胰島素治療的回顧及現(xiàn)狀

胰島素治療的回顧與現(xiàn)狀本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年夏天，多倫多大學(xué)FrederickGrantBanting外科醫(yī)生CharlesH.Best醫(yī)學(xué)院學(xué)生J.J.RMacleod生理學(xué)教授JamesB.Collip生物化學(xué)家本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分1923年諾貝爾獎(jiǎng)授予胰島素的發(fā)明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射,注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射,血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲LeonardThompson本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分TedRyder—(1917-1993)

首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素制劑的發(fā)展史1923年第一代胰島素（RI）30年代第二代胰島素（結(jié)晶胰島素）、PZI40年代NPH50年代慢胰島素系列（lenteinsulin）70年代第三代胰島素（單峰胰島素）1980年第四代胰島素（單組分胰島素）70年代末半合成人胰島素、生物合成人胰島素90年代超短效人胰島素類(lèi)似物、長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分不同物種胰島素氨基酸組成上的差別GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)胰島素抵抗高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分人胰島素生產(chǎn)的歷史本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分人胰島素的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制和包裝本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素的純度結(jié)晶胰島素結(jié)晶提純，純度70-90%單峰純胰島素凝膠過(guò)濾提純，純度98%單組分胰島素離子交換提純，純度99.9%本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素種類(lèi)短效類(lèi)：普通胰島素，中性胰島素，單組分人胰島素—諾和靈R，優(yōu)泌林R中效類(lèi)：諾和靈N，優(yōu)泌林N，預(yù)混胰島素—諾和靈30R，優(yōu)泌林70/30長(zhǎng)效類(lèi)：PZI本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素使用適應(yīng)征1型糖尿病2型糖尿病 口服藥失效(除外不配合,自我關(guān)懷差或僅有失效歷史)急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素分泌與血糖的關(guān)系

2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分

胰島素生理模型

40單位/日

基礎(chǔ)＋餐前大劑量

基礎(chǔ)：1u/h,約24u/day

(無(wú)IR狀態(tài))

餐前大劑量：6－8u/餐前

(進(jìn)餐合理及INS敏感性好）本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分80年代初胰島素的應(yīng)用根據(jù)尿糖注射胰島素動(dòng)物普通胰島素應(yīng)用為主無(wú)血糖監(jiān)測(cè)概念本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分90年代初胰島素應(yīng)用血糖儀開(kāi)始應(yīng)用，試紙供應(yīng)困難動(dòng)物胰島素3次注射，睡前服賽更啶空腹血糖難控制本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分目前胰島素的應(yīng)用如何？本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素在1型糖尿病中的應(yīng)用多次多成分胰島素注射受益于DCCT本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分DIABETESCONTROLAND

COMPLICATIONSTRIL

DCCTNATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分

INTENSIVETHERAPYMETHODS3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILYFREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALSMONTHLYCLINICVISITSINTEGRATEDTEAMCARE本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分INTENSIVETHERAPYGOALSSAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT

-PLUS–MAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOSSIBLEPRE-MEALPOST-MEAL3AM70-120mg/dl<180>65

（）（10mmol/L）（3.6mmol/L）本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分SUMMARY

INTENSIVETHERAPYREDUCEDCLINICALLYMEANINGFULRETINOPATHY27~76%NEPHROPATHY34~57%NEUROPATHY60%本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分SEVEREHYPOGLYCEMIA

COMBINEDCOHORT

EPISODES/100PATONTYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193.3COMA/SEIZURE1653.0ER/HOSPITAL942.3DEATH00—

P<0.001本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分MSII實(shí)施原則初始劑量：0.30.6/kg/d不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占20%每3天查一次5點(diǎn)血糖：空腹、餐后+2am調(diào)整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相應(yīng)增加12u，<5.6mmol/L，每減2.8mmol/L相應(yīng)減少12u空腹血糖調(diào)整睡前劑量，餐后血糖調(diào)整餐前量2am血糖用以判斷黎明現(xiàn)象或Somogyi效應(yīng)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分多次多成份胰島素治療方案

