大環(huán)林可多肽類

關(guān)于大環(huán)林可多肽類第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三22第一代：20世紀(jì)50年代；紅霉素第二代：20世紀(jì)70年代；克拉霉素，阿奇霉素第三代：近代泰利霉素藥物發(fā)展史第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三33第一代：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素和吉它霉素等。第二代：克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等14元環(huán)15元環(huán)16元環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三44藥物的共同特點(diǎn)1.抗菌譜比青霉素略廣2.作用機(jī)制相同3.存在不完全交叉耐藥性4.好堿不好酸5.能通過胎盤，不易進(jìn)入血腦屏障；肝臟代謝，膽汁排泄6.毒性低，不良反應(yīng)少見第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三55體內(nèi)過程吸收：

紅霉素：不耐酸，可被胃酸分解，口服吸收差，臨床一般服用其腸衣片、酯化物；

第二代新大環(huán)內(nèi)酯類：不易為胃酸破壞，生物利用度提高，如克拉霉素、阿奇霉素。食物干擾紅霉素、阿奇霉素吸收，但克拉霉素吸收增加。

第三代大環(huán)內(nèi)酯類：泰利霉素，對酸穩(wěn)定，口服生物利用度達(dá)57%第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三66分布：

廣泛，除腦脊液外的各種體液和組織中，炎癥可促進(jìn)紅霉素的組織滲透

紅霉素：能進(jìn)入前列腺，可聚集在巨噬細(xì)胞和肝臟

阿奇霉素：主要集中在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺、膽汁和前列腺等

泰利霉素：上、下呼吸道組織內(nèi)有較高的濃度體內(nèi)過程第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三77消除：

第二代半衰期延長。半衰期10～14h。

克拉霉素，被氧化成仍具有抗菌活性的14-羥基-克拉霉素，經(jīng)腎排泄。

紅霉素和阿奇霉素，在膽汁中以活性形式聚集和分泌，經(jīng)肝腸循環(huán)，部分被重吸收。

泰利霉素，大部分在肝臟代謝，尿中排泄約l5%。體內(nèi)過程第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三88抗菌作用機(jī)制不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成

不可逆性結(jié)合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽?；鵷RNA移位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；50S30S30S50S與細(xì)菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離細(xì)菌核糖體：70S，由50S和30S亞基構(gòu)成；哺乳動物核糖體：80S，由60S和40亞基構(gòu)成，不會對哺乳動物細(xì)胞造成損害第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三99第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1010與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等

螺旋體、放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等

軍團(tuán)菌首選

支原體、衣原體、立克次體、

厭氧菌

相似略廣對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有一定的抗菌活性通常為抑菌藥，高濃度時(shí)為殺菌藥抗菌譜第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1111耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶

酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶2.靶位改變甲基化酶－核糖體甲基化，藥物不能與50S亞基結(jié)合3.主動外排增多耐藥基因編碼了具有能量依賴性主動外排功能的蛋白質(zhì)，將大環(huán)內(nèi)酯類外排，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低4.攝入減少 膜成分改變，藥物進(jìn)入菌體量減少5.MLS耐藥多藥耐藥；大環(huán)內(nèi)酯類－林可霉素類－鏈陽菌素耐藥第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1212特點(diǎn)：

（1）易產(chǎn)生，停藥易恢復(fù)

（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：

①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感

②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感

③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥耐藥機(jī)制第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1313【體內(nèi)過程】不耐酸，口服制劑有三種：1.腸衣片，在十二指腸溶出吸收2.依托（無味）紅霉素系紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，耐酸，口服吸收較其他制劑好，無味，可供兒童患者3.琥乙紅霉素（紅霉素琥珀酸乙酯）等酯化紅霉素堿在體內(nèi)釋出酯和游離堿兩部分。廣泛分布于各組織及體液中，不易通過血腦屏障，當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，藥物可進(jìn)入腦脊液；肝代謝，膽汁排泄，少量由尿排泄紅霉素

（erythromycin）

第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1414G+球菌:金葡菌---耐青霉素的輕、中度感染和過敏者肺炎球菌---大葉性肺炎

溶血性鏈球菌---扁桃體炎、猩紅熱、鼻竇炎G-球菌:腦膜炎雙球菌、淋球菌G+桿菌:白喉?xiàng)U菌---白喉G-桿菌:

流感桿菌百日咳桿菌---百日咳肺炎軍團(tuán)菌---軍團(tuán)?。ㄊ走x）彎曲桿菌---敗血癥、腸炎【抗菌譜及臨床應(yīng)用】抗菌譜類似青霉素，可用于耐藥金葡菌感染和對青霉素過敏者；敏感菌所致疾?。粎捬蹙?、支原體、衣原體感染紅霉素

