甾體激素行業(yè)市場及關鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析

精品文檔精心整理精品文檔可編輯的精品文檔精品文檔精心整理精品文檔可編輯的精品文檔甾體激素行業(yè)市場及關鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析各位領導、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過的甾體激素類藥物的市場及關鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀并結(jié)合上個月參加的甾體激素原料及中間體產(chǎn)業(yè)與市場論壇了解的信息向大家做個匯報和交流。對于甾體類藥物，我們之前調(diào)研過其中間體雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我個人而言，對于這個領域相對比較陌生。通過參加此次行業(yè)論壇，使我對這個行業(yè)的現(xiàn)狀有了相對比較深刻的認識。我想在此拋磚引玉，和大家一起交流學習一下。什么是甾體類藥物甾體激素藥物在防治疾病方面發(fā)揮著重要的作用。包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國外已經(jīng)上市的甾體和激素類藥物共有400多種，我國臨床常用品種近百種包括劑型和成鹽藥物。甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，廣泛用于治療風濕性關節(jié)炎、支氣管哮喘、皮膚??；也可用于避孕安胎、減輕女性更年期癥狀、減肥等。目前，我國已經(jīng)把甾體激素藥物新資源開發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期發(fā)展的方向和重點之一。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國原料藥走向世界的重要品種。然而我國在甾體藥物研究、生產(chǎn)和臨床研究方面與世界先進國家相比還有一定的差距，一方面是甾體藥物合成步驟多、反應復雜、收率低、分離純化困難；另一方面，甾體藥物使用的上游原料由植物資源提取向微生物轉(zhuǎn)化是革命性的。利用生物轉(zhuǎn)化和化學合成相結(jié)合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。我國已加工的甾體激素產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單酯脫溴等。甾體激素原料藥以資源為起始的產(chǎn)業(yè)鏈延伸，受到環(huán)保、資源利用和政策門檻的影響，使市場對原料需求不斷增加，原料和關鍵中間體價格多變起伏。特別是國家加強了環(huán)保在經(jīng)濟發(fā)展中的重要作用，對傳統(tǒng)的黃姜皂素產(chǎn)業(yè)提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。例如我國湖北的十堰市處于南水北調(diào)的核心水源區(qū)，一度被稱為“黃姜之鄉(xiāng)”，各縣將黃姜作為支柱產(chǎn)業(yè)發(fā)展，種植面積曾高達60萬畝，姜農(nóng)近100萬人。由于黃姜加工容易造成環(huán)境污染，很難達標排放，這是一個世界性技術難題，為了保證丹江口庫區(qū)的水質(zhì)，已經(jīng)強制關閉了106家黃姜加工廠，整治800多個排污口，關停了329家“十五小”企業(yè)。黃姜皂素產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨生死存亡的時期，提取皂素無污染、無酸化清潔生產(chǎn)，副產(chǎn)品的綜合利用等，成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。據(jù)粗略估算，目前市場上現(xiàn)存的皂素生產(chǎn)保有量已經(jīng)從2000多噸銳減到500多噸。我國對黃姜資源開發(fā)利用始于50年代，經(jīng)過40多年的發(fā)展，我國甾體激素藥產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，全國皂素、雙烯生產(chǎn)企業(yè)已達到200家左右，大中型激素制藥廠達100多家，已利用薯蕷皂甙配基合成了100多種藥物，年產(chǎn)值超過60億元，占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的4%，成為我國醫(yī)藥工業(yè)體系和中的重要組成部分。從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，我國已能生產(chǎn)皮質(zhì)激素、性激素和蛋白同化激素三大藥物。形成了以天津藥業(yè)（集團）股份有限公司、浙江仙居藥業(yè)股份有限公司為龍頭的藥業(yè)集團，以湖北芳通藥業(yè)股份有限公司、湖北丹奧醫(yī)藥化工有限公司、江蘇常州佳爾科藥業(yè)集團有限公司、湖北人福藥業(yè)股份有限公司、河南利華制藥有限公司、山東新華制藥股份有限公司、上海新華聯(lián)制藥有限公司、揚州制藥、天津津津藥業(yè)、浙江神州藥業(yè)等為代表的甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)群。我國已成為世界上甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體主要生產(chǎn)國和產(chǎn)品出口國。目前，我國以皂素為原料生產(chǎn)的甾體激素藥物及其中間體已有400多個品種，主要產(chǎn)品包括：①、皮質(zhì)激素類：潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松龍等；②、孕激素：黃體酮、單脂、17α－羧基黃體酮、安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮；③、雄激素：去氫表雄酮、睪酮、非那雄胺；④、激素中間體：雙烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸內(nèi)脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮、內(nèi)酰奮、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。

甾體激素類另一中間體DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龍、醋酸優(yōu)力司特等多種甾體激素藥物的關鍵中間體，其原料嚴重依賴來源于天然產(chǎn)物薯蕷皂素的雙烯醇酮醋酸酯。我國是生產(chǎn)薯蕷皂素的大國，年產(chǎn)量在4000噸以上，占全球產(chǎn)量的90%左右。然而，環(huán)境污染問題一直困擾著該行業(yè)。薯蕷皂素由黃山藥（又稱“黃姜”，或“姜黃草”）提取而得。黃山藥不僅生產(chǎn)周期需三年左右，而且在提取薯蕷皂素的過程中會產(chǎn)生嚴重的環(huán)境污染。據(jù)悉，每生產(chǎn)1噸薯蕷皂素會產(chǎn)生上百噸廢水。此外，每氧化降解1噸薯蕷皂素，將產(chǎn)生4噸含鉻污染物。同時，由于國家相關部門對藥企行業(yè)環(huán)保要求的不斷提高，薯蕷皂素價格也隨之不斷飆升，DHEA的生產(chǎn)與發(fā)展受到嚴重制約。這不僅威脅到一些甾體藥企的生存，而且將影響中國作為全球甾體原料藥主要生產(chǎn)商的地位。甾體類藥物的市場規(guī)模近年來，國外主要生產(chǎn)廠家為少數(shù)大型跨國制藥公司，例如美國輝瑞公司、法國羅素公司、賽諾菲公司等。由于環(huán)保成本上升及我國具有原材料優(yōu)勢等多種因素，全球甾體藥物生產(chǎn)出現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的趨勢，我國已逐步成為世界甾體藥物原料藥生產(chǎn)中心。皮質(zhì)激素原料藥與抗感染藥、維生素和解熱鎮(zhèn)痛藥已成為目前我國主要大宗原料藥出口產(chǎn)品。

出口整體概況

據(jù)健康網(wǎng)跟蹤顯示：2013年甾體激素類原料藥及中間體出口總量為1000噸，同比增加11.36%；出口總金額為8.0億美元，同比增加20.24%。從出口類別來看，孕激素類出口總量排第一位，占35.93%，接下來依次為皮質(zhì)激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。而皮質(zhì)激素出口金額排第一位，占47.37%，接下來依次為孕激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。從出口區(qū)域分布來看，歐盟、亞洲和北美是主要出口地區(qū)，占出口總量的92.71%。出口國家共110多個。從出口企業(yè)來看，出口量排名前3位是常州佳爾科藥業(yè)集團有限公司、浙江仙琚制藥股份有限公司和天津市天發(fā)藥業(yè)進出口有限公司，占38.79%。出口金額排名前3位是天津市天發(fā)藥業(yè)進出口有限公司、常州佳爾科藥業(yè)集團有限公司和浙江仙琚制藥股份有限公司，占32.53%。其中常州佳爾科藥業(yè)集團有限公司的出口產(chǎn)品比較單一，主要是黃體酮、去氫表雄酮、睪酮和中間體；而天津市天發(fā)藥業(yè)進出口有限公司重點是皮質(zhì)激素類產(chǎn)品，而浙江仙琚制藥股份有限公司主要是孕激素和皮質(zhì)激素產(chǎn)品。

原料競爭激烈國內(nèi)主要生產(chǎn)要素價格上漲，成本上漲向下游傳導，成為推動原料藥產(chǎn)品價格上漲的主要動力。一方面，成本上漲增加了小規(guī)模企業(yè)的生存壓力，有利于行業(yè)集中度的提高；另一方面，優(yōu)勢原料藥企業(yè)具有較強定價能力，原料藥企業(yè)可以在不影響市場份額的狀態(tài)下提價，使企業(yè)的凈利潤絕對值迅速提升。另外，國家近年對制藥企業(yè)節(jié)能減排的治理，也直接加重了企業(yè)的生產(chǎn)成本。

作為甾體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。我國傳統(tǒng)的甾體激素藥物生產(chǎn)還主要以薯蕷皂素的化學降解得到基本中間體C21甾體的雙烯技術為主。近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮的先進生物制造工藝，國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項目，到目前產(chǎn)能2000多噸。兩條工藝各有優(yōu)勢，皂素工藝通過清潔生產(chǎn)來解決環(huán)保；而雄烯二酮原料來源廣泛，且污染小。未來兩條生產(chǎn)工藝的博弈將會對激素類藥物產(chǎn)生巨大影響。中低端激素類產(chǎn)品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產(chǎn)品仍以中低端激素為主，高端激素的出口量較少，曲螺酮、十一酸睪酮、布地奈德、哈西奈德等產(chǎn)品處于逐漸起步階段，像甲基潑尼松龍出口已成規(guī)模。

