移植與多發(fā)性骨髓瘤詳解

移植與多發(fā)性骨髓瘤課件本文檔共58頁；當前第1頁；編輯于星期一\18點16分多發(fā)性骨髓瘤的治療19601970198019902000馬法蘭MP首次報道大劑量Tt1983VAD1984ASCT>CC1996沙利度胺1999雙次ASCT>單次2003萬珂2004,Lenalidomide2005傳統(tǒng)治療移植新藥±移植

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第2頁；編輯于星期一\18點16分01020304050607080901000123456+Estimatedpercentagestillalive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527RandomizedTrials;6633patients傳統(tǒng)化療療效CC的CR率﹤10％，OS:33mons

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第3頁；編輯于星期一\18點16分MM干細胞移植方法單次自體骨髓／外周血造血干細胞移植雙次自體骨髓／外周血造血干細胞移植單次外周血造血干細胞移植序貫非清髓異基因干細胞移植異基因干細胞移植

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第4頁；編輯于星期一\18點16分

比較雙次和單次移植的5個隨機對照試驗結果Author/TrialNo.PatientsTandemvs.singleMedianFollow-up（months)EFSmonths(median)OSmonths(median)TRM(%)AttalM/IFM94trial200vs.1997530vs.25(p=.03)58vs.48(p=.01)6%vs.4%CavoM/Bologna96158vs.1637035vs.23(p=.001)71vs.65(p=.9)4%vs.3%GoldschmidtH/GMMG-HD2180vs.178-29vs.2577vs.72

5%vs.2%EinseleH/DSMM-198vs.100-36.4vs.43.4Notreachedvs.Notreached4%vs.3%FermandJ/MAG95114vs.1137334vs.3175vs.57(p=.09)7%vs.12%2010年后無新的研究報告均未應用新藥進行誘導治療雙次移植和單次移植在新藥時代背景下的優(yōu)劣性仍需進一步臨床試驗驗證

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第5頁；編輯于星期一\18點16分StudySchemaofBMTCTN0102trialDavidG.Maloney2011Patientswere

classifiedashavingstandardriskdiseaseiftheirserumβ-2microglobulin

was<4·0mg/L

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第6頁；編輯于星期一\18點16分PFSandOSforstandardriskpatients

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第7頁；編輯于星期一\18點16分PFSandOSforhighriskpatients

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第8頁；編輯于星期一\18點16分異基因移植的發(fā)展概況BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第9頁；編輯于星期一\18點16分BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第10頁；編輯于星期一\18點16分自體移植優(yōu)于傳統(tǒng)化療9個RCT共納入2411例NDMM患者的Meta分析顯示單次自體移植的PFS優(yōu)于傳統(tǒng)化療

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第11頁；編輯于星期一\18點16分MM一直以來是歐美進行自體移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第12頁；編輯于星期一\18點16分自體骨髓／外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題1.自體造血干細胞來源（骨髓vs.外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第13頁；編輯于星期一\18點16分自體骨髓vs.外周血造血干細胞移植

傳統(tǒng)治療時代兩者長生存無差異Harousseauetal.Blood.

1995;3077-3085DataformIFM,1984-1991

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第14頁；編輯于星期一\18點16分自體骨髓vs.外周血造血干細胞移植

傳統(tǒng)治療時代兩者長生存無差異DataformUK,1989-1995NRaje,etal.BJH.

1997;1684--1689

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第15頁；編輯于星期一\18點16分在新藥時代，自體造血干細胞來源（骨髓vs.外周血）對長生存有影響嗎

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第16頁；編輯于星期一\18點16分骨髓移植vs.外周血移植-近期療效BeforeASCTN=20AfterASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCPB39.235.714.37.157.121.47.114.3BM42.936.719.05.155.730.411.42.5Pvalue0.9630.226資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第17頁；編輯于星期一\18點16分骨髓移植vs.外周血移植—長期療效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第18頁；編輯于星期一\18點16分NDMM,R/RMMeligibleforASCTInduction:Bortezomibbasedregimensfor2-4cyclesHD-CTX+G-CSFmobilizationPBSCTPBSCcollectionBMTMel200mg/m2HematologicRecoveryThal200mgQNMaintenanceStemCellreinfusionMel200mg/m2Schema

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第19頁；編輯于星期一\18點16分小結1傳統(tǒng)治療時代，自體骨髓移植與外周血造血干細胞移植的預后無差異我們中心的數(shù)據表明，新藥誘導序貫自體骨髓移植PFS優(yōu)于外周血造血干細胞移植可能的機制探討：

