嬰兒肝炎綜合征

關(guān)于嬰兒肝炎綜合征第1頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三概述1982年全國小兒病毒性肝炎防治會議上提出：凡1歲內(nèi)嬰兒（包括新生兒）因各種病因引起的以肝臟炎癥、肝功能損害和肝脾腫大為主要表現(xiàn)的臨床癥候群命名為嬰兒肝炎綜合征。明確病因者不宜用此名稱。第2頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三病因（一）感染（1）病毒感染最多見，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、?？刹《?、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等。國內(nèi)在80年代報道病因以乙型肝炎病毒(HBV)為主，CMV感染占第2位。自從全國推廣新生兒乙肝疫苗接種以來。阻斷乙肝病毒母嬰傳播取得成效，在嬰兒中乙肝的發(fā)病率已經(jīng)大幅下降，IHS的病原體已轉(zhuǎn)變?yōu)橐訡MV為主，陽性率達(dá)43.9%-78.3%。第3頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三（2）細(xì)菌感染全身性細(xì)菌嚴(yán)重感染?？衫奂案闻K，引起肝炎樣表現(xiàn)。主要見于出生時或出生后各種細(xì)菌感染導(dǎo)致的敗血癥或毒血癥使肝細(xì)胞受損而引起嬰肝的發(fā)生。其中金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、致病性大腸桿菌感染導(dǎo)致的敗血癥最常見，分別為85％，6.1％，3.7％，其次為表皮葡萄球菌、鼠傷寒沙門氏菌、類白喉桿菌、甲型鏈璋菌等。

第4頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三（3）其他感染包括弓形蟲、瘧原蟲、梅毒螺旋體等。弓形蟲感染顯著增加。新生兒時期弓形蟲特異性抗體上升或特異性IgM抗體陽性，均有助于臨床診斷，肝和腦脊液中分離病原體，或用分子生物學(xué)方法測定弓形體DNA等均可確診。第5頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三（二）遺傳性代謝缺陷

1.碳水化合物代謝障礙半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受癥、糖原累積?、?、Ⅲ、Ⅳ型等。

2.氨基酸代謝障礙酪氨酸血癥。

3.脂類代謝障礙尼曼-匹克病、高雪病、二羥酸尿癥等。

4.其他代謝障礙如膽酸代謝異常、遺傳性血色病和α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。第6頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三(三)肝內(nèi)膽管及間質(zhì)發(fā)育障礙(1)先天性膽管閉鎖女＞男，一般生后大便發(fā)白，黃疸持續(xù)不退，且逐漸加重。(2)先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥男多，任何年齡均可發(fā)生。臨床特點為反復(fù)發(fā)作右上腹痛、發(fā)熱、黃疸。發(fā)作時肝臟顯著增大，發(fā)作環(huán)節(jié)是肝臟很快縮小。有肝功能損害。(3)先天性膽總管囊腫嬰幼兒多見，間歇反復(fù)發(fā)作是本病重要特點。，主要癥狀為黃疸、腹痛和腹部腫塊。多數(shù)腹痛較劇烈，陣發(fā)性絞痛。

第7頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三巨細(xì)胞病毒第8頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三CMV普遍存在于自然界，為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒群B亞屬，人類是唯一宿主，CMV通過接觸尿液、唾液、精液、宮頸分泌物和母乳傳播，通過飛沫傳播可能性極小。CMV不耐熱，能輕易被肥皂、去污劑、消毒劑破壞，因此可借此預(yù)防傳染。第9頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三

從宿主任何體液或組織標(biāo)本中分離培養(yǎng)到CMV或檢測到病毒特異性抗體、蛋白或核酸，即為CMV感染。1．根據(jù)病毒在宿主體內(nèi)的復(fù)制情況可分為