2013年出口量排名前10位的產(chǎn)品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內(nèi)酯、潑尼松、19-去甲雄烯二酮和倍他米松。

總體來說，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長趨勢，我國甾體激素的生產(chǎn)規(guī)模、工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量總體上已接近世界先進水平，但在微生物轉(zhuǎn)化技術和優(yōu)良菌種的選育等關鍵生產(chǎn)技術方面與國外先進廠家存在差距，新產(chǎn)品的研發(fā)能力也不足。未來，我國甾體藥物的結(jié)構(gòu)提升仍有巨大的空間，出口仍然是激素類藥物的增長點。甾體類藥物制備的關鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類藥物的生產(chǎn)制備通常有兩條路線：一條是由黃姜提取生產(chǎn)皂素和雙烯進而生產(chǎn)甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產(chǎn)植物甾醇進而生產(chǎn)雄烯二酮。雙烯和雄烯二酮是生產(chǎn)甾體類藥物的兩個關鍵的中間體。皂素是生產(chǎn)雙烯的關鍵原料，我們也對皂素和雄烯二酮進行了重點調(diào)研，接下來我們重點關注一下這兩個中間體的情況。3.1皂素甾體激素藥物的發(fā)展依賴于皂素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。我國皂素加工企業(yè)方興未艾。從黃姜中提取的皂素，是甾體激素類藥物的前體。2000年由于皂素價格一路飚升，皂素項目前些年有猛增的趨勢，國內(nèi)年生產(chǎn)能力近5000噸。例如湖北十堰、襄樊地區(qū)就由開始的六、七家發(fā)展到大大小小的六十家，年皂素生產(chǎn)能力達2250噸；陜西黃姜加工企業(yè)大大小小也近百家。但皂素生產(chǎn)存在嚴重的問題：一是技術沒有大的突破，皂素生產(chǎn)一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產(chǎn)工藝；二是皂素品質(zhì)較低，皂素成品仍以結(jié)晶體為主；三是低水平重復建設嚴重。生產(chǎn)技術方面：傳統(tǒng)工藝根據(jù)黃姜中的薯蕷皂苷在酸性溶液中其C3位上的糖類會發(fā)生水解反應，生成皂素和各種碳鏈糖分，同時植物中90%以上的纖維素和淀粉也會水解轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?、低聚糖和高聚糖等糖類，未水解的木質(zhì)素和纖維素變?yōu)閺U渣。皂苷水解生成皂素的化學反應方程式為：游離出來的皂素，利用它不溶于水而溶于有機溶劑的性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機溶劑可把它萃取出來。該工藝應用于工業(yè)生產(chǎn)主要存在三大不足，第一是生產(chǎn)中產(chǎn)生大量廢水和廢渣，排放后環(huán)境污染的問題嚴重。第二，皂素的收率較低，主要是因為:(1)黃姜原料全部參與水解，薯預皂營被嚴密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。(2)是C3位上結(jié)合的歧鏈糖基產(chǎn)生了位阻，使水解不完全。(3)是薯預皂昔在黃姜細胞中與細胞壁貼合較緊，對酸相對穩(wěn)定，很難水解。第三，對黃姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纖維素沒有經(jīng)濟有效的利用起來，致使造成嚴重的資源浪費和環(huán)境污染。產(chǎn)業(yè)布局方面：據(jù)了解，我國目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產(chǎn)能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調(diào)中線工程水源地敏感地區(qū)。隨著近年來人們環(huán)保意識的增強以及南水北調(diào)工程的實施，黃姜加工企業(yè)的污水污染問題成為社會關注的焦點。環(huán)境污染問題：皂素生產(chǎn)包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產(chǎn)1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。對皂素行業(yè)污染源分析，水解工序廢酸液是主要污染源，占污染物排放總量的80%以上，這是皂素行業(yè)污染治理的主要難題。皂素生產(chǎn)廢水表現(xiàn)為“五高一難”的特點：即有機物濃度高，傳統(tǒng)皂素生產(chǎn)工藝廢水中COD含量高達10萬毫克/升以上，即使采用先進的資源綜合利用工藝含量也有4萬毫克/升；硫酸鹽或氯離子含量高，氯離子難以處理；酸度高，硫酸或鹽酸濃度為3%～4%；鹽含量高，溶解性總固體5%以上；溫度高（90℃以上）。這些因素相互耦合，造成這種廢水難以生物降解?，F(xiàn)因缺乏有效處理皂素廢水的技術，經(jīng)過水解和洗滌排出的廢液含有大量的無機酸和有機物，對生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。尤為嚴重的是，生產(chǎn)企業(yè)為追求高利潤，皂素生產(chǎn)廢水未經(jīng)任何處理直接排放，對當?shù)厮|(zhì)安全造成極大污染。根據(jù)國務院批準的《南水北調(diào)工程總體規(guī)劃》和當前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴峻形勢，國家強制關閉湖北絕大部份皂素生產(chǎn)廠家；也相繼關閉了陜西部份皂素廠家，但監(jiān)管力度還不夠強，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產(chǎn)皂素。湖北情況：07年8月下旬，十堰市政府發(fā)出通告：全市69家黃姜加工企業(yè)（未能達標排放）全部關停，這69家企業(yè)皂素生產(chǎn)能力5590噸，關停這些企業(yè)，涉及產(chǎn)值19億元，該市皂素產(chǎn)量占世界市場的20%，一年損失稅收4500萬元。但生產(chǎn)一噸皂素意味著產(chǎn)生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標4倍、生化需氧量超標750倍、氨氮超標20倍。陜西情況：陜西省常年大面積種植黃姜，有80余家皂素生產(chǎn)企業(yè)，加工量占全國的50%，其中漢江流域的上游地區(qū)漢中市就有38家皂素生產(chǎn)企業(yè)，每年排放污水大約100多萬噸，由于許多企業(yè)廢水直接排入漢江，對南水北調(diào)中線水源區(qū)水質(zhì)污染十分嚴重。盡管不少皂素廠在當?shù)丨h(huán)保部門的監(jiān)督下建立起了污水處理設施，對于廢水中的酸，加入石灰拌拌能中和下來，但是對于超高的COD，現(xiàn)有的能夠讓皂素廠承受的技術卻無能為力。根據(jù)2007年山西省環(huán)境保護工作會議通報，為確保完成年度污染減排目標任務，安康市關閉5家黃姜皂素（水解物）小企業(yè)，淘汰產(chǎn)能107噸。陜西城固縣關停7家皂素生產(chǎn)企業(yè)，同時要求關停企業(yè)要拆除生產(chǎn)設備、縣有關部門吊銷相關證照，電力部門停止生產(chǎn)供電。（3）陜西部署2007下半年環(huán)保工作100噸以下皂素企業(yè)關閉淘汰。不完全統(tǒng)計，截至到2013年底，湖北、陜西、河南三省關停污染物排放不達標皂素生產(chǎn)企業(yè)200余家。皂素新工藝動態(tài)我國皂素科研工作者將皂素的發(fā)展總結(jié)為四個階段：①直接酸解法——急需解決皂素收率的階段②自然發(fā)酵-酸解法——提高皂素產(chǎn)率的階段③發(fā)酵-酸解-綜合利用，降低皂素生產(chǎn)成本階段④由于南水北調(diào)中線工程的上馬，從環(huán)保角度出發(fā)，解決皂素水污染問題，開始皂素清潔生產(chǎn)工藝的研究，皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，從而實現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝階段”。環(huán)境污染嚴重與資源消耗量大已經(jīng)成為桎梏黃姜皂素產(chǎn)發(fā)展的關鍵問題。要從根本上解決這一問題，就必須著眼于未來，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的生態(tài)化轉(zhuǎn)型，轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的基于污水末端治理的觀念，將“清潔”理念延伸到產(chǎn)業(yè)全過程，從系統(tǒng)的角度出發(fā)，綜合考慮不同生產(chǎn)過程之間的生態(tài)鏈接與資源共享，實現(xiàn)經(jīng)濟與環(huán)境兼容、產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的目標。為徹底解決黃姜皂素生產(chǎn)造成的水污染問題，保障南水北調(diào)水質(zhì)安全，國家和有關地方出臺了多項政策，鼓勵企業(yè)污水末端治理和清潔生產(chǎn)工藝的研發(fā)。以下例舉國家和地方省市一些有關皂素的政策：2006年，國家發(fā)布《皂素工業(yè)水污染物排放標準》，規(guī)定了階段執(zhí)行標準，現(xiàn)有企業(yè)2007年7月1日至2008年12月31日，執(zhí)行表1的規(guī)定，現(xiàn)有企業(yè)2009年1月1日起執(zhí)行表2的規(guī)定，新建(包含改、擴建）企業(yè)，自2007年7月1日起執(zhí)行表2規(guī)定。新排放標準限值較過去執(zhí)行的污水綜合排放標準限值有了明顯提高（現(xiàn)標準：COD≤300mg/L；老標準：COD≤100mg/L），有利于皂素生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展。