三短一中B短效NPH本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素在2型糖尿病的應(yīng)用指征擴(kuò)大空腹血糖>13.8mmol/L—胰島功能衰竭新診斷的2型糖尿病—胰島細(xì)胞休息療法本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分UKPDS研究中細(xì)胞功能的漸進(jìn)惡化020406080100109876543210123456年限-細(xì)胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分2型糖尿病中進(jìn)行胰島素治療的新概念通過(guò)降低高糖毒性提高胰島素的敏感性針對(duì)胰島細(xì)胞功能逐年減低降低一切與糖尿病相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)ADA建議：無(wú)論是1型還是2型糖尿病均需嚴(yán)格控制血糖，包括使用胰島素本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分2型糖尿病進(jìn)行胰島素治療的利與弊利：降低空腹及餐后高血糖減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解）改善外周組織的胰島素敏感性改善葡萄糖的氧化及貯存改善脂質(zhì)代謝異常減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖基化弊：體重增加低血糖本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分2型糖尿病胰島素治療的第1階段（白天OHA＋睡前胰島素）針對(duì)應(yīng)用OHA治療血糖控制仍無(wú)法達(dá)標(biāo)的患者◆

維持原OHA治療方案◆ 睡前(22:00),NPH(H), 0.1u~0.2u/kg（或晚餐時(shí)應(yīng)用70/30預(yù)混胰島素）本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分06001200180024000600睡前NPH+OHA方案

Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲類(lèi)降糖藥正常對(duì)照磺脲類(lèi)降糖藥＋睡前胰島素血漿葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分Yki-J?rvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.各種OHA＋睡前NPH方案

(FINFATStudy)0211.93.90.93.64.6242036532.52.12.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435321002040600515102520睡前NPH+:優(yōu)降糖二甲雙胍優(yōu)降糖+二甲雙胍

早晨NPHHbA1c(%)體重(kg)退出率(%)胰島素劑量(U)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對(duì)應(yīng)用白天OHA＋睡前胰島素治療血糖控制仍無(wú)法達(dá)標(biāo)的患者◆

停用先前OHA◆

每天二次胰島素治療方案（70/30預(yù)混胰島素）本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分每天注射2次胰島素依從性好空腹血糖控制不良必要時(shí)可睡前增加1次強(qiáng)調(diào)睡前加餐：咸餅干3~5塊+牛奶1袋有爭(zhēng)論本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分預(yù)混胰島素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，已接受諾和靈30R兩次注射，F(xiàn)BG＞10mmol/L睡前加一次諾和靈30R0.15±0.03U/Kg，同時(shí)加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作對(duì)照觀(guān)察FBG、PBG、體重、低血糖事件及依從性本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分30R不同注射次數(shù)時(shí)血糖控制比較本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分停用睡前諾和靈30R后血糖變化本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分不同胰島素注射前后體重變化比較本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分不同胰島素注射低血糖發(fā)生率比較本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分不同胰島素注射胰島素用量和脫落率比較本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分預(yù)混胰島素30R三次注射的結(jié)論加用睡前30R注射后，F(xiàn)BG、PBG均顯著下降與每日四次注射（諾和靈R三餐前+諾和靈N睡餐前）比較，F(xiàn)BG相同情況下，日胰島素總量及體重?zé)o差異低血糖事件及依從性好于后者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分每天多次胰島素治療方案（三短一中）Lindstr?m,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血漿葡萄糖血胰島素水平RNRR0300200100正常對(duì)照OHA治療三短一中胰島素治療8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素治療的并發(fā)癥低血糖反應(yīng)皮下脂肪萎縮胰島素過(guò)敏胰島素抵抗胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正高血壓？本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分UKPDS研究中體重的增加

-2.50.02.55.07.510.00246810kg

隨訪(fǎng)年限ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分UKPDS研究中體重的增加

-505100246810weightchange(kg)

隨訪(fǎng)年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetformin本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分

胰島素與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用

Ins Ins+Met Ins Ins+Met Ins Ins+Met研究對(duì)象例數(shù) 24 19 22 21 22 20研究時(shí)間(月) 12 12 6 6 4 4最終胰島素劑量(U/d) 53 36 120 92 136 99最終HbA1c(%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1體重增加(kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5 1.4平均體重增加(kg)

單獨(dú)應(yīng)用胰島素 2.8胰島素聯(lián)合二甲雙胍0

Yki-J?rvinen Avilés-Santa BergenstalAvilés-Santa,etal.AnnInternMed.1999;131:182-188;Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(suppl1):A89.Abstract347;Yki-J?rvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分低血糖高齡/喪失自理能力未按時(shí)就餐,藥物和運(yùn)動(dòng)過(guò)量 酗酒(抑制拮抗激素反應(yīng))肝腎功能異常藥物作用(B受體阻滯劑,ACEI)改換注射部位本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分UKPDS研究中的低血糖發(fā)生