（erythromycin）

第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1515螺旋體---梅毒肺炎支原體---支原體肺炎沙眼衣原體---嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎(作為多西環(huán)素的替換藥）【抗菌譜及臨床應(yīng)用】紅霉素

（erythromycin）

第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1616【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：口服或靜脈滴注均可產(chǎn)生，發(fā)生率較高，臨床癥狀包括腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等肝損害：以肝實(shí)質(zhì)損害，膽汁淤積為主要表現(xiàn)，常見轉(zhuǎn)氨酶升高，阻塞性黃疸過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、蕁麻疹等局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜脈滴注可引起靜脈炎耐藥性：易產(chǎn)生，停藥數(shù)月后可恢復(fù)敏感性紅霉素

（erythromycin）

第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1717藥物的相互作用口服紅霉素每日0.5g，可促進(jìn)環(huán)孢菌素的吸收并干擾其代謝，可使環(huán)孢菌素的血濃度升高3~10倍與抗凝血藥華法林聯(lián)合應(yīng)用可延長凝血時(shí)間可清除腸道中消除地高辛的菌群，因而導(dǎo)致地高辛腸肝循環(huán)，體內(nèi)保留時(shí)間延長競爭性抑制卡馬西平代謝，卡馬西平可通過誘導(dǎo)肝微粒體酶降低大環(huán)內(nèi)酯類的作用抑制茶堿在體內(nèi)的代謝，與茶堿合用時(shí)，使茶堿的血藥濃度異常升高，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度與H1受體阻斷藥阿司咪唑聯(lián)用，可引起心律失常第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三18181.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高：克拉霉素口服不受食物的影響2.血藥濃度及組織濃度高：阿奇霉素細(xì)胞內(nèi)濃度最高，主要集中在前列腺、肺、痰液、膽汁、巨噬細(xì)胞3.半衰期延長：阿齊霉素半衰期=48h，主要經(jīng)膽汁排泄；克拉霉素唯一經(jīng)腎排泄4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)：阿齊霉素抗菌譜最廣5.有良好的抗生素后效應(yīng)6.主要用于呼吸、泌尿道和軟組織感染7.不良反應(yīng)明顯低于紅霉素，對肝損害輕第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1919阿奇霉素

（azithromycin）1.抗菌譜與紅霉素相似2.對肺炎支原體作用最強(qiáng)，對金葡菌肺炎球菌鏈球菌弱于紅霉素3.用于呼吸道感染，沙眼衣原體、脲原體引起的泌尿道感染1.抗菌譜與紅霉素相似2.肺炎支原體、衣原體的作用較強(qiáng)3.用于上、下呼吸道感染和軟組織感染，非淋球菌性尿道炎1.對G+菌、嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體最強(qiáng)，對沙眼衣原體、流感桿菌、厭氧菌強(qiáng)于紅霉素2.用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染克拉霉素

（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin)第二代大環(huán)內(nèi)酯類第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2020第二節(jié)林可霉素類抗生素克林霉素（clindamycin）林可霉素（lincomycin）第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三21211.克林霉素的吸收不受進(jìn)食的影響2.廣泛分布，易滲入骨組織，骨組織藥物濃度尤其高；3.可透過胎盤，不易透過血腦屏障（炎癥可達(dá)有效濃度）4.肝臟代謝；膽汁排泄；腎小球?yàn)V過5.腎臟排泄：10%為原形體內(nèi)過程

口服F峰濃度到達(dá)時(shí)間半衰期林可霉素20～30％2～

4h4～

6h

克林霉素90％1～

2h2～

2.5h第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2222抗菌作用抗菌譜：類似紅霉素

（1）厭氧菌：強(qiáng)抗菌；（2）G＋：具有較強(qiáng)的抗菌作用；（3）G－：部分需氧G－球菌；人型支原體和衣原體；（4）耐藥：腸球菌，G－桿菌，肺炎支原體