②2005年《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導目錄》規(guī)定：限制300噸/年以下皂素（含水解物）生產(chǎn)裝置（綜合利用除外）鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達標的皂素生產(chǎn)裝置（2006年）100噸/年以下皂素（含水解物）生產(chǎn)裝置（2007年）《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導目錄》(2011年本)(2013修正)限制類：300噸/年以下皂素（含水解物，綜合利用除外）生產(chǎn)裝置。淘汰類：100噸/年以下皂素(含水解物)生產(chǎn)裝置，鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達標的皂素生產(chǎn)裝置（國家產(chǎn)業(yè)政策已明令淘汰或立即淘汰）。③2008年“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關鍵技術研究”被納入科技部支撐計劃項目，并獲得1080萬元科技扶持。④十一五期間，“黃姜皂素生產(chǎn)水污染控制技術研究與工程示范”列入國家863項目。⑤陜西省制定《陜西省薯蕷皂素清潔生產(chǎn)標準》（DB61/T424-2008），為企業(yè)技術升級、工藝改造，清潔生產(chǎn)審核、潛力與機會判斷、績效評定和績效公告提供技術支持和導向。對于通過清潔生產(chǎn)審核的企業(yè)，安排省級環(huán)保專項資金時重點給予傾斜。⑥湖北鄖西縣被國務院命名“黃姜之鄉(xiāng)”，陜西省將“黃姜種植基地建設”列入“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑦陜西省將“黃姜產(chǎn)業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)”重點發(fā)展規(guī)劃。⑧“皂素清潔生產(chǎn)工藝的推廣”列入陜西省“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑨“皂素綜合利用和清潔生產(chǎn)技術”列入陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專項和重大科技產(chǎn)業(yè)化項目。⑩十一五期間，陜西省完成陜南黃姜等科技示范推廣項目6項，多家皂素企業(yè)獲國家南水北調(diào)專項資金扶持。近年來，著眼于皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝”，各級政府、科研機構(gòu)、科研院校以及皂素企業(yè)積極進取、務實創(chuàng)新，加大投入和攻關力度，正在努力探索一套技術成熟、環(huán)保達標、經(jīng)濟可行的清潔生產(chǎn)工藝，在生化提取、物理分離、綜合利用、末端治理等環(huán)節(jié)及清潔生產(chǎn)示范工程建設上已經(jīng)取得了一些階段性的成效。以下是湖北、陜西省對清潔生產(chǎn)科研攻關企業(yè)前期工作的總體評價（引述內(nèi)容由當?shù)丨h(huán)保工作簡報歸總）：1）竹溪創(chuàng)藝皂素有限公司：采用中國地質(zhì)大學研發(fā)的“SMRH清潔生產(chǎn)工藝”，該工藝是中國地質(zhì)大學承擔國家科技部863科技攻關計劃及湖北省重大科技攻關計劃的最新研究成果。該工藝在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的酸水解前增加液化糖化工藝和糖化醪分離工藝，分離的糖液用于生產(chǎn)酒精，以減少廢水的總量和濃度；末端治理采用“內(nèi)電解+UBF+接觸氧化+臭氧氧化+生態(tài)濕地”的綜合處理工藝?！敖ǔ赡戤a(chǎn)50噸皂素清潔生產(chǎn)示范工程”并通過省科技廳的驗收和鑒定，被納入科技部支撐計劃及湖北省重大科技專項資金項目。2011年，竹溪創(chuàng)藝皂素有限公司皂素清潔生產(chǎn)工藝獲中央預算內(nèi)投資1640萬元。2）竹山鑫源皂素有限責任公司：技術方案及前期工作進展：前端采用物理分離法直接分離出皂甙漿、淀粉、纖維；末端治理擬采用河南沁陽九龍公司提供的“多級綜合生物法”進行處理。實現(xiàn)了將黃姜皂甙、淀粉、纖維的有效分離；完成了工業(yè)化生產(chǎn)的設備設計、選型和定制訂購。但目前尚未解決直接分離法中的漿料濃縮問題，沒有進行末端治理。3）房縣赟天生物科技有限公司：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接分離法”依次分離皂甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技術擬選用黃姜生產(chǎn)企業(yè)已實施，并經(jīng)過監(jiān)測證明切實可行的成熟技術。已完成了直接分離法生產(chǎn)線的建設及試生產(chǎn)；直接分離法中同步分離皂甙漿的工藝技術優(yōu)勢明顯，工藝用水量大大降低。但尚未很好解決皂甙漿濃縮難的問題，末端治理技術還在篩選之中。4）湖北百科皂素有限公司：技術方案及前期工作進展：企業(yè)所采用的一體化技術分A、B兩段進行。A段為清潔生產(chǎn)：采用物理-生物-化學方法相結(jié)合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物-曝氣生物濾池(G-BAF)的好氧工藝集成技術，對黃姜加工廢水進行處理。目前A段無實質(zhì)性進展，B段已完成中試，經(jīng)工業(yè)化放大已取得明顯成效。但經(jīng)監(jiān)測還沒有實現(xiàn)達標排放。5）十堰元康藥業(yè)有限公司：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素、皂甙漿；末端治理采用“循環(huán)噴淋→厭氧→好氧→三級過濾”的環(huán)保治污技術。目前已完成了直接分離法工藝生產(chǎn)線的安裝、調(diào)試及末端治理工程的建設、安裝。但漿料濃縮的效果有待進一步確認，末端治理工程尚未進行調(diào)試、監(jiān)測。6）十堰秦嶺中地生物科技公司：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素，最后得到皂甙漿，再進行后續(xù)處理；末端治理擬采用“高效電化床技術→厭氧→好氧→過濾”治污技術。目前已完成了直接分離法工藝研究及生產(chǎn)調(diào)試；成功解決了直接分離法中皂甙漿濃縮難的問題；“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關鍵技術研究”被納入科技部支撐計劃項目。但分離工藝環(huán)節(jié)用水量相對較多，沒有進行末端治理。7）陜西省環(huán)保局成立了以回收淀粉和纖維素為基礎的黃姜加工產(chǎn)業(yè)清潔生產(chǎn)工藝和污水處理技術研究攻關小組，中國環(huán)境科學研究院和陜西省環(huán)境科學研究設計院合作，在安康市旬陽恒源生物化工有限公司進行中間試驗。該小組由陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長任組長，中國環(huán)境科學院清潔生產(chǎn)中心主任潘涔軒博士主持研發(fā)工作。2006年6月中試完成并通過了省科技廳、環(huán)保局和發(fā)改委聯(lián)合組織的驗收。2007年8月，陜西省環(huán)保局在山陽縣金川封幸化工公司建成的年產(chǎn)100噸皂素的清潔生產(chǎn)和污水處理示范工程。目前山陽縣金川封幸化工有限責任公司總投資1.69億元，固定資產(chǎn)8949萬元（其中利用各項扶持資金9000余萬元），皂素生產(chǎn)能力已達到300噸、淀粉5100噸、纖維素5800噸。另外，金川封幸化工公司依照“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略，先后開建藥業(yè)基地10個，發(fā)展黃姜種植面積20多萬畝，帶動當?shù)睾袜徔h6萬多戶農(nóng)民依靠中藥材種植走上了致富之路，實現(xiàn)了“公司+農(nóng)戶+基地”的運行模式（以上內(nèi)容摘自金川封幸化工公司企業(yè)網(wǎng)站）。但該項目仍存在諸如生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率較傳統(tǒng)工藝略低、能耗增加等諸多問題。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長在接受記者采訪時說：“目前，這項推進皂素清潔生產(chǎn)的新工藝在技術上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對漢、丹江水質(zhì)造成污染的重大隱患?，F(xiàn)在的問題是，管理怎么跟上，目前黃姜市場行情很好，一些過去的土法提取皂素的企業(yè)很有可能死灰復燃，他們用治理環(huán)境的成本降低了生產(chǎn)成本，對新工藝的推廣肯定是不利的?！焙狈纪ㄋ帢I(yè)股份有限公司：該公司自主研發(fā)了“微波破壁及醇提與油提技術聯(lián)用提取薯蕷皂素工藝方法”，并通過了由國家環(huán)保部組織的由清華大學、中科院生態(tài)中心、湖北省環(huán)境科學研究院十一位專家組的驗收。該工藝將粉碎的姜料經(jīng)微波破壁后發(fā)酵，所得物料經(jīng)甲醇提取，纖維及淀粉部分外排用作飼料，醇提漿料進行酸解，得到水解物并提取皂素。經(jīng)過上述工藝的處理，進入酸解的漿料大大減少，故污水產(chǎn)生量很少，產(chǎn)品的率高，該工藝總體達到減污、降耗、回收資源的目的。但該工藝存在設備投資過高、能耗高（消耗蒸汽609噸／噸皂素、電25500多度／噸皂素）、增加甲醇消耗7.9噸／噸皂素，且該工藝水解產(chǎn)生的水解物為超細粉末，常規(guī)方法無法提取，提取皂素過程需拌入稻糠（用量5.450噸／噸皂素）。經(jīng)專家組近一月時間的現(xiàn)場監(jiān)測，該工藝噸皂素消耗黃姜127.56噸(傳統(tǒng)工藝消耗153.77噸，同批原材料對照）、消耗硫酸1.77噸（傳統(tǒng)工藝消耗5.99噸）、產(chǎn)生廢水47.67噸（傳統(tǒng)工藝660.00噸）、廢水COD:5239.00（傳統(tǒng)工藝57740.00）（以上數(shù)據(jù)摘自湖北省環(huán)科院、清華大學環(huán)境工程設計院等單位驗收統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。該項目列為國家環(huán)保部環(huán)保公益性行業(yè)科研專項基金項目，并獲得湖北省首筆專利抵押貸款1800萬元。但該工藝存在設備投資大，其關鍵設備－微波破壁設備受微波換能器制造技術的制約，難于放大，因此該工藝難以實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統(tǒng)工藝的競爭優(yōu)勢。綜上所述，雖然國家及各地政府、皂素企業(yè)在探索皂素清潔生產(chǎn)工藝上付出了巨大的財力物力，但目前為止，沒有一項技術徹底解決皂素污染問題，且各種工藝相比傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本有較大增加，制約了新技術在皂素領域的推廣應用。