抗腫瘤藥研究新進展

關(guān)于抗腫瘤藥研究新進展第1頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三一、概況

惡性腫瘤是當前危害人類健康的重要疾病之一,據(jù)WHO統(tǒng)計,在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達690萬人,新發(fā)病例為870萬例,且數(shù)字還在逐年增加。外科療法與放射療法在惡性腫瘤治療中具有重要作用,但由于腫瘤往往出現(xiàn)擴散與轉(zhuǎn)移,對于惡性腫瘤迫切需要全身性的有效治療方法,因此藥物治療成為不可缺少的治療方法。第2頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

目前應(yīng)用于臨床腫瘤治療的藥物約60多種,按其來源抗腫瘤藥物大致可分為化學(xué)合成藥物、植物來源藥物、微生物來源藥物(抗腫瘤抗生素)、生物技術(shù)藥物等。第3頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、主要抗腫瘤藥物

進入21世紀，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發(fā)碩果累累。現(xiàn)將目前用于臨床上的抗腫瘤藥物做以下概括：第4頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三1.細胞毒藥物：（1）烷化劑，如曲貝替（Trabectedin，強生制藥公司）和鹽酸苯達莫司?。?）抗代謝藥，如奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）（3）鉑類抗腫瘤藥，如賽特鉑（Satraplatin，百時美施貴寶公司）（4）蒽環(huán)類抗腫瘤藥，如匹杉瓊（Pixantrone，CellTherapeutics公司）和氨柔比星（5）微管穩(wěn)定劑，如紫杉烷類和長春堿類化合物第5頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2.內(nèi)分泌治療藥：

進入21世紀，有多個腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市，除了已進入我國市場的醋酸亮丙瑞林（2000年）、曲普瑞林（2001年）外，已在國外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。第6頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三3.免疫治療藥：

近年來，隨著免疫學(xué)理論不斷豐富，免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細胞識別的腫瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)，以抗體療法、T細胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進展。如：Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax公司）是人源化抗CD4單克隆抗體。最新上市的藥物Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對氟達拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細胞白血病的治療。第7頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4.基因治療藥物：（1）載突變細胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術(shù)公司）是全球首個獲準上市的載基因納米粒藥。（2）G3139（Oblimersen，Genta公司）是針對Bcl-2的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）藥。（3）OGX-011（Oncogenex公司）是一種靶向抗細胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點的21bp的ASODN，可抑制聚集素表達水平，加速凋亡，延遲復(fù)發(fā)。第8頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三5.靶向抗腫瘤藥：（1）酪氨酸激酶抑制劑，如尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、帕尼單抗（Panitumumab）以及達沙替尼（Dasatinib，百時美施貴寶公司）等（2）哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，如依維莫司（Everolimus，諾華公司）（3）血管內(nèi)皮細胞增殖抑制劑，如恩度（Endostatin，煙臺麥得津公司）及考布他汀及其衍生物（4）其它靶向抗腫瘤藥，如默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1個組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）第9頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三三、抗腫瘤藥研究的新策略當今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下特點：①以占惡性腫瘤90%以上的實體瘤為主攻對象②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分③針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制尋找新的分子作用靶點（酶、受體、基因）④大規(guī)模快速篩選⑤新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機輔助設(shè)計、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)等。第10頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三抗腫瘤新藥的發(fā)展趨勢：1.以細胞周期分子為靶點的抗腫瘤藥：

腫瘤生長的基本特征是細胞失控增殖,其細胞周期及關(guān)卡調(diào)控失常,因此細胞周期依賴性激酶(Cyclindependentk-inase,CDK)以及關(guān)卡激酶(checkpointkinase)可能作為抗腫瘤藥物的靶點?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十幾種小分子細胞周期依賴性激酶(CDK)抑制劑,研究較多的細胞周期調(diào)控劑有flavopiridol和UCN-01。第11頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2.以細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥：（1）BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶抑制劑（2）表皮生長因子受體酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase,EGFR-TK)抑制劑（3）生長因子受體2(growthfactorreceptors2,HER2)抑制劑（4）針對分化簇CD20和CD52的單克隆抗體（5）同位素標記的分子靶向治療藥第12頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三3.以腫瘤新生血管為靶點的抗腫瘤藥：

