yīng)改換其他療法。達(dá)那唑為弱雄酮類促蛋白合成制劑，可減少巨噬細(xì)胞的FcR數(shù)目，本藥起效較慢，應(yīng)與潑尼松類藥物合用，起效后逐漸將激素類藥物減量，最后可單用達(dá)那唑50~100mg/d維持。副作用有肝損傷、多毛、乏力等，停藥后可好轉(zhuǎn)。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新堿等可抑制自身抗體合成，劑量分別為200mg/d、100mg/d和每周2mg。環(huán)孢素A（CsA）抑制T細(xì)胞增殖和依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞功能，抑制免疫反應(yīng)，并阻斷與細(xì)胞免疫相關(guān)的淋巴因子作用，無骨髓抑制作用，用量為3~6mg/kg/d。也可選用酶酚酸酯（驍悉）500mg每日2次。近年來，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素（雷帕鳴，西羅莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且無腎毒性和骨髓抑制作用，用量為第1天給負(fù)荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天開始給維持量，每天0.5mg或1mg或2mg，連用3個月，根據(jù)情況逐漸減量至停藥，亦可治療免疫性血小板減少。大劑量靜注丙種球蛋白（IVIG）如需迅速緩解病情時可應(yīng)用大劑量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，連用3～5日。脾切除糖皮質(zhì)激素治療無效或需大劑量才能維持緩解者，可考慮脾切除，有效率為60~70%，繼發(fā)性AIHA效果較差。對冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿，切脾無效。血漿置換采用血細(xì)胞分離機將患者富含IgG抗體的血漿清除。每周置換血漿200~300ml。可使自身抗體滴度下降50%以上。輸血只用于溶血危象或AIHA暴發(fā)型出現(xiàn)心肺功能障礙者，對慢性型經(jīng)治療貧血無好轉(zhuǎn)時也可輸血。輸血前應(yīng)詳查有無同種異型抗體、自身抗體血型抗原的特異性及交叉配血試驗。因AIHA輸血后可能加重溶血，故應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血指征。其他近年來國內(nèi)外學(xué)者使用CD20單抗Rituximab（美羅華）、CD52單抗Cammpath-1H、補體C5單抗Eculizumab等藥物用于治療難治/復(fù)發(fā)AIHA亦取得一定療效。CD20單抗（利妥昔單抗）375mg/㎡，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近來發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能，可試用丙戊酸鈉5~10mg/kg/d。

疾病預(yù)后疾病預(yù)后溫抗體型AIHA：原發(fā)初治患者多數(shù)用藥后反應(yīng)良好，月余至數(shù)月血象可恢復(fù)正常，但需維持治療。反復(fù)發(fā)作者療效差。繼發(fā)者預(yù)后隨原發(fā)病而異，繼發(fā)于感染者感染控制后即愈；繼發(fā)于系統(tǒng)性結(jié)締組織病或腫瘤者預(yù)后相對較差。冷凝集素綜合征預(yù)后較溫抗體型為好。大多數(shù)患者能耐受