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊伍，在吸收國內(nèi)同行、科研機構(gòu)及高等院?？蒲谐晒A之上，緊密結(jié)合皂素生產(chǎn)實際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產(chǎn)工藝”（以下簡稱新工藝）。該工藝創(chuàng)造性的采用超微粉碎—超聲波萃取—皂苷水解技術，采用超微粉碎技術將干姜片超微粉碎，用乙醇作為萃取劑，在超聲波作用下將黃姜中的皂苷（皂素水解反應的有效物質(zhì)）高效的從組織細胞中萃取出來，實現(xiàn)了皂苷與纖維素、淀粉的完全分離，皂苷濃縮后再進行酸水解反應。參與反應的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對酸水解反應的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷售，也可作為生產(chǎn)有機肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達到6000大卡）。皂苷水解產(chǎn)生的廢水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，將其中和后可提取分離鼠李糖。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問題，無廢渣、廢水的排放。新工藝在提取皂苷的同時，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β-類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開發(fā)價值。新工藝對萃取設備進行了創(chuàng)新研發(fā)，成功實現(xiàn)了超微粉物料的連續(xù)萃取與分離，減少了有機溶劑的使用量和消耗量，同時減少了能源的消耗，降低了生產(chǎn)成本。該工藝對植物提取范疇內(nèi)的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。如能在植提行業(yè)推廣應用，將提高土地資源的利用率，為企業(yè)創(chuàng)造更高的財富。以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對照表：數(shù)據(jù)對照表項目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝51.255.991805000.00無無600.00芳通工藝41.521.7766025000.008.005.5018.9945.00我方工藝35.001.5015015000.001.50無31.7120.003.2雄烯二酮近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進生物制造工藝，標志著我國進入了國際先進水平的行列。然而，4AD作為C19甾體中間體用于生產(chǎn)雄性激素、蛋白同化激素類有一定優(yōu)勢，但是要在C17酮位置應用化學法引入雙羥丙酮側(cè)鏈生產(chǎn)A環(huán)具有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)的第一代腎上腺皮質(zhì)激素尚需時日。我國在甾體藥物生產(chǎn)中應用的微生物轉(zhuǎn)化反應包括C11-羥基化、C1,2-脫氫。這些微生物轉(zhuǎn)化反應長期以來是甾體藥物生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，資源利用率不高，與國外差距較大。因此，重視生物制造的研究應用，實現(xiàn)綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。2013年12月6日，天津天藥藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）與天津藥業(yè)研究院有限公司（以下簡稱“藥研院”）簽署兩個項目的技術轉(zhuǎn)讓協(xié)議，包括：受讓藥研院研發(fā)的3711工藝項目和塞來昔布原料及其制劑項目。3711項目為天津藥業(yè)研究院有限公司內(nèi)部重大項目，是公司多年來圍繞皮質(zhì)激素原料藥產(chǎn)業(yè)鏈工藝延伸進行的重大技術儲備，其主要核心點為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經(jīng)一系列化學合成和生物工程改造，制備出多個適用于皮質(zhì)激素原料藥合成的關鍵中間體，該中間體可進一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產(chǎn)品的生產(chǎn)。此項工藝的研發(fā)成功，將進一步降低原料成本，緩解天藥股份在皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)上對于高昂皂素價格市場的成本壓力。作為中國產(chǎn)AD的主要流向：國內(nèi)需求和出口。由于AD屬于蛋白同化制劑品種，出口受限制，只能以下游產(chǎn)品進行出口，例如螺內(nèi)酯等。從AD向下游延伸的市場主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內(nèi)酯等，未來皮質(zhì)激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢。根據(jù)目前激素類藥物的國內(nèi)需求和出口推算，激素類藥物對于雙烯的年需求量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國內(nèi)消耗1000噸左右。近年來由于皂素環(huán)保壓力加大，導致雙烯價格一路上漲，使得雄烯二酮的優(yōu)勢凸顯。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將達到3000噸。3.2.1雄烯二酮的工業(yè)化現(xiàn)狀皂素價格在02年左右曾高達52萬元/噸，之后由于黃姜種植面積的大量增加，價格一度下跌到15萬元/噸。價格的巨大波動給使用皂素路線生產(chǎn)皮質(zhì)激素帶來了較大的風險。2008年漲到60萬元/噸，之后一路上漲，2013年5月份達到最高點，將近170萬元/噸。按照工藝路線和豆粕的價格，皂素路線和甾醇路線的平衡點是皂素價格在56萬元左右。如果皂素價格低于這個價格，則使用皂素路線更經(jīng)濟，反之則使用甾醇路線更實惠。2008年開始，天藥股份研發(fā)成功甾醇路線，成為同時擁有皂素和雄烯二酮合成皮質(zhì)激素藥物技術的企業(yè)，為了防止激素價格下降，未來仍然不會放棄皂素。近幾年國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項目，到目前產(chǎn)能將近3000噸。表1雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)能規(guī)模企業(yè)名稱產(chǎn)能（噸）山東東藥藥業(yè)股份有限公司200宜城共同藥業(yè)有限公司300河北達瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司1000湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司80河北眾盛生物科技有限公司100廣東本科生物工程股份有限公司200保定九孚生化有限公司600其他200合計28003.2.2生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮的技術優(yōu)勢和對比甾體激素中間體的生產(chǎn)工藝經(jīng)歷了植物提取皂素法、化學全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等幾個階段。植物提取皂素法植物皂素是生產(chǎn)甾體類藥物的重要原料，其分子結(jié)構(gòu)無法通過全化學合成獲得，因此只能通過植物提取的方式獲取。目前工業(yè)上提取的植物皂素包括薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蕷皂素為主，是200余種甾體激素藥物的原材料。作為薯蕷皂素的重要來源，黃姜已成為我國生產(chǎn)甾體原料的最主要藥源作物。工業(yè)上最初采用直接酸水解法提取薯蕷皂素，即把黃姜粉碎，用稀酸加熱回流進行水解，水解產(chǎn)物用水或飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，置于80℃烘干后，再用汽油、石油醚等溶劑提取皂素。植物提取皂素有如下明顯弊端：(1)由于植物細胞壁比較堅韌，提取過程需配合使用生物酶以及大量酸和有機溶劑，導致排出的廢水污染物中pH值、BOD、COD等含量均超標；(2)黃姜是一種農(nóng)作物，生長對地理位置要求嚴格，利用其提取薯蕷皂素，必將面臨工業(yè)生產(chǎn)受制于農(nóng)作物生長的問題，會導致生產(chǎn)具有明顯的周期性，產(chǎn)量不穩(wěn)定，不利于連續(xù)生產(chǎn)；(3)提取后不能被二次利用的殘渣堆放會占用土地資源，大量的滲透液又可能污染地下水，造成潛在的威脅。由此可見，通過植物提取法生產(chǎn)甾體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產(chǎn)工藝的出現(xiàn)?；瘜W全合成法甾體類中間體化學全合成的關鍵步驟是環(huán)戊烷多氫菲母核的構(gòu)建。最初的合成方法以A環(huán)或AB環(huán)起始，依次連接C環(huán)、D環(huán)，但該路線反應流程過長，并無過多經(jīng)濟價值。20世紀50年代，隨著各種立體專一性反應的發(fā)現(xiàn)，以往最后引入的D環(huán)在合成前期就能引入。然而，合成產(chǎn)物均為消旋化合物，一般只有一個對映體具有生理活性，另一個無作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的問題。上世紀70年代后期，不對稱合成開始出現(xiàn)，通過在CD環(huán)上引入符合天然甾體構(gòu)型的手性中心以得到光學活性甾體。與此同時，生物模擬多烯環(huán)合法(仿生環(huán)合法)的出現(xiàn)，實現(xiàn)了具有適當位置的多烯烴一步直接合成天然構(gòu)型的甾體骨架ABCD環(huán)。此后，環(huán)加成法、重排反應、分子內(nèi)Heck反應等均在甾體類的全合成上得到廣泛應用。由于甾體分子的母核結(jié)構(gòu)復雜，化學全合成工藝流程長、反應步驟多、副產(chǎn)物去除復雜、能耗高且易對環(huán)境造成污染，限制了甾體藥物的生產(chǎn)和應用。