--大劑量CTX是否有利于MM細胞歸巢？

--G-CSF動員骨髓瘤干細胞?--免疫細胞對移植后MM進展的影響？

--骨髓間質細胞對MM長生存的影響？

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第20頁；編輯于星期一\18點16分自體骨髓／外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題1.自體造血干細胞來源（骨髓vs.外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第21頁；編輯于星期一\18點16分102030%CRVAD5%自體移植ASCT30-40%VAD誘導治療自體移植的CR率

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第22頁；編輯于星期一\18點16分含新藥的移植前誘導方案StudyNo.ofPatientsRegimen≥nCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseauetal240VD14.835.081.4at3yrs242VAD818.477.4at3yrsCaveetal236VTD355586at3yrs238TD114184at3yrsLokhorstetal201TAD316NR201VAD211NRRajkumaretal214RD18NR75at2yrs208Rd14NR87at2yrs

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第23頁；編輯于星期一\18點16分移植前療效對移植后療效的影響移植前療效移植后療效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P<10-4資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第24頁；編輯于星期一\18點16分移植后療效對生存的影響CR：NRnCR：NRPR：61.6m≤MR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7m≤MR：8.6mP=0.012OSPFS資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第25頁；編輯于星期一\18點16分VD方案誘導后續(xù)移植VS.繼續(xù)原方案對MM患者長期療效觀察

李娟中華內科雜志2012,51(4)期

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第26頁；編輯于星期一\18點16分不同治療策略的PFSPFS41.1±9.818.7±1.518.5±1.9P=0.001

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第27頁；編輯于星期一\18點16分不同治療策略的總體生存OSNotReached37.5±12.935.6±2.5P=0.001

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第28頁；編輯于星期一\18點16分目前無任何數(shù)據支持長期新藥維持治療優(yōu)于移植!!

本文檔共58頁；當前第29頁；編輯于星期一\18點16分小結2移植前療效好的MM患者移植后可獲得較高的CR移植后PR.nCR.CR不同緩解水平對病人PFS.OS有影響新藥年代自體造血干細胞移植仍然是年輕MM的主要治療方法

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第30頁；編輯于星期一\18點16分自體骨髓／外周血造血干細胞移植

目前尚存在的幾個臨床問題1.自體造血干細胞來源（骨髓vs.外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第31頁；編輯于星期一\18點16分時間（年）適合移植患者的治療誘導-/+ASCT鞏固維持PRVGPRCRsCRmR

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第32頁；編輯于星期一\18點16分VRD誘導-ASCT-VRD鞏固-來那度胺維持

IFM2008II期研究誘導治療：3程VRD來那度胺25mg/d(第1到14天)硼替佐米1.3mg/m2(第1,4,8,11天)口服地塞米松40mg/天(第1,8,14天)外周血干細胞采集≥5x106/kg(環(huán)磷酰胺3g/m2和G-CSF5μg/kg/d)ASCT

馬法蘭200mg/m2

（第-2天）+培非司亭6mg第2天鞏固治療：2程VRD維持治療12個月：來那度胺來那度胺10mg/天共3個月，如果耐受好則改為15mg/天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析療效評價療效評價療效評價療效評價療效評價采用IMWG標準和免疫表型sCRCourtesyofMurielRousselRousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第33頁；編輯于星期一\18點16分VRD誘導-ASCT-VRD鞏固-來那度胺維持

IFM2008II期研究緩解率的改善：鞏固治療:患者緩解率改善(P＜0.05)Rousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation患者數(shù)（n=31）%VRD誘導后ASCT后VRD鞏固治療后來那度胺維持治療后（3療程）（2療程）（12個月）sCR17363938CR66910VGPR39263628

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第34頁；編輯于星期一\18點16分鞏固治療2例行移植后鞏固治療1例在1療程PAD鞏固治療后由nCR→CR1例在2療程PAD鞏固治療后由PD→CR資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第35頁；編輯于星期一\18點16分維持治療對生存的影響有維持治療：NR無維持治療：28.9mP<10-7有維持治療：40.5m無維持治療：20.7mP=0.01OSPFS資料來源：中山大學附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第36頁；編輯于星期一\18點16分小結3自體移植后的維持治療可延長PFS和或OS