(1)產(chǎn)毒型感染或活動性感染：病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并擴(kuò)散，重者產(chǎn)生包涵體，引起細(xì)胞病變，受染細(xì)胞溶解死亡，輕者可無包涵體形成。產(chǎn)毒型感染可轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲透腥尽?2)潛伏型感染或非產(chǎn)毒性感染：病毒潛伏在某些細(xì)胞，如可分化為粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞的骨髓祖細(xì)胞內(nèi)，病毒不復(fù)制，也不引起宿主細(xì)胞病變，但受染細(xì)胞內(nèi)可檢測出CMVDNA。當(dāng)機(jī)體免疫抑制時，潛伏病毒可活化增殖，形成產(chǎn)毒型感染。(3)細(xì)胞轉(zhuǎn)化：宿主細(xì)胞可表達(dá)病毒抗原，因而發(fā)生轉(zhuǎn)化和增生。(4)不全感染：病毒有少量復(fù)制，可使宿主細(xì)胞產(chǎn)生功能障礙，但無或極少發(fā)生細(xì)胞形態(tài)改變。第10頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三2．根據(jù)感染的次序可分為(1)原發(fā)感染：宿主初次感染CMV，而此前血清中缺乏任何CMV特異性抗體，但6個月以下嬰兒需排除從母體被動獲得的特異性IgG。(2)再發(fā)感染：有CMV感染史的宿主，體內(nèi)檢測不到病毒(包括特異性抗體、蛋白和核酸)至少4周后重新出現(xiàn)感染證據(jù)。再發(fā)感染可由內(nèi)源性的潛伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起。重新激活或再次感染的診斷依賴于對CMV基因組中存在多態(tài)性的特定序列測定，若前后兩次感染的病毒其序列無明顯差異則可診斷為重新激活，反之為再次感染一。第11頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三3．根據(jù)感染的時間可分為(1)先天性感染：指CMV感染母親所生的子女于生后14d內(nèi)(含l4d)證實有CMV感染，為宮內(nèi)感染所致。(2)圍生期感染：指CMV感染母親所產(chǎn)的子女于生后14d內(nèi)未發(fā)現(xiàn)CMV感染，而于生后3～l2周內(nèi)證實有感染，主要為經(jīng)產(chǎn)道和母乳途徑的獲得性感染。以上兩型均為原發(fā)感染。(3)生后感染：指在出生l2周后證實有CMV感染(出生l2周內(nèi)無感染證據(jù))，可以是原發(fā)感染，也可以是再發(fā)感染。第12頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三目前，CMV感染在我國非常廣泛，且多在嬰幼兒時期發(fā)生，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1～3歲幼兒CMV感染率為83.2％，而孕婦高達(dá)90％以上。雖然大多數(shù)感染者為無癥狀感染者，但在嬰兒期和有免疫抑制的個體可引起嚴(yán)重的疾病特別是有早產(chǎn)病史者更應(yīng)引起重視。先天性CMV感染的兒童初次感染后，病毒排除持續(xù)數(shù)年，但在有免疫力的成人中，病毒可具有數(shù)月的潛在感染能力，再感染或復(fù)燃后病毒排出要比初次感染時間短。第13頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三

嬰兒CMV感染最常累及肝臟,引起CMV肝炎,也常累及肺臟、血液、消化道等多個臟器和系統(tǒng)。

CMV還有免疫抑制作用,主要是被病毒感染的大單核細(xì)胞和CD8細(xì)胞的功能異常所致，可降低機(jī)體抵抗力,增加機(jī)會菌感染的可能性,并且受損肝臟合成凝血因子能力下降,?？沙霈F(xiàn)繼發(fā)性出血。第14頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三巨細(xì)胞病毒性肝炎病理改變小兒CMV肝炎，有3個主要病變，即肝細(xì)胞病變和壞死、肝細(xì)胞凋亡和膽管病變。光鏡下顯示：CMV肝炎主要為肝細(xì)胞變性及壞死，且大部伴有膽栓形成，這與其臨床癥狀及診斷較相符合。其中伴有膽道閉鎖的患兒尚可見到匯管區(qū)擴(kuò)大，多核肝細(xì)胞，肝巨細(xì)胞形成和膽小管增生，膽栓更嚴(yán)重。說明CMV肝炎易發(fā)生膽汁的淤積，膽道閉鎖者更甚，使其發(fā)展為膽汁性肝硬化的機(jī)會更多。電鏡下顯示：主要為細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變。早期能見到細(xì)胞核固縮變形、細(xì)胞器腫脹、空泡變，完整結(jié)構(gòu)消失。說明CMV肝炎隨著病情的進(jìn)展，其細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)的損害也隨之進(jìn)行性加重，肝硬化的發(fā)生率也隨之增加。因此及時的抗病毒治療是必要的。第15頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三CMV檢測