因此，探索高效、綠色的合成方法是甾體激素中間體生產(chǎn)工藝發(fā)展過程中的首要任務。微生物催化半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物微生物半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物，是利用特殊微生物作為反應器，將特殊非糖原料轉(zhuǎn)化為甾體類產(chǎn)品的方法。它的出現(xiàn)很大程度上改進了生產(chǎn)工藝路線，彌補了植物提取法與化學全合成法的缺陷。以植物皂素為原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素為原料，可在甾體母核的任何位置進行羥化反應，使甾體分子具有藥用活性。甾體的羥化酶都是細胞色素P450依賴型單加氧酶，屬于末端氧化酶，能將一摩爾分子氧引入底物，并需要一個NADPH提供電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。以動植物甾醇為原料的半合成法由于植物皂素的提取會帶來一系列問題，目前世界上的先進國家大多以動植物甾醇為起始原料進行微生物降解側(cè)鏈，得到重要中間體C-17酮甾體，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-OH-AD后進一步制備甾體藥物。作為工業(yè)生產(chǎn)的廢物，動物甾醇，如膽甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等原料來源豐富，且具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。因此，利用微生物進行動植物甾體的側(cè)鏈降解，在工業(yè)化應用中具有重要地位。利用微生物轉(zhuǎn)化進行化學反應修飾，進而合成甾體激素中間體，與傳統(tǒng)提取方法相比具有如下優(yōu)點：(1)生產(chǎn)過程盡量避免或減少工業(yè)強酸、強堿的使用，改善操作條件；(2)微生物轉(zhuǎn)化法專一性強，具有較好的立體選擇性和區(qū)域選擇性。但是，其仍有不足。一方面，特殊底物甾體類物質(zhì)通常具有較強的疏水性，使得其難以擴散進入細胞與轉(zhuǎn)化酶接觸反應，從而導致轉(zhuǎn)化率降低；另一方面，分支桿菌發(fā)酵是細菌發(fā)酵，不像酵母等真菌發(fā)酵一樣具有很強的魯棒性，滅菌成本高，在一定程度上限制了半合成法生產(chǎn)甾體激素中間體的工業(yè)化應用。生物轉(zhuǎn)化甾體化合物生產(chǎn)AD的方法水相中微生物生物轉(zhuǎn)化方法甾體化合物在水中溶解度極低，限制了微生物利用其進行生物轉(zhuǎn)化的能力。細胞壁和細胞膜作為底物進入胞漿的屏障會極大地影響生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)率。萬古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、魚精蛋白、多粘菌素B九肽、乙胺丁醇、桿菌肽和聚乙烯亞胺等都可以引起Mycobacterium相關菌株的細胞壁缺失。萬古霉素和氨基乙酸通過降低細胞壁上多肽的交聯(lián)度而影響肽聚糖的厚度。魚精蛋白通過改變非共價結(jié)合油脂的相關比例而影響細胞壁雙分子層的結(jié)構(gòu)完整性和流動性。關于Tween、TritonX－100、TritonX－114和卵磷脂對植物甾醇轉(zhuǎn)化生產(chǎn)AD（D）的影響也有許多研究。卵磷脂既不改變水溶液的界面張力也不會導致如使用表面活性劑Tween80易產(chǎn)生泡沫的問題，具有良好的生物相容性，對細胞的生長沒有不利的影響，卵磷脂處理后增加了細胞膜透性，使甾體化合物側(cè)鏈降解產(chǎn)生AD的比活力提高了3倍。環(huán)糊精在AD生產(chǎn)方面的應用有廣泛的報道。環(huán)糊精可形成包埋化合物，從而有效地提高水相中不溶性有機化合物的微生物轉(zhuǎn)化能力。采用環(huán)糊精包埋植物甾醇后利用Mycobacteriumsp．NRRLB－3683進行生物轉(zhuǎn)化可以有效地提高AD產(chǎn)量。Donova等研究了甲基化－β－環(huán)糊精對Mycobacteriumsp．VKMAc－1816D生長、AD（D）產(chǎn)量的影響，發(fā)現(xiàn)甲基化－β－環(huán)糊精使微生物脂雙層紊亂，使得結(jié)合在細胞壁上的甾體轉(zhuǎn)化酶釋放。兩相體系中的生物轉(zhuǎn)化方法Flygare等采用雙水相體系利用Mycobacteriumsp．生物轉(zhuǎn)化膽固醇生產(chǎn)AD和ADD時，采用PEG、葡聚糖和Brij35，PVP、葡聚糖和Brij35以及PVP、葡聚糖和吐溫3種生物轉(zhuǎn)化體系。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇（PPG）和硅油來增加植物甾醇的溶解度，其轉(zhuǎn)化為AD和ADD的轉(zhuǎn)化率顯著提高。Cruz等研究了在有機溶劑－水兩相系統(tǒng)中不同有機溶劑對β－豆甾醇側(cè)鏈降解生產(chǎn)AD的影響，用Mycobacteriumsp．NRRLB－3805生物轉(zhuǎn)化β－豆甾醇生產(chǎn)AD，在含有10g/L酵母浸膏和磷酸緩沖液（pH7．0）的培養(yǎng)基中獲得了比含有磷酸緩沖液（pH7．0）、NH4Cl（2g/L），MgSO4·7H2O（0．14g/L）和果糖（10g/L）的合成培養(yǎng)基更好的效果。Santos等在PEG－谷氨酸鈉的雙水相體系中采用Arthrobactersimplex對氫化可的松進行△1－脫氫作用，獲得了比PEG－羥基化淀粉或PEG－磷酸鉀雙水相體系更高的底物轉(zhuǎn)化率和微生物/甾體化合物分離效率。濁點系統(tǒng)中的生物轉(zhuǎn)化方法濁點系統(tǒng)（Cloudpointsystems，CPS）為維持微生物存活及酶活性提供了一個有效的微水相環(huán)境，被水相微囊包圍的微生物均勻地分散于富含表面活性劑的連續(xù)相中，因此底物和有機相的毒性和抑制性都顯著降低。生物轉(zhuǎn)化發(fā)生在含有微生物的水相微囊中，產(chǎn)物被萃取到表面活性劑形成的凝聚層中。Wang等采用此方法用微生物進行了膽固醇轉(zhuǎn)化為ADD的研究，表明采用非離子型表面活性劑TritonX－100和TritonX－114組成一個新型的兩相分配生物反應器，在此體系中膽固醇生物轉(zhuǎn)化為ADD的效率有了較大提高。固定化微生物的生物轉(zhuǎn)化方法采用固定化微生物細胞進行了甾體化合物的生物轉(zhuǎn)化。在一個分批轉(zhuǎn)化過程中，采用活化氧化鋁載體固定化Mycobacteriumsp．NRRLB－3683細胞，以1g/L的膽固醇為底物，使得ADD每天的產(chǎn)率達到了0．19g/L，摩爾轉(zhuǎn)化率為77％，固定化微生物的半衰期超過了45d。果膠酸鈣固定化A．simplexATCC6946時，相對于為固定化生物轉(zhuǎn)化過程，在水相和油相培養(yǎng)基中進行轉(zhuǎn)化時發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)化為ADD的效率沒有統(tǒng)計學差異。Llanes等研究了使用固定化Mycobacteriumsp．在有機生物轉(zhuǎn)化培養(yǎng)基中進行豆甾醇側(cè)鏈選擇性降解的可能性，研究發(fā)現(xiàn)在Celitematrices表面存在一定的水化層對于豆甾醇轉(zhuǎn)化為AD（D）是很必要的。Claudino等研究了采用硅樹脂板和Celite為固定化Mycobacteriumsp．的載體進行豆甾醇轉(zhuǎn)化為AD，當豆甾醇初始濃度為0．482mmol/L，細胞濃度為1mm板上固定1．4mg時，AD的產(chǎn)量為0．436mmol/L，將Mycobacteriumsp．固定化在硅樹脂板上的效果要比固定在Celite上好。微乳化和脂質(zhì)體的生物轉(zhuǎn)化體系微乳化（MEs）相對兩相體系提供了一個傳質(zhì)面積顯著提高的方法。Stefan等報道在水包油的微乳化體系中E．coli、Saccharomycescerevisiae和Rhodotorulaminuta的細胞存活率在70％～80％之間。Malaviya等采用A．simplex研究了基于微乳化體系的幾個培養(yǎng)體系對轉(zhuǎn)化的影響，在這一穩(wěn)定的MEs體系中豆甾醇的最大溶解度高達8g/L，在此體系中轉(zhuǎn)化2g/L的豆甾醇得到的AD最高產(chǎn)量為465．86mg/L。Llanes等利用固定化A．simplex成功地對多薄層膠囊包埋的AD進行了生物轉(zhuǎn)化，而在水相中轉(zhuǎn)化進行3h后0．63mmol/L的AD僅有50％得以轉(zhuǎn)化，而脂質(zhì)體包埋的1mmol/L的AD在2h內(nèi)得以完全轉(zhuǎn)化。微生物生物轉(zhuǎn)化植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮是當前研究的熱點，集中的研究方向應在于獲得更加廉價和有效的生物轉(zhuǎn)化過程，主要是以下幾個方面：①選育高產(chǎn)的微生物菌種；②提高廉價底物的利用率；③轉(zhuǎn)化過程優(yōu)化；④提高轉(zhuǎn)化體系中甾體化合物的溶解度；⑤發(fā)酵過程優(yōu)化，包括很多方面的新型生物反應器設計、培養(yǎng)基優(yōu)化、操作參數(shù)優(yōu)化、過程控制和放大培養(yǎng)等。3.2.3生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)能力和近三年產(chǎn)量和供求關系從目前的生產(chǎn)企業(yè)來看，主要是河北達瑞生物科技股份有限公司、菏澤賽托生物科技有限公司、廣東本科生物工程股份有限公司和保定九孚生化有限公司（供應天藥）在生產(chǎn)，年產(chǎn)量達1220噸。另外，山東東藥藥業(yè)股份有限公司、宜城共同藥業(yè)有限公司、湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司和河北眾盛生物科技有限公司已經(jīng)上馬該項目，預計2014年也會有投產(chǎn)。表22013年雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)量企業(yè)名稱產(chǎn)量（噸）河北達瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司300廣東本科生物工程股份有限公司100保定九孚生化有限公司600其他100合計1220北大國際醫(yī)院集團重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮（ADD）高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程項目通過批準2011年6月，國家發(fā)展改革委批準了北大國際醫(yī)院集團重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮(ADD)高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程項目。