鞏固治療的作用有待進一步臨床研究

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第37頁；編輯于星期一\18點16分自體骨髓／外周血造血干細胞移植目前尚存在的幾個臨床問題1.自體造血干細胞來源（骨髓vs.外周血）對長生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨立的預后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第38頁；編輯于星期一\18點16分含新藥方案誘導治療療效

已明顯提高ASCT的作用和時機？

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第39頁；編輯于星期一\18點16分在Imid-based誘導治療中

早期vs晚期ASCT的作用比較回顧性研究N=290誘導：TDorRD早期ASCT：診斷12月內(n=173)；晚期ASCT：診斷時間大于12月(n=112)結果：4年OS兩組均為78%，但TTP在早期20月：晚期16月

Kumaretal,Cancer，2011

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第40頁；編輯于星期一\18點16分含硼替佐米的誘導化療序貫ASCT治療多發(fā)性骨髓瘤的時機選擇：早期移植

or晚期移植ChinJCancerRes,2013,25(2):166-174中山大學附屬第一醫(yī)院血液科

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第41頁；編輯于星期一\18點16分結果—療效EfficacyofBortezomib-basedinductionfollowedbyASCTEfficacyPost-inductionPost-ASCTNDMMR/RMMNDMMR/RMMORR42(91.3%)#13(81.2%)45(97.8%)#15(93.8%)CR10(21.7%)5(31.2%)24(52.2%)7(43.8%)nCR22(47.8%)4(25%)15(32.6%)6(37.5%)CR/nCR32(69.5%)#9(56.2%)39(84.8%)#13(81.3%)PR10(21.7%)4(25%)6(13.0%)2(12.5%)#NewlydiagnosedVS.relapsed/refractory,P>0.05

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第42頁；編輯于星期一\18點16分結果—干細胞采集#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第43頁；編輯于星期一\18點16分結果—造血重建#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第44頁；編輯于星期一\18點16分結果：OSP=0.522

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第45頁；編輯于星期一\18點16分結果：PFS46PFS

rate1year2year3yearMedianPFS（mons）NDMM95.1%72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第46頁；編輯于星期一\18點16分結果：PFS的影響因素47MultivariateanalysisofPFSinpatientswithMuitiplemyelomaFacorsP-valueHazardratio95%CINewdiagnosed/R/R0.0007.5682.725-21.013Mproteintype0.0050.4140.222-0.769ISS分期0.0441.9041.016-3.569接受移植的時機、不同M蛋白類型、ISS分期均是影響PFS的獨立因素

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第47頁；編輯于星期一\18點16分我們的結論

接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS無差別接受早期移植患者的PFS明顯長于晚期移植患者多因素分析顯示移植時機的選擇是影響PFS的獨立因素

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第48頁；編輯于星期一\18點16分目前能否區(qū)分出哪些患者可晚期ASCT？NOTYET

IFM2009Study：危險度分析方法msMART-off-study:

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第49頁；編輯于星期一\18點16分IFM/DFCI2009Study

NewlyDiagnosedMMPts(SCTcandidates)RandomizeRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgMelphalan200mg/m2+ASCTRVD×2RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationPET-CT/MRI/MRDevaluationStratificationISS,FISHSystematicGEP,CGH→Risk-adaptedstrategyRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgRVD×5RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationSCTatrelapseMEL200mg/m2if<65yrs，≥65yrs140mg/m2

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第50頁；編輯于星期一\18點16分mSMART-Off-Study

TransplantEligibleHgihRisk4cyclesofVRdAutologousstemcelltransplant,especiallyifnotinCRVRdforminimumof1yearIntermediateRisk4cyclesofCyBordAutologousstemcelltransplantBortezomibbasedtherapyforminimumof1yearStandardRisk4cyclesofRdorCyBordCollectStemCellsAutologousstemcelltransplantContinueRdLenalidomidemaintenanceDispenzierietal.MayoClinproc2007;82-323-341;Kumareral.MayoClinproc200984:1095-1110v9Revisedandupdated:Jun2011

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附屬第一醫(yī)院本文檔共58頁；當前第51頁；編輯于星期一\18點16分小結4晚期移植：增加復發(fā)和耐藥的機會腎功能衰竭↑PS↓相關死亡率↑早期：晚期移植符合條件90%：75%早期移植：自體移植相關死亡率小于2%費用早期比晚期少OS:早期移植與晚期相當PFS:早期移植優(yōu)于晚期預后差早期優(yōu)于晚期早期移植仍是大部分適合移植MM病人的首選

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