任何事件 主要事件

主要研究 飲食控制 1.2 <1

Glyburide（優(yōu)降糖） 18 <1

Insulin 36 2.3

二甲雙胍研究(肥胖患者)

飲食控制 <1 <1

Metformin（二甲雙胍） 4 <1

Glyburide（優(yōu)降糖） 18 <1

Insulin 34 2.5根據(jù)不同的治療方案：每年每個(gè)患者低血糖的發(fā)生率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865.本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分注射部位的反應(yīng)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分超短效胰島素類(lèi)似物胰島素B鏈第28位脯氨酸換成天門(mén)冬氨酸或賴(lài)氨酸與鋅離子的親和力較低,吸收快,代謝快,作用時(shí)間短本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分單個(gè)氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分超短效胰島素類(lèi)似物的特性基因技術(shù)重組合成B28位的脯氨酸(Pro)被天門(mén)冬氨 酸(Asp)所替代減少六聚體聚合反應(yīng)比常規(guī)胰島素吸收更為迅速本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分常規(guī)人胰島素超短效胰島素類(lèi)似物起效更迅速胰島素類(lèi)似物

Aspart峰值時(shí)間=80–120分峰值時(shí)間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分超短效胰島素類(lèi)似物的優(yōu)點(diǎn)更好的餐后血糖控制更靈活的生活方式較少發(fā)生低血糖本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分慢作用長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物Novotard與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合Novotard-白蛋白復(fù)合物延長(zhǎng)了其半衰期（約14小時(shí)），與NPH相似臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖目前用于大規(guī)模的IGT干預(yù)甘精胰島素（國(guó)產(chǎn)）用于2型糖尿病的三期臨床研究本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素類(lèi)似物的臨床應(yīng)用作用機(jī)制與人胰島素相同應(yīng)用于易發(fā)生低血糖的病例和不易糾正的高血糖患者可能通過(guò)胎盤(pán)危害胎兒，不能應(yīng)用于孕婦本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素注射系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來(lái)越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)，取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測(cè)和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置電子筆型注射器更加方便、價(jià)格便宜的胰島素泵系統(tǒng)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分傳統(tǒng)注射器筆形注射器高科技電子給藥器胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展1922年1985年1999年本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島素泵：持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)按生理要求設(shè)置胰島素注射程序吸收率優(yōu)于皮下注射提高血糖控制水平本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分CSII適應(yīng)癥1型和2型糖尿病脆性、難治型反復(fù)出現(xiàn)低血糖黎明現(xiàn)象妊娠糖尿病擇期手術(shù)和應(yīng)急狀態(tài)本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分CSII應(yīng)用方法用泵總量=用泵前總量×70-80%基礎(chǔ)量占50%，按24小時(shí)計(jì)算每小時(shí)基礎(chǔ)量餐前量也占50%，三餐前各占1/3本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分

胰島細(xì)胞休息療法(1)

B-CELLRESTTHERAPY

對(duì)象：新診斷的2型DM（n＝13M：11F：2）飲食＋運(yùn)動(dòng)（30Kcal/kg)3至6周后一般資料：

年齡：50.6±2.9歲BMI：26.9±0.8FBG:12.1±1.1mmol/lPG2h：16.9±1.8mmol/lHbA1c:11±0.7%本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島細(xì)胞休息療法（2）

胰島素泵（CSII）2周停止胰島素泵后的第1、2、4周和每月測(cè)餐前、餐后2h血糖、胰島素、C肽及HbA1c水平

本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分胰島細(xì)胞休息療法（3）血糖控制時(shí)間：12/13例：1.9±0.8天CSII：基礎(chǔ)：0.27±0.06U/Kg.day

餐前量：0.34±0.15U/Kg.day血糖穩(wěn)定時(shí)間：9/13例：44W3/13例：藥物治療本文檔共74頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)23分Subject620patientswithdiabetesmellitusandacutemyocardial

infarction

Intensivetreatment:Standardtreatmentplusinsulin-glucoseinfusion

foratleast24hoursfollowedbymultidoseinsulintreatment

(306patients)

Control:Standardtreatment(314patients)Stud