項目主要推動生物轉(zhuǎn)化技術在生產(chǎn)雄甾二烯二酮方面的應用，實現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)雄甾二烯二酮的產(chǎn)業(yè)化。項目通過建設形成年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮的生產(chǎn)能力。項目建設地點重慶市，建設期30個月。國家發(fā)展改革委同意浙江仙琚制藥股份有限公司生物轉(zhuǎn)化法年產(chǎn)140噸4-雄烯二酮高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程列入國家微生物制造高技術產(chǎn)業(yè)化專項按照《國家發(fā)展改革委辦公廳關于請組織申報微生物制造高技術產(chǎn)業(yè)化專項的通知》（發(fā)改辦高技[2009]537號）的要求，我委對申報項目進行了審理，根據(jù)《國家高技術產(chǎn)業(yè)發(fā)展項目管理暫行辦法》的規(guī)定，同意浙江仙琚制藥股份有限公司生物轉(zhuǎn)化法年產(chǎn)140噸4-雄烯二酮高技術產(chǎn)業(yè)化示范工程列入國家微生物制造高技術產(chǎn)業(yè)化專項。浙江客商在撫州高新區(qū)投資興建4-雄烯二酮（4AD）生產(chǎn)項目2013年1月，撫州高新技術產(chǎn)業(yè)園區(qū)成功引進浙江客商投資興辦的4-雄烯二酮（4AD）及稀貴金屬催化劑生產(chǎn)項目。該項目主要使用4AD作為原料合成甾體激素，加工金屬鈀或者含鈀的催化劑。項目投資總額為2億元，其中固定資產(chǎn)投資為1.5億元，占地100畝。項目建成投產(chǎn)后，預計年銷售收入可達5億元，上交稅金2000萬元。廣東本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥項目廣東本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥項目位于汕頭保稅區(qū)C06地塊本科工業(yè)園，公司通過收購保稅區(qū)工業(yè)園內(nèi)已建成的工業(yè)廠房和設備，對廠區(qū)發(fā)酵車間、提取車間、公用工程進行了內(nèi)部局部改造和設備更換，本項目通過引進植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥技術，利用基因工程方法，通過專屬功能的特異性菌種，以植物甾醇為底物進一步發(fā)酵法，實現(xiàn)項目年產(chǎn)200噸雄烯二酮。項目總投資12000萬，總占地面積44556.3平方米，總建筑面積21956.4平方米。湖北廣濟藥業(yè)股份有限公司廣濟產(chǎn)業(yè)園一期建設項目擬建工程主要建設內(nèi)容：由主體工程、公輔工程、環(huán)保工程、儲運工程及其它工程組成，項目建成后，生產(chǎn)規(guī)模為2000噸/年核黃素、50噸/年β-胡蘿卜素生產(chǎn)線、100噸/年雄烯二酮（AD）、2萬噸/年L-乳酸。項目總投資6.28億元人民幣，其中環(huán)保投資5327萬元。上海新華聯(lián)制藥新型COX-2抑制劑與皮質(zhì)激素類原料項目1.按歐盟GMP標準的要求，建成年產(chǎn)20噸依托昔布原料藥生產(chǎn)線并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；按GMP2010版要求，建設具備年產(chǎn)2000萬片依托昔布生產(chǎn)能力的制劑生產(chǎn)線；進行依托昔布原料藥EDQM的注冊申報，獲得歐盟許可；同時組織SFDA的首仿注冊申報及GMP認證。2.建成一條年產(chǎn)100噸4-AD工業(yè)化生產(chǎn)線并投入生產(chǎn)。3.按歐盟GMP標準對倍他米松生產(chǎn)線進行技術改造，逐步擴大產(chǎn)能達到年產(chǎn)15噸的規(guī)模；申報EDQM注冊，填補國內(nèi)空白。4.對地塞米松磷酸鈉系列產(chǎn)品進行整合和改造，擴大產(chǎn)能，使地塞米松磷酸鈉達到年產(chǎn)16噸的生產(chǎn)規(guī)模；向美國FDA遞交的注冊及認證申請，填補國內(nèi)空白。5.建成一條年產(chǎn)20噸潑尼松龍生產(chǎn)線。湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司成大產(chǎn)業(yè)基地建設項目本項目生產(chǎn)的產(chǎn)品為甾體激素醫(yī)藥中間體，包括雄烯二酮（簡稱4AD）、11α-OH雄烯二酮（簡稱ADD）和氫化可的松（化學名11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮），其中4AD部分作為ADD的生產(chǎn)原料，部分作為產(chǎn)品外售。產(chǎn)品方案如下：序號工程名稱產(chǎn)品名稱生產(chǎn)規(guī)模（t/a）年運行時數(shù)(h)備注14AD生產(chǎn)線產(chǎn)品雄烯二酮80720070t/a作為ADD生產(chǎn)原料，10t/a作為醫(yī)藥中間體外售2ADD生產(chǎn)線產(chǎn)品11α-OH雄烯二酮507200作為醫(yī)藥中間體外售3氫化可的松生產(chǎn)線產(chǎn)品氫化可的松207200作為醫(yī)藥中間體出口副產(chǎn)品68%四氫呋喃294.08外售3.2.3.4雄烯二酮的價格趨勢和國際市場需求情況2011年-2012年雄烯二酮的國內(nèi)價格維持在1400-1500元/公斤，2013年開始下跌，從年初的1200元/公斤至8月的900元/公斤左右，之后維持，2014年價格繼續(xù)下探，目前800元/公斤左右。由于近年來皂素價格上漲等因素的影響，激素類藥品價格不斷攀升，一直保持在高位運行。作為皂素的下游雙烯近年來價格不斷上漲，2010和2011年一直維持高位，在95萬元/噸左右浮動，2012年繼續(xù)上漲，高達150萬元/噸，2013年最高達168萬元/噸，2013年10月激素中間體皂素，雙烯價格從高位開始下跌，目前已跌到皂素70萬元/噸，雙烯120-125萬元/噸，這種下跌趨勢還沒有止住，還有下降空間；生物發(fā)酵雄烯二酮受新工藝突破，新廠家上馬投產(chǎn)增加、此產(chǎn)品推廣加大影響，也是造成皂素，雙烯產(chǎn)品價降的原因。皂素、雙烯主要是前期價高造成，部分激素企業(yè)選擇用雄烯二酮替代生產(chǎn)中間體，造成需要減少；另外臨近年關，皂素廠家急于換現(xiàn)等原因促使這一輪價格下跌。在2013年8成立的皂素企業(yè)聯(lián)盟，也沒止住下跌。但長遠看，各地的環(huán)保整治力度加大，對企業(yè)環(huán)保投入增加，關停皂素企業(yè)等手段，目前剩下的國內(nèi)也就20多家企業(yè)，但有實力的也就3-4來家，相信皂素及雙烯將回歸到合理價位。表32011-2014年1月雙烯內(nèi)銷價格比較單位：萬元/噸月份1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月2011年959595959494939392939292.52012年981051101101161351351381421481501502013年1501501521601681621611621611571451352014年120單位：萬元/噸圖12011-2014年1月雙烯內(nèi)銷價格變化趨勢目前我國激素類原料藥及中間體的年生產(chǎn)量超過1200噸，其中大部分用于出口。全球皮質(zhì)激素類原料藥的主要需求還是來自于海外市場。隨著全球皮質(zhì)激素類原料藥的生產(chǎn)中心逐步向中國轉(zhuǎn)移，國外皮質(zhì)激素類制劑生產(chǎn)企業(yè)一直在逐步加大皮質(zhì)激素類原料藥在中國的采購量。因此，提升自身產(chǎn)品的工藝水平，完善質(zhì)量管理體系，取得海外市場準入資質(zhì)，通過海外客戶現(xiàn)場審計，以搶先占領國外市場，與海外客戶建立長期穩(wěn)定的合作關系，對企業(yè)未來發(fā)展空間的提升有著至關重要的作用。面對薯蕷皂素價格持續(xù)上漲的不利因素，國內(nèi)企業(yè)逐漸尋求替代品4AD來取代雙烯。目前除了用4AD作為原料生產(chǎn)性激素、螺內(nèi)酯等，開始研發(fā)以4AD側(cè)鏈改造合成皮質(zhì)激素類藥物中間體技術，此項技術的突破將帶動一批皮質(zhì)激素類藥物的技術升級。表42009-2013年激素類原料藥中間體出口情況年度2009年2010年2011年2012年2013年出口量(噸)772750821892937出口金額(萬美元)36,02045,04056,21765,64473,507平均價格（美元/公斤）467601684736785注解：2013年至2013年1-11月表52009-2013年各類激素類原料藥中間體出口量變化單位：公斤類別2009年2010年2011年2012年2013年孕激素292,237325,963276,041271,385325,769皮質(zhì)激素203,104246,438294,343307,092292,475激素中間體191,193104,892147,789165,157141,974雄激素63,64849,71768,39794,005103,520其他14,99215,75825,24942,94061,005雌激素6,5047,0189,49011,32212,108合計771,678749,786821,310891,901936,850注解：2013年至2013年1-11月由于雄烯二酮屬于蛋白同化激素，禁止出口，只能通過側(cè)鏈改造進行出口。目前出口產(chǎn)品有11β-羥基-雄甾-4-烯-3,17-二酮、19-羥基-4-雄烯二酮、19-去甲雄烯二酮、6-次甲基-4-雄烯二酮、6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮等，其中19-去甲雄烯二酮的出口量最大。表62009-2013年雄烯二酮相關產(chǎn)品出口量變化單位：公斤產(chǎn)品名稱2009年2010年2011年2012年2013年19-去甲雄烯二酮17,45923,33622,21334,11030,2706-次甲基-4-雄烯二酮721,2426531404-雄甾烯-10-羥甲基-3,17-二酮475100421750合計17,45923,88323,55535,18431,160表72009-2013年螺內(nèi)酯出口情況年度2009年2010年2011年2012年2013年出口量(噸)54.6960.1185.6084.3293.80出口金額(萬美元)1,8711,9983,0072,9753,142平均價格（美元/公斤）342332351353335雄烯二酮和皂素產(chǎn)業(yè)的SWOT分析從理論上來講，所有激素類藥物均可以用4AD（雄烯二酮）生產(chǎn)，但是激素類藥物成熟的工藝路線仍然是以雙烯為主導，另外目前國內(nèi)也有廠家在研發(fā)劍麻和蕃麻。