1病毒培養(yǎng)曾經(jīng)是CMV感染實驗室診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可作為活動性感染的指標(biāo)之一，包括傳統(tǒng)的試管培養(yǎng)法和改良的小瓶培養(yǎng)法。傳統(tǒng)的試管培養(yǎng)法需要時間平均為8d，限制了其在臨床上的應(yīng)用。小瓶培養(yǎng)法改良的快速病毒培養(yǎng)方法，在將檢測標(biāo)本離心并接種到生長在飛片上的單層細(xì)胞后培養(yǎng)16-36h，然后用CMV即刻早期蛋白IE72的單抗進(jìn)行熒光免疫或酶免疫法檢測細(xì)胞中的染色位點，陽性細(xì)胞核內(nèi)著色。該法與傳統(tǒng)方法比較具有檢測時間短和敏感性高的優(yōu)點，故常用作CMV感染的確認(rèn)實驗。第16頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三CMV檢測2血清特異性抗體檢測——間接證實體內(nèi)CMV的存在。血清學(xué)診斷的常用方法有酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA)、熒光抗體法(FA)、抗補(bǔ)體免疫熒光法(ACIF)和補(bǔ)體結(jié)合試驗(CF)血清IgM檢測雖然常被用作診斷感染性疾病的原發(fā)感染，但并不是診斷原發(fā)感染的可靠指標(biāo)。CMV特異性IgM陽性可能有以下幾種情況(1)體內(nèi)類風(fēng)濕因子引起的假陽性；(2)遠(yuǎn)期感染后呈持續(xù)陽性狀態(tài)；(3)其他皰疹類病毒感染造成的交叉反應(yīng)；(4)CMV原發(fā)感染。因此，血清特異性IgM陽性時需結(jié)合臨床和其他實驗室檢查方可診斷CMV感染。CMV-IgG親和力試驗是目前應(yīng)用較廣的區(qū)分原發(fā)和潛伏感染的診斷方法，其原理是抗體與抗原的親和力在感染早期比感染慢性期低。最近，一種建立在血清特異性IgG與CMV糖蛋白B（gB）結(jié)合反應(yīng)基礎(chǔ)上的酶免疫法被用來區(qū)分CMV原發(fā)和再發(fā)感染。由于抗gB-IgG通常在原發(fā)感染后50～120d才能檢出，因此血清抗g~IgG陰性結(jié)合IgM陽性結(jié)果可提示CMV原發(fā)感染。第17頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三CMV檢測3抗原血癥檢測——目前最常用的是pp65抗原血癥檢測法。pp65是CMV表達(dá)的一種晚期抗原，占病毒蛋白的15％，在CMV活動性感染時表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，多形核白細(xì)胞中的pp65抗原已被公認(rèn)為CMV活動性感染的重要指標(biāo)。方法是用單克隆抗體反應(yīng)識別pp65抗原，通過免疫熒光或免疫酶化學(xué)染色鑒別含有該抗原的白細(xì)胞，并對陽性細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。目前已成為國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，之后建立的新方法常以此作對照來評價其敏感性和特異性。由于pp65抗原血癥檢測法對CMV感染有早期診斷作用，其水平的高低能幫助臨床預(yù)測發(fā)生CMV感染的可能性，故可指導(dǎo)臨床預(yù)防性用藥。第18頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三4病毒DNA的PCR檢測用PCR法檢測CMV—DNA與病毒培養(yǎng)比較具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、快速、簡便、可以定量等優(yōu)點，因此在最近幾年已成為CMV感染的首選診斷方法。2000年后新發(fā)展起來的實時熒光定量PCR技術(shù)檢測重現(xiàn)性好，定量結(jié)果準(zhǔn)確，因此被廣泛用于CMV感染的動態(tài)監(jiān)測。第19頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三5病毒即刻早期mRNA的核酸序列依賴性擴(kuò)增法檢測CMV即刻早期(IE)基因的轉(zhuǎn)錄表示病毒復(fù)制的開始，因此IEmRNA是病毒活動性感染的早期指標(biāo)。對IEmRNA進(jìn)行核酸序列依賴性擴(kuò)增法檢測的研究結(jié)果顯示，其敏感性和特異性均>90％。體外模型研究表明，多形核白細(xì)胞中的CMV-DNA除來自本身感染的病毒外，還可由其他受感染細(xì)胞傳遞而來，而提示病毒復(fù)制的IEmRNA則均在自身胞內(nèi)合成。因此，血IEmRNA檢測比DNA檢測更加可靠的CMV活動性感染指標(biāo)。第20頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三治療（一）病因治療

