2020年度中國(guó)抗腫瘤新藥臨床研究的現(xiàn)狀總結(jié)

2020年度中國(guó)抗腫瘤新藥臨床研究評(píng)述中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)2021年8月12日主 編：李 進(jìn)秦叔逵張小田

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院南京中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院主 審：馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所執(zhí)筆：（以姓氏拼音為序）陳譽(yù)福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳志勇廣東省人民醫(yī)院方文峰廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院康勁廣東省人民醫(yī)院姜戰(zhàn)勝天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院蘭芬浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院雷蕾中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院連斌北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院林晶福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李子明上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院毛麗麗北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋正波中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王謙南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王文嫻中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王鋒南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院王棟南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院萬(wàn)兵南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院許春偉南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院余宗陽(yáng) 解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)九〇〇醫(yī)院楊紫煙 浙江省人民醫(yī)院張永昌 湖南省腫瘤醫(yī)院展 平 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院審 校：（以姓氏拼音為序）陳功廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院程穎吉林省腫瘤醫(yī)院郭軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭曄同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院韓寶惠上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院梁軍北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院劉子玲吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院陸舜上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院沈琳北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐瑞華廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院薛俊麗同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院張力廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院周彩存同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院朱軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（感謝禮來(lái)公司醫(yī)學(xué)部張強(qiáng)、施宇梅和周雪飛在編輯過(guò)程中的支持！）序2015年以來(lái)，在國(guó)家“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)”和“健康中國(guó)”戰(zhàn)略的引領(lǐng)下，藥品審評(píng)審批制度改革不斷深化，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)環(huán)境得到極大改善，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新正在實(shí)現(xiàn)從跟隨模仿走向自主創(chuàng)新，創(chuàng)新藥物不論從質(zhì)量上還是數(shù)量上都有了較大提升。2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，進(jìn)一步確立了藥品科學(xué)監(jiān)管的改革思路，系統(tǒng)完整地提出了藥品監(jiān)管改革的具體政策并通過(guò)新修訂《藥品管理法》將改革政策法制化，這一系列舉措開(kāi)啟了中國(guó)藥品監(jiān)管改革的新紀(jì)元，為中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展帶來(lái)春天，具有重要的里程碑意義，極大地鼓勵(lì)了我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。隨著香港證券聯(lián)交所18A政策出臺(tái)和上海證券交易所科創(chuàng)板開(kāi)板，允許生物醫(yī)藥企業(yè)在未獲取利潤(rùn)的情況下就可以通過(guò)IPO融資，不僅為創(chuàng)新藥企提供了更廣闊的融資平臺(tái)，也為資本的退出提供了更快捷的通道，大大激發(fā)了資本參與創(chuàng)新投資的熱情。自2018年以來(lái)香港聯(lián)交所共33家生物醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)18A條款成功上市，共募集了870億港元；上海交易所科創(chuàng)板開(kāi)辦以來(lái)共29家生物醫(yī)藥企業(yè)上市，共募集了419.69億元。政策的引領(lǐng)與資本賦能將中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新推向了高潮，步入發(fā)展的快車道。在高速發(fā)展的同時(shí)，我們也注意到，依據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2020年CDE共接受申請(qǐng)注冊(cè)9768項(xiàng)，其中60%為抗腫瘤藥申報(bào)，2020年批準(zhǔn)777項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)項(xiàng)目覆蓋了150個(gè)靶點(diǎn)，其中PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR和HER-2靶點(diǎn)分別開(kāi)展了133項(xiàng)、68項(xiàng)、46項(xiàng)、34項(xiàng)和33項(xiàng)臨床試驗(yàn)。隨著同靶點(diǎn)、同適應(yīng)證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目越來(lái)越多，臨床試驗(yàn)速度逐漸放緩，缺少受試者已經(jīng)成為當(dāng)前阻礙新藥創(chuàng)新研發(fā)的因素之一。從市場(chǎng)端看，有報(bào)告顯示，全球范圍內(nèi)同一靶點(diǎn)藥物，首個(gè)上市產(chǎn)品可以獲得45%的市場(chǎng)，第二至第四個(gè)上市的產(chǎn)品分別可以獲得27.9%、14%以及11.3%的市場(chǎng)，而其余的產(chǎn)品僅僅能獲得剩余的1.7%的市場(chǎng)份額。為了便于有關(guān)投資機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)和研究者掌握抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)情況，中國(guó)藥促會(huì)抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱中國(guó)藥促會(huì)抗腫瘤專委會(huì)）對(duì)目前熱門靶點(diǎn)及其藥物從靶點(diǎn)機(jī)制、國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀兩個(gè)方面進(jìn)行了全面梳理，并給出中肯的學(xué)術(shù)簡(jiǎn)評(píng)，希望推動(dòng)投資人和研發(fā)機(jī)構(gòu)理性投入與研發(fā)，避免過(guò)度投入導(dǎo)致“高水平重復(fù)”現(xiàn)象出現(xiàn)；從而釋放出被過(guò)分?jǐn)D兌的社會(huì)資源尤其是臨床試驗(yàn)資源，優(yōu)化新藥研發(fā)資源配置，便于創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程更加順暢。該報(bào)告項(xiàng)目撰寫過(guò)程中得到了中國(guó)藥促會(huì)領(lǐng)導(dǎo)的精心指導(dǎo)和抗腫瘤專委會(huì)各位專家的大力支持，在此表示衷心感謝。此報(bào)告是推動(dòng)藥物研發(fā)理性、有序發(fā)展的一次嘗試，目的在于提升我國(guó)腫瘤藥物研發(fā)水平，以填補(bǔ)臨床空白、實(shí)現(xiàn)有效替代，更好地滿足患者需求。由于所收集的數(shù)據(jù)來(lái)源不同，其中可能存在統(tǒng)計(jì)口徑不一致的情況，此報(bào)告僅作為參考資料，提供學(xué)術(shù)研究之用，如有錯(cuò)誤和遺漏，歡迎各界批評(píng)指正。中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)2021年8月6日目錄一、AKT抑制劑………………………1二、ALK抑制劑………………………3三、BRAF抑制劑……………………..4四、BTK抑制劑……………………….5五、靶向CD19的藥物…………………7六、抗CD20單抗………………………9七、CD47抗體…………11八、CDK4/6抑制劑……………………13九、抗CLDN治療……………………… 14十、抗EGFR治療的靶向藥物………… 16十一、抗FGFR治療的靶向藥物……… 19十二、HDAC抑制劑…………………… 22十三、抗HER-2治療靶向藥物………… 24十四、IDH抑制劑…………………….. 27十五、LAG-3抑制劑…………………… 28十六、MET抑制劑…………………….. 30十七、NTRK抗體……………………… 31十八、PARP抑制劑……………………. 33十九、PD（L）1/CTLA4抑制劑………… 35二十、PI3K抑制劑……………………… 37二十一、RET抑制劑…………………… 39二十二、TIGIT抗體…………………… 41二十三、TIM-3抗體…………………… 43二十四 化學(xué)治療藥物………………... 