從生產(chǎn)工藝來看，甾醇、薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元、蕃麻皂苷元各有優(yōu)勢，所以未來企業(yè)均會尋求最經(jīng)濟實用的原料。雄烯二酮Strength(優(yōu)勢)價格具有競爭力，目前雄烯二酮的價格是50~60萬元/噸，而替代品皂素的價格是86萬/噸，雙烯的價格更是高達130萬元/噸。生物轉(zhuǎn)化技術比較成熟，環(huán)保壓力小。Weakness(劣勢)用雄烯二酮生產(chǎn)的激素類產(chǎn)品有限，主要的激素類藥物如皮質(zhì)激素等目前只能用雙烯進行生產(chǎn)。雄烯二酮的原料是豆油和豆脂廢料，存在來源于轉(zhuǎn)基因大豆的風險。FDA批準的激素類藥物大部分都是雙烯的工藝路線，雄烯二酮作為原料生產(chǎn)的激素類藥物存在用藥安全的隱患。雄烯二酮工藝生產(chǎn)激素類藥物存在未知雜質(zhì)殘留超標的問題。Opportunity（機會）用雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素的技術工藝正在研發(fā)中，有望明年獲得突破，突破后將會獲得更大的市場機會。雄烯二酮價格競爭力明顯，目前已經(jīng)替代了約50%的雙烯市場。Threats(威脅)存在用藥安全的隱患，目前該項技術原研廠家拜耳仍在少量謹慎使用。目前國內(nèi)現(xiàn)有產(chǎn)能已經(jīng)趨于飽和，雙烯的生產(chǎn)廠家也在研究雄烯二酮的工藝，未來存在市場過剩的風險。雙烯Strength（優(yōu)勢）工藝成熟，獲得FDA和國外藥企的認可。皮質(zhì)激素等部分藥物只能采用雙烯的生產(chǎn)工藝。Weakness（劣勢）關鍵中間體皂素的生產(chǎn)污染嚴重，隨著環(huán)保標準的提高和執(zhí)法力度的加大，大部分皂素生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)被關停。目前皂素現(xiàn)有產(chǎn)能已經(jīng)從2000噸銳減到500噸，原料供應存在較大缺口。價格持續(xù)走高，對下游企業(yè)的壓力較大。關鍵原材料黃姜的種植受市場波動的影響較大，原料供應受限。Opportunity（機會）目前國外客戶還是比較認可雙烯工藝生產(chǎn)的激素類藥物，雙烯的清潔化生產(chǎn)工藝也已經(jīng)比較成熟，解決環(huán)保問題、實現(xiàn)清潔化生產(chǎn)的企業(yè)將會獲得較大的發(fā)展機會。皂素企業(yè)目前處于深度洗牌的過程，該領域市場的集中度將進一步提高，能夠在今后達到環(huán)保要求的企業(yè)將獲得較好的做大做強的機會。Threats(威脅)雄烯二酮的后發(fā)優(yōu)勢明顯，目前雄烯二酮和雙烯的市場份額差不多各占50%左右，隨著工藝技術的不斷完善，存在被雄烯二酮替代的威脅。環(huán)保問題仍是皂素行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)，如果不能邁過這個坎，行業(yè)的發(fā)展將會嚴重萎縮。綜述：黃姜皂素與雄烯二酮的博弈是行業(yè)內(nèi)頗為關注的話題，關注度比較高的話題有：黃姜皂素工藝與生物發(fā)酵4-AD的競爭；兩者之間的可替代性程度；價格優(yōu)勢以及新的替代品等方面。

首先我們從黃姜開始說起，目前在我國具有資源優(yōu)勢，通過人工種植來獲取原料。但是在提取皂素時用過大量酸，對環(huán)境造成污染。近幾年我國環(huán)保政策趨向嚴格，再不能像以前那樣排放，所以近幾年陸續(xù)關停了許多皂素企業(yè)，諸多家企業(yè)被關停，產(chǎn)量大幅減少。未來仍然面臨著行業(yè)洗牌，這樣有利于提高行業(yè)集中度。如果能有新技術實現(xiàn)突破，也可以破壁而出，有大的發(fā)展。

其次看生物發(fā)酵企業(yè)，近幾年來陸續(xù)有多家企業(yè)上馬了雄烯二酮項目，年產(chǎn)能已經(jīng)趨于飽和。另外，原來的雙烯企業(yè)也在研發(fā)該產(chǎn)品。

而作為下游激素類中間體和原料藥企業(yè)也面臨著選擇，用雙烯或相關中間體作原料還是選用雄烯二酮作原料。這里面就牽涉到技術進步了，雙烯已經(jīng)使用了多年，各種工藝已經(jīng)成熟。而雄烯二酮還有一些工藝需要突破，比如向皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化以及雜質(zhì)殘留問題等。還牽涉到FDA的認證和用藥安全性等問題等。這也是為什么雄烯二酮技術的原研企業(yè)拜耳為什么沒有大面積推廣該技術的原因。

市場競爭最終的決定權有兩個重要因素：一是產(chǎn)品價格，二是產(chǎn)品質(zhì)量。黃姜皂素和雄烯二酮的博弈不會再短期內(nèi)有一個定論，我們作為行業(yè)外的企業(yè)，只能“管中窺豹”，跟大家簡單交流一下這個行業(yè)的情況。作為我個人的觀點，我覺得無論雄烯二酮怎么發(fā)展，也只能和黃姜皂素在相互競爭中互相磨合，共同發(fā)展，始終無法完全取代皂素和雙烯。尤其是剛才提到用藥安全性的問題以及原料可能涉及轉(zhuǎn)基因大豆等，這個應該不是短期內(nèi)能有結(jié)論的。如果皂素在工藝上能有較大突破，破解環(huán)境污染的難題，實現(xiàn)清潔化生產(chǎn)，應該還是有較大的發(fā)展空間。精品文檔精心整理精品文檔可編輯的精品文檔精品文檔精心整理精品文檔可編輯的精品文檔廣東省造紙行業(yè)季度跟蹤分析報告北京銀聯(lián)信信息咨詢中心提供說明本報告的研究旨在幫助銀行和企業(yè)及時了解行業(yè)發(fā)展動態(tài)，預測發(fā)展趨勢以及有的放矢的進行下一步投資或者戰(zhàn)略方向的決策。通過行業(yè)的報告期整體財務水平分析國內(nèi)外市場動態(tài)發(fā)展；行業(yè)主要企業(yè)重大事件；揭示該地區(qū)行業(yè)的市場發(fā)展?jié)摿Α⒏偁帉嵙?、盈虧狀況、償債能力等。1、如無特別注明，報告里的數(shù)據(jù)均來源于國家統(tǒng)計局。2、本報告的結(jié)論是針對廣東省造紙行業(yè)，在使用本報告時，只能將本報告提供的行業(yè)的整體經(jīng)濟情況、本地區(qū)的行業(yè)財務分析、與先進地區(qū)對比的結(jié)果作為尺子，分析行業(yè)的財務狀況和經(jīng)營效果。切忌生硬將本報告的某些觀點強加于目標企業(yè)。3、本報告分析人員力求報告內(nèi)容及引用資料客觀公正。文中任何觀點與建議僅供參考，據(jù)此引致的后果概與銀聯(lián)信信息咨詢中心無關。本報告為北京銀聯(lián)信信息咨詢中心。如無我中心書面許可，嚴禁以任何方式復制、發(fā)表，或提供給第三方。4、關于本體系的說明：本體系是根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資源，結(jié)合客戶的需要設計的，隨著數(shù)據(jù)資源的不斷豐富，本體系將不斷調(diào)整。5、數(shù)據(jù)截止日期：2005年12月份。導讀我國對紙張的大量消費帶來了造紙業(yè)的高速發(fā)展，據(jù)統(tǒng)計，全球造紙行業(yè)生產(chǎn)與消費每年以2%—3%的速度增長，亞洲以8.5%增長，居各大洲之首，而我國造紙行業(yè)近10年來以18%的增幅列亞洲之首。但是，在造紙業(yè)高速發(fā)展的背后，我國造紙行業(yè)存在三大問題：木漿比重過低直接導致污染嚴重、“小造紙”過多導致企業(yè)規(guī)模偏低、缺少原料導致造紙業(yè)用匯僅次于石油。2005年，紙品價格未能與紙漿價格同步上漲。從國內(nèi)主要紙品和紙漿價格走勢來看，1－10月，紙漿價格上漲6.1%，達到4691元/噸，而銅版紙、新聞紙和白卡紙的價格卻相應下調(diào)了2.9%、2.0%和3.0%。同時運輸、能源成本提高，企業(yè)的盈利能力下降。上市公司的平均毛利率和凈利率均呈現(xiàn)下滑趨勢。2005年，廣東省造紙業(yè)的銷售凈利率為4.05%，資金利潤率為6.33%，成本費用利潤率為4.24%，總資產(chǎn)報酬率為3.20%，凈資產(chǎn)收益率為7.34%。從以上指標可以看出，廣東省造紙業(yè)的盈利能力指標低于全國平均水平。其銷售凈利率高于總資產(chǎn)報酬率，低于資金利潤率和凈資產(chǎn)收益率，其成本費用利潤率高于銷售凈利率，表明2005年廣東省造紙行業(yè)所耗費的成本費用低于行業(yè)的銷售收入。較04年同期相比，其銷售利潤率、資金利潤率、成本費用利潤率、總資產(chǎn)報酬率、凈資產(chǎn)收益率同比均有所提高。06年造紙行業(yè)發(fā)展機遇與挑戰(zhàn)并存。從行業(yè)的整體發(fā)展來看，未來幾年紙制品的需求增長將與國民經(jīng)濟發(fā)展同步,同時競爭將促使行業(yè)分化加劇。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和產(chǎn)能規(guī)模的差異，正在加速導致行業(yè)內(nèi)各公司的分化。預計2006年將是紙品行業(yè)洗牌的重要時機，市場的競爭格局將由充分競爭走向寡頭競爭，定位于高檔產(chǎn)品、具備規(guī)模優(yōu)勢、成本控制能力強的企業(yè)將在新一輪競爭中終將勝出。當今我國紙包裝出現(xiàn)三大轉(zhuǎn)移：第一大轉(zhuǎn)移是我國紙包裝中心由華南珠三角向華東長三角轉(zhuǎn)移；第二大轉(zhuǎn)移是紙包裝由單一的瓦楞紙向蜂窩紙、凹凸紙轉(zhuǎn)移；第三大轉(zhuǎn)移則是產(chǎn)品由單一化向多樣化轉(zhuǎn)移。近年來，瓦楞紙板發(fā)展速度極快，呈現(xiàn)出向兩個方向發(fā)展的趨勢：高檔、精細、彩印型瓦楞紙板包裝容器的生產(chǎn)技術迅速發(fā)展，應用范圍大量向中小型、高檔、精細產(chǎn)品包裝領域擴展；向?qū)挿?、重型、高強度方面發(fā)展。正文目錄第一部分造紙行業(yè)運行狀況 9一、生產(chǎn)量和消費量排名世界第二 9二、生產(chǎn)量和消費量持續(xù)穩(wěn)定增長 9三、提前完成“十五”規(guī)劃指標 10四、產(chǎn)量指數(shù)增長迅速 10五、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不斷改善 11六、新建擴建項目不斷增加 11七、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)整合不斷加速 12八、發(fā)展前景廣闊 13第二部分廣東省造紙業(yè)運營狀況分析 14一、造紙行業(yè)整體情況分析 14二、廣東省造紙行業(yè)盈利能力分析 17三、廣東省造紙行業(yè)營運能力分析 19四、廣東省造紙行業(yè)償債能力分析 21五、廣東省造紙業(yè)運營能力與先進地區(qū)對比分析 23六、廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)分析 30第三部分重點企業(yè)運營狀況 35一、2005年晨鳴紙業(yè)實現(xiàn)銷售收入170億元 35二、2005年華泰紙業(yè)效益持續(xù)增長 361.2005年公司經(jīng)營情況 361.1總體效益持續(xù)穩(wěn)定增長 361.2公司主營業(yè)務及其經(jīng)營狀況分析 362.