克林霉素的抗菌活性是林可霉素的4-8倍第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2323抗菌機(jī)制注意：紅霉素與此類藥相互競爭同一結(jié)合部位，且與紅霉素結(jié)合的親和力強(qiáng)，而呈拮抗作用，故不要合用與大環(huán)內(nèi)酯類相同，不可逆與核蛋白體50S亞基結(jié)合，肽鏈延伸受阻，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成G+菌>G-菌第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2424臨床應(yīng)用金黃色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎(首選)厭氧菌感染：口腔、腹腔和婦科感染敏感菌所致的呼吸道感染、敗血癥、軟組織感染、心內(nèi)膜炎等與氨基苷類和頭孢菌素聯(lián)合用藥可治療女性生殖道感染、盆腔膿腫與伯氨喹合用治療艾滋病患者輕中度卡氏肺囊蟲性肺炎克林霉素抗菌作用強(qiáng)，口服吸收好，毒性小，臨床常用第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2525消化系統(tǒng)反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉過敏反應(yīng)：皮疹、多形性紅斑長期應(yīng)用出現(xiàn)菌群失調(diào)，二重感染，偽膜性腸炎 原因：梭狀芽胞桿菌大量繁殖，產(chǎn)生外毒素；治療：萬古霉素和甲硝唑肝功損害：引起黃疸、高膽紅素血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高血液系統(tǒng)：引起血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2626

患者女性，65歲，支氣管炎。處方：5%葡萄糖注射液250毫升，注射用阿奇霉素0.5克，靜脈滴注，每天1次；0.9%氯化鈉注射液250毫升，注射用克林霉素0.6克，靜脈滴注，每天兩次用藥分析：阿奇霉素與克林霉素同作用于細(xì)菌核糖體50s亞基，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。兩藥作用靶部位相同，聯(lián)用產(chǎn)生藥理性拮抗，因此不宜同用，用其一即可用藥分析第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2727第三節(jié)多肽類抗生素1.抗菌譜窄，抗菌作用強(qiáng)，殺菌藥2.藥物的毒性明顯，腎毒性尤為突出3.限用敏感菌所致的嚴(yán)重感染，不作常規(guī)用藥萬古霉素類多粘菌素類桿菌肽類第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2828一、萬古霉素類代表藥物萬古霉素(vancomycin)去甲萬古霉素（norvancomycin）替考拉寧(teicoplanin)第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2929抗菌譜對G+菌，尤其是G+球菌有強(qiáng)大的殺菌作用；多數(shù)G-對其耐藥敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有強(qiáng)大的殺菌作用去甲萬古霉素是抗脆弱擬桿菌作用最強(qiáng)的抗厭氧菌抗生素第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3030作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁合成與細(xì)胞壁前體肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止了肽聚糖的進(jìn)一步延長和交聯(lián)，減弱了肽聚糖的合成，使粘肽間的絞鏈變?nèi)?，在?xì)胞內(nèi)高滲透壓的作用下，細(xì)菌溶解對正在分裂的細(xì)菌呈現(xiàn)快速殺菌作用第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3131體內(nèi)過程口服難吸收，不能肌內(nèi)注射（局部疼痛或壞死），臨床上多用靜脈滴注廣泛分布到組織、體腔和體液中：可透胎盤，不能透血腦屏障藥物主要以原形通過腎臟排泄，少量經(jīng)膽汁排泄，t1/2為6h第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3232僅用于嚴(yán)重的和耐藥G+菌感染耐頭孢菌素的G+菌感染，特別是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎鏈球菌感染對青霉素聯(lián)合氨基苷類治療失敗的腸球菌，鏈球菌心內(nèi)膜炎也有效口服給藥治療難辯性梭菌性偽膜性結(jié)腸炎有極好的療效，替考拉寧療效最好臨床應(yīng)用第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3333毒性大耳毒性：濃度>800mg/L且持續(xù)幾天可引起耳鳴、聽力減退、耳聾;停藥后恢復(fù)正常；腎功能不良患者或大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎毒性：較少，蛋白尿、管型尿等，多與氨基苷類抗生素合用時(shí)出現(xiàn)過敏反應(yīng)：皮疹和過敏性休克；紅人綜合征其他：口服惡心，嘔吐，金屬異味；偶有粒細(xì)胞減少，靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎不良反應(yīng)禁與有耳毒性的藥物如氨基苷類、高效利尿藥合用第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3434耐藥性

不易產(chǎn)生耐藥菌株產(chǎn)生一種能修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶，使萬古霉素類不能再結(jié)合到前體肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸而產(chǎn)生耐藥性可有三種類型：帶有VanA型耐藥性的菌株對所有萬古霉素耐藥帶有VanB型耐藥性的菌株對萬古霉素產(chǎn)生低水平耐藥帶有VanC型耐藥性的菌株僅對萬古霉素耐藥第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3535半衰期長達(dá)47小時(shí)。不良反應(yīng)明顯低于萬古霉素，最常見的為注射部位疼痛，皮疹和暫時(shí)性肝功能下降?？梢钥诜o藥替代萬古霉素。與甲硝唑合用于偽膜性腸炎。

替考拉寧第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3636二、多粘菌素類

多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）

機(jī)制