44二十五、抗血管生成藥物……………… 47一、AKT抑制劑1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖1）經(jīng)典信號(hào)通路PAM，即磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）-蛋白激B（proteinkinaseB，AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號(hào)通路在多種腫瘤中異常激活，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生命過(guò)程，也是抗腫瘤藥物研發(fā)所關(guān)注的重要通路。AKT位于PI3K-AKT-mTOR通路的核心位置，具有3種亞型，AKT1、AKT2和AKT3，三者具有高度相似的結(jié)構(gòu)，均由氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域、中部的激酶結(jié)構(gòu)域（ATP結(jié)合域）和羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成。首先，PH結(jié)構(gòu)域與PIP2及PIP3特異性結(jié)合，使AKT定位于細(xì)胞膜上；其次，激酶域?qū)TP的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到底物蘇氨酸上使其磷酸化，導(dǎo)致AKT具有部分活性；最后，調(diào)節(jié)域絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化使AKT活性進(jìn)一步提高，其活性結(jié)構(gòu)得到進(jìn)一步穩(wěn)定。AKT可通過(guò)磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如AKT磷酸化TSC1/TSC2復(fù)合體（tuberoussclerosiscomplex）并激活mTORC（mTOR復(fù)合體），激活蛋白翻譯，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。AKT通過(guò)下游多種途徑對(duì)靶蛋白進(jìn)行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化Bcl-2家族成員BAD，阻止其與Bcl-XL結(jié)合啟動(dòng)凋亡。AKT磷酸化轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用，AKT激活導(dǎo)致NF-κB的抑制劑降解，增加核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因從而促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲等。PTEN突變或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA突變或如擴(kuò)增等都會(huì)引起AKT信號(hào)通路的過(guò)度激活，是驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)關(guān)鍵途徑之一，AKT信號(hào)通路的失調(diào)在復(fù)發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍。1資料來(lái)源：ALZAHRANIAS.PI3K/Akt/mTORinhibitorsincancer:Atthebenchandbedside[J].SeminCancerBiol,2019,59:125-132.doi:10.1016/j.semcancer.2019.07.009.Epub2019Jul16.PMID:31323288.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀1中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀針對(duì)AKT通路，雖然臨床研究已進(jìn)行多年，但至今國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有產(chǎn)品獲批上市。最早進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)的是羅氏旗下基因泰克與ArrayBioPharma公司（已于2019年7月30日被輝瑞公司收購(gòu)）合作研發(fā)的pan-AKT抑制劑帕他色替（Ipatasertib）和阿斯利康公司的卡匹色替（Capivasertib,AZD5363）。目前，AKT抑制劑在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)和進(jìn)行的臨床研究有項(xiàng)進(jìn)入Ⅲ期階段，其中主要為國(guó)際多中心臨床研究，包括評(píng)估Capivasertib+氟維司群對(duì)比安慰劑+氟維司群治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性研究；在局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中Capivasertib+紫杉醇對(duì)比安慰劑+紫杉醇作為一線治療的研究；Capivasertib+阿比特龍用于治療PTEN缺失的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的研究；比較Ipatasertib/安慰劑治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究；Afuresertib聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性研究；評(píng)價(jià)恩扎妥林（Enzastaurin）聯(lián)合R-CHOP對(duì)比R-CHOP在攜帶DGM1的初治高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的有效性和安全性研究;在新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并且全新生物標(biāo)記物DGM1陽(yáng)性患者中評(píng)估Enzastaurin聯(lián)合替莫唑胺同步放化療加輔助化療方案的研究等。。還有5項(xiàng)處于Ⅰ-Ⅱ期的臨床研究，包括阿氟色替（Afuresertib）聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性的Ⅱ期研究；評(píng)價(jià)LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期實(shí)體瘤中的Ⅰ期劑量遞增研究及LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三聯(lián)或者LAE005+白蛋白紫杉醇二聯(lián)或者Afuresertib+白蛋白紫杉醇二聯(lián)方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的安全性和有效性的Ⅱ期研究；評(píng)價(jià)Ipatasertib在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中國(guó)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，Capivasertib用于治療晚期實(shí)體瘤以及APG-2449在晚期實(shí)體瘤患者中的Ⅰ期臨床研究。值得注意的是，目前Ipatasertib聯(lián)合化療一線用于HR陽(yáng)性/三陰性乳腺癌的兩項(xiàng)Ⅲ期研究已經(jīng)終止，終止原因與未達(dá)到預(yù)期的數(shù)據(jù)有關(guān)。AKT抑制劑在臨床研究中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括藥物為多靶點(diǎn)抑制缺少精準(zhǔn)選擇、生物利用度低、可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)、有效性不足、治療窗口狹窄以及需要探索更為合適的給藥間隔和頻次等問(wèn)題，未來(lái)需要進(jìn)一步改善和提升這類藥物的應(yīng)用。3.簡(jiǎn)評(píng)AKT是PAM信號(hào)通路的重要成員，對(duì)AKT的抑制可能發(fā)揮重要的抗腫瘤作用機(jī)制。目前臨床研究結(jié)果提示存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變或缺失的患者應(yīng)用AKT抑制劑治療可能存在獲益，AKT抑制劑具有廣闊的研發(fā)和應(yīng)用前景，可能成為抗腫瘤治療的一個(gè)熱門靶點(diǎn)。但是，AKT抑制劑的作用機(jī)制較為復(fù)雜，影響因素眾多，目前尚無(wú)該類藥物獲批上市，未來(lái)的研究方向在于提高激酶選擇性、降低給藥劑量、擴(kuò)大治療窗口，以期發(fā)現(xiàn)療效更好、更安全的臨床藥物，探索高效和選擇性好的AKT抑制劑是未來(lái)重要的研究方向。（審校：程穎）2二、ALK抑制劑1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖2）2007年，HiroyukiMano博士首次在日本肺癌患者中發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣-4（EML4）基因的融合，為晚期腫瘤的治療提供了新的選擇和方向。ALK基因與眾多受體酪氨酸激酶（RTKs）共享信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在ALK基因重排的情況下，該融合基因編碼產(chǎn)生嵌合蛋白，含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，該羧基端包括ALK的整個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達(dá)通過(guò)自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路，從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，增殖不受控制。ALK融合與數(shù)十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但目前研究進(jìn)展較快的是非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域（NSCLC）。第一、二、三代ALKTKI的研發(fā)和上市應(yīng)用，極大地延長(zhǎng)了ALK融合晚期NSCLC患者的總生存期。在中國(guó)目前上市的有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼和阿來(lái)替尼，獲批了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的一線及后線治療適應(yīng)證。首個(gè)國(guó)產(chǎn)的恩沙替尼已于2020年底獲批二線治療，有望2021年能夠獲得一線治療適應(yīng)證。第四代的ALKTKI（TPX-0131\TPX-0005）也處于研究開(kāi)發(fā)階段，初步結(jié)果顯示能夠較好地克服復(fù)合突變，并具有優(yōu)越的腦滲透性。2資料來(lái)源：GOLDINGB,LUUA,JONESR,VILORIA-PETITAM.Thefunctionandtherapeutictargetingofanaplasticlymphomakinase(ALK)innon-smallcelllungcancer(NSCLC)[J].MolCancer,2018,17(1):52.doi:10.1186/s12943-018-0810-4.PMID:29455675;PMCID:PMC5817728.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行中的ALK抑制劑臨床研究有60余項(xiàng)，包括國(guó)際多中心研究超過(guò)20項(xiàng)。