對公司未來發(fā)展的展望 372.1未來公司的發(fā)展規(guī)劃 382.2公司未來資金籌措計劃 383.公司未來發(fā)展中的不利因素 393.1產(chǎn)生不利影響的風險因素 393.2公司采取的應對措施 39三、2006年恒豐紙業(yè)機遇和挑戰(zhàn)并存 391.公司的優(yōu)勢和劣勢 402.公司主營業(yè)務及其經(jīng)營狀況 403.對公司未來發(fā)展的展望 413.1公司面臨的市場競爭格局 413.2公司發(fā)展戰(zhàn)略、機遇和挑戰(zhàn) 413.3新年度工作計劃 424.公司面臨的不利影響因素及其對策 434.1原、輔材料漲價風險 434.2市場結(jié)構(gòu)調(diào)整風險 434.3固定資產(chǎn)折舊風險 444.4產(chǎn)業(yè)政策限制風險 444.5大股東控制風險 44第四部分本季度行業(yè)焦點問題分析 45一、我國造紙業(yè)存在的問題及解決方案 451.存在的問題 451.1木漿比重過低直接導致污染嚴重 451.2“小造紙”過多導致企業(yè)規(guī)模偏低 461.3缺少原料導致造紙業(yè)用匯僅次于石油 462.解決方案 462.1“林漿紙一體化” 462.2適當控制企業(yè)規(guī)模 472.3擴大廢紙回收利用 47二、造紙業(yè)的林紙一體化研究 471.實施林紙一體化的原因 471.1草漿制紙導致造紙業(yè)污染嚴重 481.2生產(chǎn)與消費量劇增加大進口壓力 482.必須把林紙一體化上升到國家安全高度 493.造紙業(yè)必須走出去造林 49第五部分行業(yè)發(fā)展趨勢預測 50一、06年造紙行業(yè)發(fā)展的機遇與挑戰(zhàn) 501.2005年造紙行業(yè)回顧 501.1紙品價格未能與成本同步上漲 501.2上市公司總體利潤率下降業(yè)績分化明顯 512.2006年造紙行業(yè)發(fā)展展望 522.1行業(yè)增長仍面臨較好的發(fā)展機遇 522.2競爭將促使行業(yè)進一步洗牌 532.3政策環(huán)境助長企業(yè)做大做強 543.上市公司投資分析 543.1紙品價格下跌繼續(xù)考驗企業(yè)經(jīng)營能力 543.2新項目是提升上市公司盈利能力的關鍵 543.3龍頭公司估值水平普遍偏低 55第六部分造紙子行業(yè)分析 56一、2006年紙包裝市場預測 561.出現(xiàn)“三大轉(zhuǎn)移” 562.紙包裝主要對手競爭日益加劇 57二、包裝用瓦楞紙板市場發(fā)展態(tài)勢 581.高強度瓦楞原紙市場 582.微型瓦楞紙板市場 583.包裝用瓦楞紙板的發(fā)展趨勢 59三、印刷用紙市場需求旺盛 60表格目錄表格1：2005年第四季度造紙業(yè)整體效益 14表格2：2005年第四季度造紙業(yè)中的企業(yè)情況分析 15表格3：2005年第四季度造紙業(yè)盈利能力數(shù)據(jù)統(tǒng)計表格 17表格4：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)盈利能力數(shù)據(jù)統(tǒng)計表格 18表格5：2005年第四季度造紙業(yè)營運能力數(shù)據(jù)統(tǒng)計表格 19表格6：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)營運能力數(shù)據(jù)統(tǒng)計表格 20表格7：2005年第四季度造紙業(yè)償債能力數(shù)據(jù)統(tǒng)計表格 21表格8：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)償債能力數(shù)據(jù)統(tǒng)計表格 22表格9：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)規(guī)模與全行業(yè)、先進地區(qū)平均水平對比表 23表格10：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)人均創(chuàng)利指標與全行業(yè)、先進地區(qū)平均水平對比表 25表格11：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)經(jīng)營規(guī)模與上年同期增長對比表 25表格12：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)經(jīng)營規(guī)模不同報告期對比表 26表格13：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)盈利指標與全行業(yè)、先進地區(qū)平均水平對比表 27表格14；2005年第四季度廣東省造紙業(yè)運營指標與全行業(yè)、先進地區(qū)平均水平對比表 28表格15：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)償債指標與全行業(yè)、先進地區(qū)平均水平對比表 29表格16：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)人均指標對比表 30表格17：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)盈利能力指標 31表格18：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)營運能力指標 31表格19：2005年第四季度廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)償債能力指標 32表格20：2005年華泰公司主營業(yè)務分產(chǎn)品情況 37表格21：華泰集團主要業(yè)務分地區(qū)銷售情況 37表格22：2005年恒豐紙業(yè)主要產(chǎn)品的收入、成本及毛利率 40表格23：國內(nèi)紙業(yè)上市公司新項目投產(chǎn)時間 55圖表目錄圖表1：2005年造紙業(yè)整體效益同比對比圖 14圖表2：2005年造紙業(yè)企業(yè)數(shù)量前十強省市 16圖表3：2005年造紙業(yè)虧損企業(yè)數(shù)前十強地區(qū) 16圖表4：2005年造紙業(yè)虧損額前十強地區(qū)虧損情況對比圖 16圖表5：2005年造紙業(yè)盈利能力同比對比圖 17圖表6：2005年廣東省造紙業(yè)盈利能力同比對比圖 18圖表7：2005年造紙業(yè)營運能力同比對比圖 19圖表8：2005年廣東省造紙業(yè)營運能力同比對比圖 20圖表9：2005年造紙業(yè)償債能力同比對比圖 21圖表10：2005年廣東省造紙業(yè)償債能力同比對比圖 22圖表11廣東省企業(yè)數(shù)量及虧損企業(yè)數(shù)與先進地區(qū)對比圖 24圖表12廣東省銷售收入及利潤與先進地區(qū)對比圖 24圖表13：2005年廣東省造紙業(yè)人均創(chuàng)利指標與先進地區(qū)對比圖 25圖表14：2005年廣東省造紙業(yè)與先進地區(qū)經(jīng)營規(guī)模同比增長情況對比圖 25圖表15：2005年廣東省造紙業(yè)不同報告期企業(yè)數(shù)及虧損數(shù)對比圖 26圖表16：2005年廣東省造紙業(yè)不同報告期銷售情況對比圖 27圖表17：2005年廣東省造紙業(yè)盈利能力指標與先進地區(qū)對比圖 28圖表18：2005年廣東省造紙業(yè)營運能力與先進地區(qū)對比圖 28圖表19：2005年廣東省造紙業(yè)償債能力與先進地區(qū)對比圖 29圖表20廣東省不同規(guī)模企業(yè)人均指標對比圖 30圖表21：2005年廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)盈利能力指標對比圖 31圖表22：2005年廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)營運能力指標對比圖 32圖表23：2005年廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)償債能力指標對比圖 32圖表24：2005年廣東省造紙業(yè)不同規(guī)模企業(yè)利息保障倍數(shù)對比圖 33圖表25：近年紙品產(chǎn)量和消費量 51圖表26：2005年主要紙品價格走勢 51圖表27：上市公司平均毛利率和凈利率均呈下滑趨勢 52圖表28：不同規(guī)模企業(yè)的利潤率水平 53圖表29：1999－2003年全國各出版物總印張和用紙量 61圖表30：1999－2003年全國各出版物總印張和用紙量的同比增長% 61圖表31：1999－2003年全國各出版物占所有出版物的比例% 62圖表32：1999－2003年全國報紙出版數(shù)量和用紙量 62圖表33：1999－2003年全國圖書發(fā)行總銷售情況 62圖表34：1999－2003年全國出版音像紙品、電子出版物數(shù)量 62第一部分造紙行業(yè)運行狀況一、生產(chǎn)量和消費量排名世界第二我國是世界造紙術的故鄉(xiāng)，也是當今世界紙和紙板生產(chǎn)與消費大國。現(xiàn)代印刷業(yè)采用的最基本、最主要的承印物仍然是紙和紙板，我國古代四大發(fā)明之一造紙術的發(fā)明功不可沒。在諸多種類的承印物中，紙和紙板使用量最大、使用范圍最廣，廣泛應用于出版物印刷、包裝裝潢印刷品印刷和其他印刷品印刷等各個領域。近年來，我國紙和紙板總生產(chǎn)量與總消費量雙雙名列世界前茅，位居世界第二?？偵a(chǎn)量持續(xù)保持著自2001年(3200萬噸)一舉超過日本(3073萬噸)僅次于美國(8025萬噸)躍居世界第二的位置，總消費量一直保持著十余年來僅次于美國排在世界第二的名次。二、生產(chǎn)量和消費量持續(xù)穩(wěn)定增長改革開放以來，隨著我國國民經(jīng)濟的持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展，我國造紙工業(yè)發(fā)生了根本性變化，產(chǎn)量和消費量均保持著連年持續(xù)穩(wěn)定增長，特別是近三年保持著高速持續(xù)穩(wěn)定增長。據(jù)有關紙業(yè)綜合情報信息資料顯示，我國紙和紙板，近年來始終保持著總生產(chǎn)量和總消費量穩(wěn)定增長的態(tài)勢。1999年、2000年、2001年、2002年、2003年和2004年，我國紙和紙板總生產(chǎn)量分別為2900萬噸、3050萬噸、3200萬噸、3780萬噸、43OO萬噸和4950萬噸，同比增長分別為3.