1.病毒性肝炎：只有部分病毒性肝炎有特效治療藥物，更昔洛韋對巨細(xì)胞病毒性肝炎有效。

用法誘導(dǎo)階段：更昔洛韋每次5mg/kg加入生理鹽水注射液中，每隔12h靜脈滴注，連用14d。維持治療階段：更昔洛韋5mg／kg，1次/d加人生理鹽水注射液中，連用14d，靜脈滴注時間每次均超過1h。更昔洛韋滴液中不加入其他藥物。

第21頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三

機(jī)制更昔洛韋系核苷類抗病毒藥，其主要作用機(jī)制是進(jìn)入宿主細(xì)胞后由敏感病毒誘導(dǎo)的1種或多種細(xì)胞激酶磷酸化為更昔洛韋三磷酸，其在病毒感染細(xì)胞內(nèi)的濃度可以高于非感染細(xì)胞的100倍，并通過2種方式抑制病毒復(fù)制。一種方式是競爭性抑制病毒DNA聚合酶，另一種方式是直接滲入病毒DNA，終止病毒DNA鏈延長，不易產(chǎn)生耐藥性。

第22頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三

不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白的下降，消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、皮疹、肝酶增高等。

聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白400mg/kg，1次/d，靜脈滴注，連用3d。丙種球蛋白通過免疫調(diào)節(jié)作用影響細(xì)胞及體液免疫功能外，尚能促進(jìn)與病毒感染有關(guān)脫髓鞘病變的髓鞘再生，中和細(xì)菌毒素和病毒。

第23頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三

總之，強(qiáng)有力的抗病毒治療加以丙種球蛋白增加免疫力作用，能有效促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)，降低CMV的排毒率。第24頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三2.細(xì)菌性感染選用敏感抗生素3.遺傳性酪氨酸血癥采用低苯丙氨酸及低酪氨酸飲食，控制在每日25mg/kg.4.膽汁酸代謝異常無特效治療5.抗胰蛋白酶缺乏癥無特效治療6.先天性膽管閉鎖在確診后60天內(nèi)完成手術(shù)。第25頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三（二）對癥治療

1.保肝治療

2.降低血間接膽紅素第26頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三預(yù)后嬰肝患兒由于機(jī)體免疫功能低下，肝功能損害嚴(yán)重，黃疸持續(xù)不退，病程遷延常并發(fā)呼吸、消化、泌尿和神經(jīng)等系統(tǒng)的病變，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀、體征。而肺炎是患兒最常見的并發(fā)癥和合并癥，其次為腹瀉、貧血和營養(yǎng)不良。嬰肝的預(yù)后多數(shù)較好，嬰肝的預(yù)后主要與感染及發(fā)病的早晚、入院時病情的輕重和有無嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)，特別是宮內(nèi)感染者預(yù)后較差。發(fā)病日齡越小，受累臟器越多，臟器損害程度越重，死亡率越高，存活者預(yù)后差。有報道認(rèn)為，對新生兒肝炎而言，凝血酶原時間是估計預(yù)后的最佳指標(biāo)。第27頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三隨訪因為有以后發(fā)生進(jìn)行性聽力損傷的風(fēng)險,對先天性CMV感染嬰兒的隨訪應(yīng)該包括一系列測聽檢