其中，值得關(guān)注的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有阿來(lái)替尼(Alectinib)輔助治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺3癌；勞拉替尼（Lorlatinib）治療用于晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療。國(guó)內(nèi)的Ⅲ期臨床研究有CT-707治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者有效性和安全性Ⅲ期研究；TQB3139與克唑替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究；比較WX-0593片與克唑替尼治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床研究。Ⅱ期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，以及評(píng)價(jià)洛普替尼（Repotrectinib）在攜帶ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小細(xì)胞肺癌中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性的研究，由再鼎醫(yī)藥與TPTherapeutics聯(lián)合申報(bào)，有望接替勞拉替尼作為兜底藥物，并在ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC初治患者中也有不錯(cuò)療效。同時(shí)，克唑替尼、塞瑞替尼等生物仿制藥的相關(guān)生物等效性研究也在進(jìn)行中。3.簡(jiǎn)評(píng)作為國(guó)內(nèi)肺癌第一大融合靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，中國(guó)的國(guó)內(nèi)研究已經(jīng)趕上了國(guó)際研究的步伐，在第四代ALKTKI研究中也可以看到中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的身影。但是由于ALK融合的患者數(shù)量較少，在晚期NSCLC中也僅有5%的患者，如此多的正在開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，如果沒(méi)有療效和安全性上的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行開(kāi)發(fā)并獲得成功的難度較大。（審校：朱軍）三、BRAF抑制劑1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖3）BRAF基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族成員。BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路中上游調(diào)節(jié)因子，使MEK蛋白磷酸化，隨后ERK蛋白磷酸化，系激活參與細(xì)胞增殖和生存的相關(guān)基因。突變的BRAF蛋白增強(qiáng)了激酶的活性，可在體外轉(zhuǎn)化。而其中具有致癌以及治療價(jià)值的是V600突變，主要包括V600E和V600K突變。該位點(diǎn)的突變可引起下游活化致癌，占整體BRAF突變的一半。大多數(shù)BRAF突變的患者既往有吸煙史，病理類型是腺癌。BRAF突變一般與EGFR、KRAS等突變相互獨(dú)立和排斥，并不同時(shí)出現(xiàn)。按照作用靶點(diǎn)的不同，BRAF抑制劑分為多靶點(diǎn)激酶抑制劑和BRAFV600E（單靶點(diǎn)）抑制劑兩類。多靶點(diǎn)激酶抑制劑，如索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等（詳見(jiàn)多靶點(diǎn)TKI部分），對(duì)于包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，屬于非特異性BRAF抑制劑。特異性BRAFV600E（單靶點(diǎn)）抑制劑，如維莫非尼（Vemurafenib）、達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和康奈非尼（Encorafenib）等，對(duì)BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性，目前主要獲批用于治療黑色素瘤。2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)進(jìn)行中的BRAF抑制劑臨床研究共20余項(xiàng)。其中Ⅱ期臨床研究有4項(xiàng)，比如達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF突變陽(yáng)性肺癌的研究，DCC-2618在胃腸道間質(zhì)瘤患者中4的有效性、安全性及PK特征的研究，Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗治療BRAF突變晚期腸癌的研究等。目前Ⅰ期臨床研究共5項(xiàng)，如RX208在晚期惡性實(shí)體腫瘤患者中的Ⅰ期臨床研究，TQ-B3233膠囊Ⅰ期耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)單次和重復(fù)口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，還有評(píng)價(jià)GSK2118436單藥和聯(lián)合給藥的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性等。3料來(lái)源：DANKNERM,ROSEAAN,RAJKUMARS,etal.ClassifyingBRAFalterationsincancer:newrationaltherapeuticstrategiesforactionablemutations[J].Oncogene,2018,37(24):3183-3199.doi:10.1038/s41388-018-0171-x.Epub2018Mar15.PMID:29540830.3.簡(jiǎn)評(píng)BRAF蛋白是MAPK/ERK信號(hào)通路中重要的上游調(diào)節(jié)因子，其V600E突變可激活下游MEK蛋白，進(jìn)一步引起腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和侵襲，易發(fā)生于結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、黑色素瘤等多個(gè)癌種之中，該類患者往往預(yù)后較差。雖然第一代BRAF抑制劑(Vemurafenib和Dabrafenib)在BRAFV600E突變的黑色素瘤患者上取得了良好的效果，但是用于其他腫瘤患者的BRAFV600E突變(如結(jié)直腸腫瘤)效果卻不佳，且在一年之內(nèi)均產(chǎn)生抗藥性。因此，BRAFV600E抑制劑往往要聯(lián)合EGFR單抗或MEK抑制劑，才能夠有效改善該類患者的生存現(xiàn)狀及預(yù)后(如Encorafenib與西妥昔單抗或Binimetinib組合療法)。新一代的BRAF抑制劑(如PLX-8394、CEP-32496等)，也成為現(xiàn)階段的研發(fā)方向之一。BRAF作為抗腫瘤治療中一個(gè)熱門的分子靶點(diǎn)，盡管目前已有20多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中，但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少，高效的靶點(diǎn)抑制劑值得進(jìn)一步探索。（審校：朱軍）四、BTK抑制劑1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖4）布魯頓酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase，BTK）是胞質(zhì)內(nèi)非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員，在各種細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳導(dǎo)中起著核心作用，其中最主要的受體是B5細(xì)胞抗原受體（BCR），在B細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、增殖分化過(guò)程中起著重要作用。BTK抑制劑能夠阻斷B細(xì)胞受體誘導(dǎo)BTK及其下游信號(hào)通路的活化，從而導(dǎo)致B細(xì)胞生長(zhǎng)受抑和細(xì)胞死亡。有鑒于此，BTK被認(rèn)為是前景廣闊的血液腫瘤和免疫疾病靶點(diǎn)，BTK抑制劑目前被廣泛用于多種B細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞活化疾病的治療。2013年強(qiáng)生公司和艾伯維公司共同開(kāi)發(fā)的伊布替尼（Ibrutinib）作為突破性療法藥物全球上市，為全球第一款上市的BTK抑制劑。截至目前全球已有5款BTK抑制劑上市，分別是強(qiáng)生和艾伯維共同開(kāi)發(fā)的一代伊布替尼、阿斯利康的二代BTK抑制劑阿卡替尼(Acalabrutinib)、日本小野制藥的替拉魯替尼（Velexbru）、百濟(jì)神州的澤布替尼(zanubrutinib)以及諾誠(chéng)健華的奧布替尼(orelabrutinib)，其中3款在中國(guó)上市。澤布替尼為百濟(jì)神州自主研發(fā)的高選擇性BTK抑制劑國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，成為首個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)為突破性療法的國(guó)產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥，同時(shí)也是首個(gè)國(guó)產(chǎn)上市的BTK抑制劑。截至目前包括百濟(jì)神州和諾誠(chéng)健華在內(nèi)，累計(jì)已有近10家藥企布局BTK抑制劑。4料來(lái)源：BONDDA,WOYACHJA.TargetingBTKinCLL:beyondIbrutinib.CurrHematolMaligRep,2019,14(3):197-205.doi:10.1007/s11899-019-00512-0.PMID:31028669.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)進(jìn)行中的BTK抑制劑臨床研究近50項(xiàng)。其中進(jìn)入Ⅲ期的研究包括：BTK抑制劑SAR442168的非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（NRSPMS）和PPMS研究（PERSEUS）以及RMS研究（GEMINI1）；評(píng)估Acalabrutinib在初治慢性淋巴細(xì)胞白血病的有效性研究；Acalabrutinib治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，比較Acalabrutinib治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）療效；伊布替尼聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)新發(fā)慢性移植物抗宿主病研究；比較伊布替尼聯(lián)合不同藥物治療惰性非霍奇金淋巴瘤療效；澤布替尼（BGB-3111）與伊布替尼治療慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）；澤布替尼（BGB-3111）對(duì)比苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗用于初治慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤受試者的國(guó)際、Ⅲ期、開(kāi)放性、隨機(jī)研究；比較澤布替尼（BGB-3111）聯(lián)合利妥昔單抗與苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療6不適合干細(xì)胞移植的既往未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的Ⅲ期、隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心研究等。