腫瘤持續(xù)生長依賴于腫瘤血管生成,VEGFR2、bFGFR、PDGFRb等均為重要的血管生成相關(guān)的受體絡(luò)氨酸激酶,通過阻斷血管生成達到抑制腫瘤細胞生長成為研究腫瘤藥物治療的一條重要途徑。目前已有20余種腫瘤新生血管生成抑制劑分別進入一

至三期臨床試驗。第13頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4.抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物：

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑((matrixmetallo-proteinaseinhibitor,TNMPS)可抑制腫瘤血管生長,阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑,其代表藥物馬立馬司他(marimastat)和AG3340(prinomastat),Marimastat、AG3340均進入臨床試驗ó期。第14頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三5.端粒酶抑制劑：

端粒酶(telomerease)在細胞DNA的復(fù)制中起到一個促進重復(fù)復(fù)制的作用,其在腫瘤細胞的表達遠遠超過正常人體細胞,提示腫瘤無限增殖的特性可能與它有關(guān),因此,端粒酶抑制劑很可能成為一個理想的抗腫瘤藥物靶標。GRN163是美國正在開發(fā)的一種端粒酶抑制劑,它是一種寡核苷酸,能特異性地與端粒酶的活性部位結(jié)合,從而抑制癌細胞的活性,目前準備進行臨床試驗。第15頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三四、抗腫瘤藥物作用機制的研究進展1.誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡：

細胞凋亡或程序性細胞死亡，是細胞死亡的一種形式，它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤藥物方面有重要作用。它包括：（1）影響細胞凋亡基因表達（2）活化細胞凋亡信號傳導(dǎo)通路（3）影響細胞周期蛋白而誘導(dǎo)細胞凋亡（4）抑制核因子kB第16頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三2.細胞毒作用：（1）抑制細胞微管的聚合（2）ATP的耗竭：（3）抑制腫瘤細胞拓撲異構(gòu)酶活性（4）抑制腫瘤細胞DNA復(fù)制，干擾RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯（5）清除自由基和抗氧化作用（6）其他第17頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三3.抑制腫瘤細胞的增殖，包括：（1）阻滯腫瘤細胞的細胞周期（2）抑制端粒酶活性（3）抑制腫瘤血管的形成（4）干擾相關(guān)的細胞信號傳導(dǎo)通路（5）其他第18頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三4.抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移：（1）抑制蛋白水解酶對基底膜和細胞外基質(zhì)的降解（2）抗細胞黏附作用及改變信號傳導(dǎo)途徑（3）抑制新生血管生成（4）纖溶酶及纖溶酶原激活物作用（5）抑制細胞岡子信號和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)第19頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進展

目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場總銷售額的4.2%左右，暢銷品種除紫杉醇(目前銷售額為10億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝[2](taxotere)。后3種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計超過4億美元，3年后有望超過10億美元。這三種藥物對發(fā)病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現(xiàn)。第20頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

在對我國城市樣本醫(yī)院的調(diào)查中，用藥金額前100名的品種中有13個品種是抗腫瘤藥和免疫刺激劑(在前50名中有6個)，占醫(yī)院全部購入藥品金額的5.81%。這充分說明抗腫瘤藥物和免疫刺激劑已有了不小的市場份額。見下表：第21頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三六、展望

惡性腫瘤嚴重威脅著人類的生命，藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要的地位，發(fā)展速度最快。目前已經(jīng)可以通過對傳統(tǒng)藥物新作用靶點的研究以及針對腫瘤細胞新靶點的探討產(chǎn)生具有更多抗腫瘤機制并減少自身反應(yīng)的抑瘤藥物。臨床化療藥物的品種和性能正在隨著科技的發(fā)展而不斷的增多，變強，同時其靶向性也越來越集中。第23頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三

近年來，分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進入一個嶄新的時代。相信在不久的將來，療效更好、副作用更小的抗腫瘤藥物將會越來越多的應(yīng)用于臨床，腫瘤患者的生活質(zhì)量及生存時間將會大大得到提高和延長。第24頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三參考文獻：1.李秀梅，李卉，李惠武

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