在Ⅱ期的臨床研究有10余項(xiàng)，包括：口服LOXO-305用于非霍奇金淋巴瘤等研究；澤布替尼在套細(xì)胞淋巴瘤、狼瘡性腎炎、B細(xì)胞惡性腫瘤等研究；奧布替尼在復(fù)發(fā)難治華氏巨球蛋白血癥、復(fù)發(fā)難治中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、紅斑狼瘡、復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤等研究；SHR1459在視神經(jīng)脊髓炎的研究；DTRM-555在復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等研究；CT-1530在套細(xì)胞淋巴瘤研究。此外，還有超過(guò)20項(xiàng)Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行中。值得注意的是，不同于已經(jīng)上市的幾款藥物，在研的BTK抑制劑多布局自身免疫性疾病，目前研發(fā)進(jìn)展最快的BTK抑制劑之一藥物Rilzabrutinib主要治療尋常性天皰瘡為主，默沙東、賽諾菲的同類產(chǎn)品主要針對(duì)非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥。3.簡(jiǎn)評(píng)2005年到2019年，共有超80個(gè)新的BTK項(xiàng)目集中在腫瘤、關(guān)節(jié)炎或其他領(lǐng)域，2013年之后項(xiàng)目急劇增加。慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、B細(xì)胞惡性腫瘤和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是BTK抑制劑臨床試驗(yàn)的前三大適應(yīng)證。美國(guó)、中國(guó)和波蘭是開(kāi)展臨床試驗(yàn)數(shù)量排名前三位的國(guó)家。BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，已成為治療血液系統(tǒng)腫瘤的熱門靶點(diǎn)。目前已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中，同類產(chǎn)品較多，未來(lái)更高選擇性、進(jìn)一步克服耐藥的BTK抑制劑或成為新的探索方向。（審校：劉子玲 郭軍）五、靶向CD19的藥物1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖5）CD19是表達(dá)于B淋巴細(xì)胞及濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞的表面蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，位于16號(hào)染色體短臂上（16p11.2），編碼556個(gè)氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量為95kD。CD19通過(guò)B細(xì)胞受體（Bcellreceptor,BCR）依賴和非依賴方式調(diào)節(jié)B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和分化。CD19與CD21、CD81及CD225共同形成BCR復(fù)合體，該復(fù)合體減少BCR介導(dǎo)的B細(xì)胞激活閾值。其中，CD21提供與表面免疫球蛋白間的橋梁，CD81調(diào)節(jié)CD19的表達(dá)，CD19則發(fā)揮主要的信號(hào)傳導(dǎo)作用。目前臨床上以CD19為靶點(diǎn)治療惡性腫瘤的手段主要是嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）。2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀全球共有超過(guò)200款CD19靶點(diǎn)藥物正在研發(fā)進(jìn)行之中，其中臨床Ⅰ期最多，超過(guò)50%。而中國(guó)正在申報(bào)或進(jìn)行中的CD19靶點(diǎn)臨床研究有近50項(xiàng)，且多款被納入突破性療法、優(yōu)先審評(píng)審批程序。自CAR-T療法發(fā)展伊始，CD19一直是CAR-T策略中最受歡迎的靶點(diǎn)。7最近，CD19-CAR-T療法已在血液腫瘤中取得了巨大的成效。目前已有3款靶向CD19的CAR-T療法——Kymriah、Yescarta和Tecartus先后獲得FDA批準(zhǔn)上市。與此同時(shí)，另有近5款CD19-CAR-T療法正在進(jìn)行中。中國(guó)在該領(lǐng)域的發(fā)展速度也很快，2021年6月復(fù)星凱特CAR-T細(xì)胞療法阿基侖賽注射液正式獲批，成為我國(guó)首個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞療法。藥明巨諾也已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）申報(bào)了CD19-CAR-T療法JWCAR029的上市申請(qǐng)，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)難治淋巴瘤，預(yù)計(jì)將于近期獲批上市。此外，中國(guó)還有多家企業(yè)（合源生物、藝妙神州、科濟(jì)生物、銀河生物、恒瑞達(dá)生和博生吉安科等）布局CD19CAR-T，目前多在臨床早期研究階段。5料來(lái)源：LIX,DINGY,ZIM,etal.CD19,frombenchtobedside.ImmunolLett,2017,183:86-95.doi:10.1016/j.imlet.2017.01.010.Epub2017Jan30.PMID:28153605.比之CD19-CAR-T火熱的布局，雖然CD19單抗的賽道較為冷清，但已有CD19單抗走進(jìn)市場(chǎng)的大門。VielaBio公司的抗CD19單抗（Inebilizumab-cdon）已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)上市，用以治療成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。MorphoSys公司的Tafasitamab為靶向CD19的人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的單克隆抗體也即將上市。靶向CD19的藥物開(kāi)發(fā)中雙抗是最早的領(lǐng)域。早在2014年，首個(gè)靶向CD19藥物Blincyto（Blinatumomab，雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3T細(xì)胞銜接分子）獲得FDA批準(zhǔn)上市。2020年12月在中國(guó)獲批用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性（R/R）前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。此外，中國(guó)還有超過(guò)10家企業(yè)布局CD19雙抗，主要還是與CD3雙靶，目前研究多數(shù)還在臨床早期（Ⅰ/Ⅱ）階段。此外，也有個(gè)別為抗CD47/CD19雙特異性抗體（如TG-1801）。CD19相關(guān)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物也在開(kāi)發(fā)中，如LoncastuximabTesirine是由靶向CD19的人源化單克隆抗體與細(xì)胞毒素-吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體偶聯(lián)而成的ADC藥物，當(dāng)與表達(dá)CD19的癌細(xì)胞結(jié)合時(shí)，Loncastuximabtesirine就被癌細(xì)胞內(nèi)吞吸收，隨后釋放毒性彈頭，殺死癌細(xì)胞。3.簡(jiǎn)評(píng)近年來(lái)，靶向CD19的第二代CAR-T細(xì)胞技術(shù)成為CAR-T細(xì)胞免疫療法的主流。CD19在B細(xì)胞譜系起源的惡性腫瘤中表達(dá)水平較高，并且不在B細(xì)胞譜系之外的細(xì)胞表達(dá)，因8此在一定程度上降低了脫靶毒性，這使得CD19成為非常理想的腫瘤相關(guān)抗原靶點(diǎn)。近兩年來(lái)，CD19已成為最熱門的腫瘤免疫學(xué)靶點(diǎn)之一，隨著CD19靶點(diǎn)的持續(xù)火熱，靶向CD19產(chǎn)品的多樣性越來(lái)越豐富，CAR-T、單抗、雙抗、和ADC等療法都得到相應(yīng)的開(kāi)發(fā)，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)也越來(lái)越激烈。（審校：薛俊麗 陳功）六、抗CD20單抗1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖6）CD20抗原是一種非糖基化磷蛋白,分子量大約為33kD,表達(dá)在人的正常B細(xì)胞和惡性腫瘤B細(xì)胞中,并被認(rèn)為在B細(xì)胞活化和分化中起受體的作用。以CD20為靶點(diǎn)的抗體藥物，可以分為三代：第一代利妥昔單抗、替伊莫單抗；第二代奧法木（人源化單抗）以及第三代奧妥珠單抗（Fc片段經(jīng)過(guò)糖基化修飾），治療領(lǐng)域也不僅僅局限于非霍奇金淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥和免疫性血小板減少癥等?？笴D20單抗殺傷B細(xì)胞來(lái)源的腫瘤和3種作用機(jī)制有關(guān)，分別是抗體依賴的細(xì)胞毒作用（antibodydependentcellmediatedcytotoxicity，ADCC），補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（complementdependentcytotoxicity，CDC），以及抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng)，包括抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，改變細(xì)胞周期以及凋亡。過(guò)去20年，以利妥昔單抗（Rituximab）及其為基礎(chǔ)的方案一直是B細(xì)胞淋巴瘤患者一線治療的首選，為患者帶來(lái)了顯著的生存獲益。2021年6月，奧妥珠單抗（Obinutuzumab）作為全球首個(gè)經(jīng)糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20單克隆抗體，已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，與化療聯(lián)合，用于初治Ⅱ期伴有巨大腫塊、Ⅲ期或Ⅳ期濾泡性淋巴瘤成人患者，達(dá)到至少部分緩解的患者隨后的單藥維持治療。目前我國(guó)市場(chǎng)上的抗CD20單抗僅有利妥昔單抗，有十幾家藥企正在研發(fā)抗CD20單抗，也基本都是利妥昔單抗的生物類似物。國(guó)產(chǎn)抗CD20單抗的上市不僅可以打破利妥昔單抗的壟斷局面，預(yù)期也會(huì)因?yàn)槠鋬r(jià)格優(yōu)勢(shì)，逐漸提升抗CD20治療的覆蓋率。2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前在中國(guó)申請(qǐng)及進(jìn)行的抗CD20單抗國(guó)際多中心臨床研究超過(guò)5項(xiàng)，其中已進(jìn)入Ⅲ期的臨床研究有4項(xiàng)：奧妥珠單抗與他克莫司對(duì)照治療原發(fā)性膜性腎?。╬MN）的臨床試驗(yàn)，比較在復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中使用格菲妥單抗（Glofitamab）聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑對(duì)比使用利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑的有效性和安全性，在非霍基金淋巴瘤中比較奧妥珠單抗聯(lián)合化療后奧妥珠單抗維持治療與利妥昔單抗聯(lián)合化療后利妥昔單抗維持治療，評(píng)價(jià)進(jìn)展期濾泡型淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療的試驗(yàn)。此外，還有一項(xiàng)Ⅱ期研究，評(píng)估REGN1979（一種抗CD20×抗CD3雙特異性抗體）在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗腫瘤活性和安全性的開(kāi)放性研究。96資料來(lái)源：PAVLASOVAG,MRAZM.TheregulationandfunctionofCD20:an“enigma”ofB-cellbiologyandtargetedtherapy[J].Haematologica,2020,105(6):1494-1506.doi:10.3324/haematol.2019.243543.PMID:32482755;PMCID:PMC7271567.目前中國(guó)進(jìn)行中的CD20單抗臨床研究近30項(xiàng)，其中進(jìn)入Ⅲ期的臨床研究有近10項(xiàng)：重組人源化單克隆抗體MIL62注射液聯(lián)合來(lái)那度胺治療利妥昔單抗難治性FL/MZL和邊緣區(qū)淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體（H02）Ⅲ期臨床研究，比較HL03/WBP263與利妥昔單抗治療初治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的安全性和有效性研究，HLX01聯(lián)合MTX治療中重度活動(dòng)性RA受試者的Ⅲ期研究，海正抗CD20單克隆抗體Ⅲ期臨床研究。進(jìn)入Ⅱ期的臨床研究有3項(xiàng)：評(píng)價(jià)利妥昔單抗皮下給藥在CD20陽(yáng)性彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤患者中的藥代動(dòng)力學(xué)與有效性和安全性的研究，MIL62聯(lián)合來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究等。此外，還有16項(xiàng)Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行中。3.簡(jiǎn)評(píng)目前我國(guó)多家藥企致力于研發(fā)抗CD20單抗，奧妥珠單抗的獲批將加劇中國(guó)抗CD20單抗的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。目前中國(guó)獲批的抗CD20單抗有限，僅羅氏的利妥昔單抗（美羅華）及2款生物類似物——信達(dá)生物的達(dá)伯華（利妥昔單抗注射液）和復(fù)宏漢霖的漢利康（利妥昔單抗注射液）。此外，羅氏還推出了另外一款人源化CD20單抗——Ocrevus（ocrelizumab，奧瑞珠單抗）。Ocrevus于2017年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。TGTherapeutics開(kāi)發(fā)的CD20單克隆抗體Ublituximab已被美國(guó)FDA聯(lián)合口服PI3K-δ/CK1-ε抑制劑umbralisib，治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）。鑒于CD20的特異性，除抗CD20單抗外，目前已有企業(yè)開(kāi)發(fā)出CD20靶向的雙抗、ADC、CAR-T等，如MustangBio公司的CD20靶向自體CAR-T細(xì)胞療法MB-106、愛(ài)思邁CD3/CD20雙抗、羅氏的CD20xCD3雙抗Glofitamab、再生元CD20xCD3雙抗REGN1979、特瑞思藥業(yè)CD20靶向ADC藥物TRS005、樂(lè)普生物的CD20靶向ADC藥物MRG001。根據(jù)其登記的臨床試驗(yàn)，這些在研CD20靶向藥物主要被10開(kāi)發(fā)用于治療血液腫瘤以及多發(fā)性硬化癥（MS）。目前已有超過(guò)20家企業(yè)布局CD20的單抗或相關(guān)生物類似物的研發(fā)，同質(zhì)化嚴(yán)重。因此，基于CD20靶點(diǎn)的雙抗、ADC和CAR-T可能成為未來(lái)探索的方向。（審校：郭曄）七、CD47抗體1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖7）CD47又稱整合素蛋白相關(guān)蛋白（integrin-associatedprotein，IAP），屬于免疫球蛋白超家族，是一種具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可變區(qū)、跨膜區(qū)和親水羧基端胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。胞外區(qū)可結(jié)合的配體有整合素、SIPRα和TSP1等，其中SIRPα主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞膜表面，二者結(jié)合后，通過(guò)傳遞“別吃我”的信號(hào)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。在腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的CD47可以幫助這些細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的監(jiān)視和清除，因此CD47成為抗腫瘤新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)極具吸引力的靶標(biāo)。大量研究表明，CD47在不同類型的腫瘤中過(guò)度表達(dá)，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及部分腫瘤的干細(xì)胞等，并與不良預(yù)后相關(guān)。這些腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)CD47，與腫瘤組織浸潤(rùn)區(qū)的巨噬細(xì)胞（TAMs）表面SIRPα結(jié)合，激活“別吃我”信號(hào)，逃避免疫系統(tǒng)攻擊，直接導(dǎo)致TAM不但同腫瘤細(xì)胞和諧共處，而且還可通過(guò)促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管增生、抑制效應(yīng)T細(xì)胞等機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散。通過(guò)靶向CD47阻斷該通路，恢復(fù)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，殺傷腫瘤細(xì)胞已經(jīng)變成近些年的研究熱點(diǎn)。雖然全球范圍內(nèi)尚無(wú)CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約有超過(guò)20家公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)CD47或其配體SIRPα的藥物，包括單克隆抗體、雙特異性抗體、融合蛋白和小分子化合物等，其中10款以上已進(jìn)入臨床研究階段，最快者已進(jìn)入臨床研究Ⅱ期階段。如吉利德公司于2020年3月收購(gòu)CD47靶點(diǎn)先驅(qū)公司FortySeven的Magrolimab，其目前研究進(jìn)展最快，但“嚴(yán)重貧血”的不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步優(yōu)化；2020年9月，艾伯維公司與天境生物CD47單克隆抗體lemzoparlimab（TJC4）達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，因差異化設(shè)計(jì)成功避免了嚴(yán)重貧血；2020年9月，TrilliumTherapeutics的CD47單抗TTI-621，采用IgG1亞型可規(guī)避對(duì)紅細(xì)胞的毒性。2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前中國(guó)針對(duì)CD47的抗腫瘤新藥研發(fā)已成為后程序性死亡[蛋白]-1（PD-1）時(shí)代競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的賽場(chǎng)。在此領(lǐng)域布局的除天境生物外，還包括康方生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、金賽藥業(yè)和復(fù)宏漢霖等多家企業(yè)。在中國(guó)開(kāi)展的國(guó)際多中心臨床研究共有3項(xiàng)，進(jìn)度較快的1項(xiàng)為信達(dá)生物IBI188聯(lián)合阿扎胞苷治療初診中高危MDS的Ⅰb/Ⅲ期研究。此外，還有2項(xiàng)Ⅰ期研究，分別是再鼎ZL-1201在晚期實(shí)體瘤與血液系統(tǒng)腫瘤，以及天境11生物TJ011133單藥治療或與帕博利珠單抗或利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性/難治性晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的Ⅰ期研究。7資料來(lái)源：HAYATSMG,BIANCONIV,PIRROM,etal.CD47:roleintheimmunesystemandapplicationtocancertherapy[J].CellOncol(Dordr),2020,43(1):19-30.doi:10.1007/s13402-019-00469-5.Epub2019Aug14.PMID:31485984.中國(guó)進(jìn)行中的CD47臨床研究有近20項(xiàng)。進(jìn)度較快者來(lái)自天境生物的Ⅱ期研究，評(píng)價(jià)TJ011133單藥及聯(lián)合阿扎胞苷（AZA)治療急性髓系白血?。ˋML)或骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的安全性和耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)以及初步療效的多中心、開(kāi)放Ⅰ/Ⅱa期臨床研究。其余多處于Ⅰ期或臨床前，如評(píng)估IBC0966在晚期惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性與有效性的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究，評(píng)價(jià)JMT601治療復(fù)發(fā)/難治性CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究，AK117在急性髓系白血病中的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，注射用SG12473在晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性和初步有效性的Ⅰa/Ⅰb期臨床研究，AK117在中高危骨髓增生異常綜合征中的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究等。與此同時(shí)，CD47與CD19、CD20聯(lián)合的雙抗（如TG-1801、IMM-0306）或與程序性死亡[蛋白]配體-1（PD-L1）聯(lián)合的雙抗（如IBI322）等也都進(jìn)入Ⅰ期研發(fā)階段。3.簡(jiǎn)評(píng)靶向免疫檢查點(diǎn)CD47-SIRPα的單一療法和聯(lián)合療法具有獨(dú)特的作用機(jī)制，越來(lái)越多的新藥已開(kāi)展臨床研究，但多數(shù)仍處于早期階段，一方面顯示該領(lǐng)域具有極大的治療潛力，臨床上對(duì)新型、安全、有效的腫瘤免疫治療藥物和技術(shù)的需求強(qiáng)烈；另一方面也提示其臨床療效與安全性尚處于確證和優(yōu)化階段，特別是嚴(yán)重貧血仍為該藥物研發(fā)應(yīng)用的巨大挑戰(zhàn)。（審校：張小田 徐瑞華）12八、CDK4/6抑制劑1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖8）正常細(xì)胞的增殖過(guò)程受到一系列細(xì)胞周期蛋白（cyclin）和周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinases，CDK）的嚴(yán)密調(diào)控。腫瘤細(xì)胞一大特征是細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長(zhǎng)信號(hào)通路的共同下游靶點(diǎn)。CDK4/6通過(guò)催化Rb蛋白磷酸化，導(dǎo)致Rb蛋白結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F解離，從而啟動(dòng)下游分子轉(zhuǎn)錄，是細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵調(diào)控因子。CDK4/6抑制劑通過(guò)選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。針對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌，CDK4/6抑制劑是目前最受關(guān)注的靶向治療藥物之一。2015年首個(gè)CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib）獲批上市，批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陰性進(jìn)展期乳腺癌的一線、二線治療。之后，瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西尼（abemaciclib）相繼獲批上市，批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性進(jìn)展期乳腺癌的一線和后線治療；2021年曲拉西尼（Trilaciclib）也獲FDA批準(zhǔn)上市。8料來(lái)源：SHAPIROGI.Cyclin-dependentkinasepathwaysastargetsforcancertreatment.JClinOncol,2006,24(11):1770-1783.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前在中國(guó)申請(qǐng)及進(jìn)行中的CDK4/6抑制劑國(guó)際多中心臨床研究共5項(xiàng)，已經(jīng)全部進(jìn)入Ⅲ期，包括Abemaciclib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌輔助治療早期乳腺癌，使用Ribociclib進(jìn)行輔助治療，在早期乳腺癌比較Abemaciclib聯(lián)用或不聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性13的絕經(jīng)后乳腺癌患者中使用LY2835219，以及Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療亞洲絕經(jīng)后晚期乳腺癌的Ⅲ期研究。目前中國(guó)正在進(jìn)行的CDK4/6抑制劑臨床研究近40項(xiàng)，其中進(jìn)入Ⅲ期的有4項(xiàng)，包括評(píng)價(jià)Trilaciclib在接受卡鉑聯(lián)合依托泊苷或拓?fù)涮婵抵委煹膹V泛期小細(xì)胞肺癌患者中的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)特征的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究，SHR6390聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性乳腺癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究，對(duì)比芳香化酶抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合SHR6390治療乳腺癌有效性的Ⅲ期臨床研究，以及SHR6390聯(lián)合氟維司群治療HR陽(yáng)性、HER-2陰性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床研究。在研的Ⅱ期臨床研究有4項(xiàng)，包括TQB3616膠囊聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊或標(biāo)準(zhǔn)化療二線及以上治療晚期肺癌，TQB3616膠囊聯(lián)合氟維司群治療乳腺癌，評(píng)價(jià)FCN-437c治療ER陽(yáng)性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的安全性和初步有效性，以及LEE011聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。此外，還有27項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，有多家中國(guó)藥企參與其中。3.簡(jiǎn)評(píng)CDK4/6抑制劑的成功與該激酶位于細(xì)胞周期中的位置和作用密不可分，可以有效地控G1期到S期的轉(zhuǎn)換；針對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌，目前最受關(guān)注的靶向治療藥物為CDK4/6抑制劑。中國(guó)生物等效性研究陸續(xù)開(kāi)展，已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中。同時(shí)，CDK4/6抑制劑的開(kāi)發(fā)周期已經(jīng)有10多年之久，較其他亞型抑制劑的開(kāi)發(fā)時(shí)限要長(zhǎng)得多；再者，4款抑制劑的上市，大大夯實(shí)了該靶點(diǎn)藥物的基礎(chǔ)，已初步解決了大部分的臨床需求。故在即將迎來(lái)國(guó)產(chǎn)新藥推廣上市的同時(shí)，如何能做出更好的差異性，將更加值得關(guān)注。（審校：梁軍）九、抗CLDN治療1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖9）緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的MikioFuruse和TsukitaShoichiroTsukita于1998年發(fā)現(xiàn)并命名，claudins來(lái)源于拉丁字claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子(20～24/27kDa)四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲(chóng)到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，N末端和C末端均位于細(xì)胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細(xì)胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過(guò)，而使大分子物質(zhì)難以穿過(guò)，Claudins參與機(jī)體細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達(dá)具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，在其他的健康組織中均無(wú)表達(dá)；但在胃癌、胰腺癌高表達(dá)，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達(dá)也較高。同時(shí)，Claudin18.2基因也會(huì)出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達(dá)于特定腫瘤組織，參14與腫瘤細(xì)胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點(diǎn)。目前，全球針對(duì)Claudin18.2為靶點(diǎn)的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和ADC。9資料來(lái)源：LYONSTG,KUGY.Systemictherapyforesophagogastriccancer:targetedtherapies[J].ChinClinOncol,2017,6(5):48.doi:10.21037/cco.2017.07.02.PMID:29129088.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前靶向Claudin18.2的生物藥在中國(guó)的臨床研究申報(bào)近20項(xiàng)，涉及10余款藥物。（1）單克隆抗體類藥物：走在最前面的單克隆抗體藥物是Zolbetuximab，代表性研究為一項(xiàng)Ⅱb期研究（NCT01630083，F(xiàn)AST2015）。該研究在161例患者中比較了EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）±Zolbetuximab治療晚期Claudin18.2陽(yáng)性胃癌/胃食管交界腺癌的療效。結(jié)果證實(shí)，與單純化療相比較，Zolbetuximab將平均疾病進(jìn)展時(shí)間從4.8個(gè)月延長(zhǎng)至7.9個(gè)月，中位總生存期（mOS）從8.4個(gè)月延長(zhǎng)到13.2個(gè)月，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加，EOX+Zolbetuximab的化療方案是有效且可耐受的，為晚期Claudin18.2陽(yáng)性患者帶來(lái)福音。該藥物在胃癌中多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展。與此同時(shí)，Zolbetuximab在局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌中國(guó)受試者的Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)研究也同步進(jìn)行中。另外，其他以Claudin18.2為靶點(diǎn)的抗體藥物如重組人源化抗Claudin18.2單克隆抗體注射液（AB011）、LM-102注射液、M108單抗注射液、MIL93注射液、NBL-015注射液、QL1779注射液、TST001注射液、雙特異性抗體AMG910以及Q-1802凍干粉針的Ⅰ期臨床研究在研或尚在審批中。（2）ADC類藥物：以CLDN18.2為靶點(diǎn)ADC類藥物ASKB589注射液在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中安全性、耐受性和有效性的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行；ADC類CMG901、SYSA1801注射液均有Ⅰ期臨床研究在研或在審批中。15（3）CAR-T治療：CT041自體CAR-T細(xì)胞注射液在晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌受試者中的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。此外，復(fù)宏漢霖、再鼎和普米斯等國(guó)內(nèi)、國(guó)際藥企的多款靶向Claudin18.2靶點(diǎn)產(chǎn)品處于臨床前研究中。3.簡(jiǎn)評(píng)自德國(guó)Ganymed公司在ASCO2016年會(huì)上公布了其抗CLDN18.2嵌合抗體Zolbetuximab的FAST臨床試驗(yàn)結(jié)果后，CLDN18.2作為一個(gè)嶄新抗癌分子靶點(diǎn)引起業(yè)界廣泛關(guān)注，到現(xiàn)在中國(guó)也已有超過(guò)10家企業(yè)擁有該靶點(diǎn)的專利，并正在進(jìn)行相關(guān)的研發(fā)工作。目前中國(guó)進(jìn)行中處于不同階段的臨床研究有近20項(xiàng)，且呈現(xiàn)越來(lái)越熱門的趨勢(shì)。針對(duì)CLDN18.2的單抗、雙抗和ADC涌現(xiàn)出大量的產(chǎn)品進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。（審校：劉子玲 郭軍）十、抗EGFR治療的靶向藥物1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖10）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER-2/neu、HER-3和HER-4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長(zhǎng)因子（EGF）配體，如EGF或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會(huì)引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過(guò)程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過(guò)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增強(qiáng)和凋亡障礙。EGFR家族成員通過(guò)特定的驅(qū)動(dòng)突變或基因擴(kuò)增參與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，特別是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌（CRC）、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性地激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18到外顯子21，以東亞裔NSCLC患者為常見(jiàn)，以EGFRL858R點(diǎn)突變和19外顯子缺失突變最為常見(jiàn)，約EGFR突變的90%。除此之外，EGFR基因擴(kuò)增也很常見(jiàn)，研究表明，高達(dá)50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變引發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡Ras信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制和細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子EGFRTKI與腺苷5'三磷酸（ATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)。相反，抗EGFR單克隆抗體通過(guò)與EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合來(lái)阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化，從而與配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。近些年來(lái)，雙抗與ADC的研發(fā)使得這個(gè)“老”靶點(diǎn)越來(lái)越受關(guān)注。1610料來(lái)源：PASSAROA,MOKT,PETERSS,etal.RecentadvancesontheroleofEGFRTyrosinekinaseinhibitorsinthemanagementofNSCLCwithuncommon,nonexon20insertions,EGFRmutations[J].JThoracOncol,2021,16(5):764-773.doi:10.1016/j.jtho.2020.12.002.Epub2020Dec14.PMID:33333327.抗EGFR藥物分類（1）EGFRTKI藥物1）中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前EGFRTKI在研的臨床研究大約150項(xiàng)，可謂是遍地開(kāi)花，其中Ⅲ期臨床研究約30項(xiàng)，生物藥等效性研究約15項(xiàng)，國(guó)際多中心臨床研究超過(guò)15項(xiàng)。吉非替尼（Gefitinib）是首個(gè)上市的第一代EGFRTKI，適用于單藥治療鉑類和多西他賽化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，自2002年7月獲PMDA批準(zhǔn)上市，2003年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，2005年2月獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國(guó)上市，便開(kāi)啟了肺癌靶向治療的新時(shí)代，目前在中國(guó)進(jìn)行中的吉非替尼仿制藥臨床研究有6項(xiàng)；另一款一代EGFRTKI厄洛替尼（Erlotinib）于2002年7月獲日本醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)審批機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，2003年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，2005年2月獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督17管理總局批準(zhǔn)上市，目前亦有7項(xiàng)厄洛替尼的臨床研究在中國(guó)進(jìn)行，吉非替尼和厄洛替尼自上市后都在臨床上獲得了巨大的成功。我國(guó)第一個(gè)自主創(chuàng)新的一代EGFRTKI的藥物是?？颂婺?(Icotinib)，于2011年6月獲NMPA批準(zhǔn)上市，目前也有2項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中，另外還需提及一個(gè)可逆性的新一代EGFRTKIZorifertinib（AZD3759），具備強(qiáng)效的血腦屏障穿透能力，在腦脊液、腦組織中可達(dá)到與血漿中相近的藥物濃度，它仍然屬于第一代EGFRTKI。首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的二代EGFR抑制劑為阿法替尼(Afatinib)，是pan-HER酪氨酸激酶強(qiáng)效、不可逆的抑制劑，會(huì)不可逆地與EGFR結(jié)合，從而達(dá)到關(guān)閉癌細(xì)胞信號(hào)通路、抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，于2017年2月在中國(guó)獲批上市，為晚期EGFR突變肺癌患者提供了新的選擇，目前阿法替尼及其仿制藥約5項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中。但阿法替尼的臨床表現(xiàn)不佳，療效并沒(méi)有優(yōu)于一代TKI，且副作用大于一代TKI，在這種情況下，第二個(gè)二代EGFRTKI達(dá)可替尼(Dacomitinib)于2018年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，2019年5月獲NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，目前在中國(guó)有2項(xiàng)達(dá)可替尼及仿制藥的臨床研究在進(jìn)行中。目前在研的國(guó)產(chǎn)藥邁華替尼和蘇特替尼兩個(gè)二代EGFRTKI也分別有8項(xiàng)及3項(xiàng)不同階段的臨床研究在進(jìn)行中。隨著肺癌靶向藥物的迅速進(jìn)展，EGFRTKI在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問(wèn)題日益突出。其中，EGFR-T790M突變見(jiàn)于一代與二代EGFRTKI耐藥患者的60%左右。三代EGFRTKIEGFRT790M突變腫瘤有效，奧希替尼作為全球第一個(gè)第三代EGFR-TKI于2015年11月13日獲得FDA加速審批上市，目前有超過(guò)5項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究正在進(jìn)行。阿美替尼和伏美替尼屬于國(guó)產(chǎn)三代EGFRTKI,都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，目前阿美替尼有超過(guò)10項(xiàng)、伏美替尼有約6項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。除此之外，國(guó)產(chǎn)三代EGFRTKI藥物艾維替尼、貝福替尼已在申請(qǐng)臨床上市中，艾力替尼、奧瑞替尼、克耐替尼、萊洛替尼和瑞澤替尼等均有不同階段的臨床研究在進(jìn)行中。對(duì)于抗腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，耐藥是個(gè)永恒的話題，三代EGFRTKI同樣不能幸免，第三代藥物的耐藥機(jī)制一直都備受關(guān)注，目前可能克服三代TKI耐藥后突變的四代EGFRTKITQB3804和BPI-361175均已在中國(guó)進(jìn)行Ⅰ期臨床研究的探索，期待著它們的結(jié)果。另外，中國(guó)目前還有超過(guò)10款除了靶向EGFR外的多靶點(diǎn)激酶抑制劑也處在不同階段的臨床研發(fā)中。2）簡(jiǎn)評(píng)近年來(lái)，抗腫瘤藥物研發(fā)取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，在非小細(xì)胞肺癌賽道中，EGFRTKI一直是各大藥企關(guān)注的熱門領(lǐng)域，而EGFRTKI在經(jīng)過(guò)三代的更替，特別是三代EGFRTKI在臨床應(yīng)用上的大獲成功也吸引著中國(guó)諸多藥企的加入，對(duì)EGFRTKI創(chuàng)新藥進(jìn)行了全面布局，呈現(xiàn)了扎堆研發(fā)、扎堆上市的白熱現(xiàn)象。（2）抗EGFR抗體1）中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀18全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的EGFR單抗共4款：西妥昔單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗，在中國(guó)僅西妥昔單抗和尼妥珠單抗已上市。目前中國(guó)進(jìn)行中的EGFR單抗臨床研究超過(guò)30項(xiàng)，其中西妥昔單抗的臨床研究超過(guò)10項(xiàng)，尼妥珠單抗約有5項(xiàng)臨床研究。另外，SCT200、埃萬(wàn)妥單抗、帕尼單抗、安美木單抗等近10款EGFR單克隆抗體均有不同階段的臨床研究在進(jìn)行。作為重要的激酶靶點(diǎn)，EGFR的研發(fā)始終在路上。新型抗體藥物形式，尤其是雙抗與ADC成為新一代EGFR靶向藥物研發(fā)的重要工具。眾所周知，旁路MET、AXL、FGFR突變也可以導(dǎo)致EGFR靶向治療的耐藥。因此，一些針對(duì)多條途徑的雙抗藥物EGFR/HER-3、EGFR/cMET雙抗陸續(xù)走到前臺(tái)，2021年5月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌，目前在中國(guó)有4項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究正在進(jìn)行中，其中有2項(xiàng)Ⅲ期研究為評(píng)價(jià)晚期不可切除肺癌的安全性和有效性研究以及評(píng)價(jià)聯(lián)合化療治療晚期不可切除肺癌的安全性及有效性研究。另外還有一款SI-B001EGFR/HER-3的雙抗正在進(jìn)行SI-B001治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤的Ⅰ期臨床研究。EGFR的ADC在中國(guó)的研發(fā)方面，樂(lè)普生物（MRG003）、昭華生物、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1307）和榮昌生物（RC68）等多家生物技術(shù)公司均有布局，但目前僅樂(lè)普生物MRG003進(jìn)入臨床研究階段，探索在晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期研究和在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、EGFR陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性的Ⅱ期研究。2）簡(jiǎn)評(píng)隨著中國(guó)第一款獲批上市的抗EGFR單抗藥物西妥昔單抗專利保護(hù)到期，越來(lái)越多的國(guó)產(chǎn)抗EGFR單抗藥物將在未來(lái)獲批上市，臨床研究也超過(guò)30項(xiàng)。針對(duì)EGFR的雙功能單抗和ADC的開(kāi)發(fā)是個(gè)創(chuàng)造的突破，這是成熟靶點(diǎn)的新機(jī)會(huì)，也是患者的新希望，但目前進(jìn)入臨床研究的仍不多，且多處于早期研發(fā)階段，故值得進(jìn)一步探索。（審校：周彩存）十一、抗FGFR治療的靶向藥物1.靶點(diǎn)機(jī)制（圖11）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4四種受體亞型。由FGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等。這些通路是正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化所必需的，參與新血管生成、細(xì)胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過(guò)程。因此，F(xiàn)GFR基因又被稱為重要的發(fā)育基因。當(dāng)FGFR發(fā)生突變或過(guò)表達(dá)時(shí)，19會(huì)引起FGFR信號(hào)通路過(guò)度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。FGFRs作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎所有檢測(cè)的惡性腫瘤中均存在FGFRs畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時(shí)，在肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFRs的異常激活。因此，F(xiàn)GFRs成為全球制藥公司開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)之一。11料來(lái)源：KATOHM.FGFRinhibitors:Effectsoncancercells,tumormicroenvironmentandwhole-bodyhomeostasis(Review)[J].IntJMolMed,2016,38(1):3-15.doi:10.3892/ijmm.2016.2620.Epub2016May31.PMID:27245147;PMCID:PMC4899036.2.中國(guó)臨床研究申報(bào)現(xiàn)狀目前已有不少靶向FGFR的候選藥進(jìn)入臨床研究階段。這些產(chǎn)品大致可以分為2大類，一類是泛FGFR抑制劑，可以抑制FGFR家族的多種亞型；另一類是選擇性FGFR抑制劑。目前全球FGFR藥物上市3款，進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的藥物2款，進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的藥物5款，進(jìn)入Ⅰ期臨床研究的藥物3款，進(jìn)入臨床前的藥物6款。抑制FGFR亞型的研究藥物較多，其中抑制FGFR1的藥物15款，抑制FGFR2的藥物14款，抑制FGFR3的藥物13款，抑制FGFR4的藥物7款。2019年，強(qiáng)生旗下楊森（Janssen）開(kāi)發(fā)的口服泛FGFR抑制劑Balversa（Erdafitinib）獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市。該藥因此成為首款針對(duì)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法。同時(shí)，它也是全球首款獲批上市的FGFR靶向藥。在中國(guó)，Erdafitinib已獲批開(kāi)展3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證為接受卡介苗治療后復(fù)發(fā)且攜帶FGFR突變或融合的高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。2020年4月，第二款FGFR抑制劑在美國(guó)上市，為Incyte公司開(kāi)發(fā)的泛FGFR抑制劑Pemazyre（Pemigatinib），適應(yīng)證為攜帶FGFR2基因融合或其他重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌成人患者，它成為全球首款晚期膽管癌的靶向療法。此外，QEDTherapeutics的Infigratinib用于治療符合特定標(biāo)準(zhǔn)的成年膽管癌患者也已獲得FDA批準(zhǔn)。中國(guó)2020年和黃醫(yī)藥的索凡替尼獲批，用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNETs）及晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（epNETs）。202020年12月來(lái)自和譽(yù)生物和貝達(dá)藥業(yè)的2款FGFR靶向新藥均以化學(xué)藥品第1類獲得中國(guó)NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。其中，和譽(yù)生物ABSK091（AZD4547）獲批臨床擬開(kāi)發(fā)的適應(yīng)證為晚期實(shí)體瘤和存在FGFR-2/3基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；貝達(dá)藥BPI-43487膠囊獲批臨床擬開(kāi)發(fā)的適應(yīng)證為晚期實(shí)體瘤及FGF19擴(kuò)增惡性腫瘤。2020年12月初剛在美國(guó)獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格的口服FGFR1-3選擇性抑制劑Infigratinib，也已在中國(guó)獲批多項(xiàng)臨床，擬開(kāi)發(fā)的適應(yīng)證涵蓋膽管癌、胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、伴有FGFR基因突變的其他晚期實(shí)體瘤患者等。目前進(jìn)行中的FGFR抑制劑國(guó)際多中心臨床研究共24項(xiàng)，其中進(jìn)入Ⅲ期的臨床研究共14項(xiàng)，如口服Infigratinib對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑治療伴有FGFR2基因融合/易位的膽管癌的Ⅲ期研究，Selpercatinib治療RET突變甲狀腺髓樣癌患者Ⅲ期試驗(yàn)，培米替尼（Pemigatinib）一線治療膽管癌Ⅲ期臨床研究，泊那替尼（Ponatinib）聯(lián)合化療治療白血病的有效性和安全性研究，LOXO-292治療晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期研究，評(píng)價(jià)厄達(dá)替尼（Erdafitinib）在FGFR基因異常晚期尿路上皮癌患者中療效及安全性，對(duì)比馬賽替尼(masitinib)與達(dá)卡巴嗪在目標(biāo)患者的療效和安全性等。進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的有針對(duì)FGFR2b的FPA144和改良FOLFOX6治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者的研究。此外，還有2項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，如1項(xiàng)開(kāi)放的評(píng)價(jià)ABSK-011（針對(duì)FGFR4）在晚期腫瘤患者中的安全性、耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究，BLU-554（針對(duì)FGFR4）治療肝細(xì)胞癌患者的臨床研究。其他有德立替尼（Lucitanib）聯(lián)合卡鉑、依托泊苷治療未經(jīng)系統(tǒng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌的安全性及療效、HMPL-453（針對(duì)FGFR1-3）治療晚期肝內(nèi)膽管癌的Ⅱ期研究，評(píng)價(jià)泛FGFR抑制劑ICP-192治療膀胱尿路上皮癌的臨床試驗(yàn)等。目前大約有54項(xiàng)研究處于Ⅰ期以及臨床前研究過(guò)程中。針對(duì)FGFR的靶點(diǎn)藥物還有一部分屬于包含有FGFR靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)藥物，如尼達(dá)尼布（Nintedanib）、侖伐替尼（Lenvatinib）、安羅替尼（Anlotinib）等，目前中國(guó)進(jìn)行中的臨床研究共91項(xiàng)，理論上來(lái)說(shuō)不是真正的抗FGFR靶點(diǎn)藥物。3.簡(jiǎn)評(píng)目前尚未有純FGFR抑制劑在中國(guó)獲批上市，大多都是多靶點(diǎn)抑制劑。鑒于FGFR在不同腫瘤中廣泛存在異常激活，F(xiàn)GFR作為“不限癌種”療法聚集的靶點(diǎn)，當(dāng)下FGFR已成為行業(yè)熱門研究領(lǐng)域。除全球范圍內(nèi)已獲批上市的多款FGFR抑制劑外，已有不少靶向FGFR的候選藥進(jìn)入臨床研究階段。盡管近年來(lái)其相關(guān)研究有了較快的發(fā)展，但與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、VEGFR家族、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）家族等其他RTKs相比，F(xiàn)GFR相關(guān)藥物研發(fā)相對(duì)滯后，未來(lái)更高選擇性的FGFRs抑制劑或成為研究方向。目前，不僅有強(qiáng)生（Johnson&Johnson）、輝瑞（Pfizer）等國(guó)際大型醫(yī)藥公司涉足這一