醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)章生化遺傳課件

第一節(jié)分子病基因突變致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、數(shù)量和功能異常引發(fā)的機(jī)體功能障礙性疾病-分子病。

依蛋白質(zhì)的位置、數(shù)目、功能不同分：

運(yùn)輸?shù)鞍?Hb蛋白)病、血漿蛋白病(血友病)、受體病(LDL)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病(胱氨酸尿癥)、膠原蛋白(結(jié)構(gòu)蛋白)缺陷病(馬凡氏綜合癥)、免疫球蛋白缺陷病(無(wú)丙種球蛋白血癥)等。1-Hb病異常Hb病地中海貧血HbS-------(AR)HbM-------(AD)不穩(wěn)定血紅蛋白病--(AD)氧親和力異常Hb病--(AD)α地中海貧血β地中海貧血

一、血紅蛋白病

Hb分子結(jié)構(gòu)、功能或數(shù)量異常而引發(fā)的疾病。

Hb分子結(jié)構(gòu)和功能異常引發(fā)的稱異常血紅蛋白病。

Hb數(shù)量和功能異常引發(fā)的稱地中海貧血癥。2-

1、Hb分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制

（1)血紅蛋白(HbA；珠蛋白)分子結(jié)構(gòu)珠蛋白2種肽鏈四聚體(α2β2)。珠蛋白+血紅素→血紅蛋白

（2)珠蛋白基因的遺傳控制

類α基因：16p13.2→ter

類β基因：11p15.4→ter

7個(gè)基因，按發(fā)育時(shí)序差別表達(dá)并逐漸演替。

胚胎→胎兒→成人組成六種血紅蛋白類型。α1

β1

β2

α2

珠蛋白血紅蛋白β2

β1α1

α2

3-ξ2α1ψξ1α2ψαεGγAγψβδβ胚胎期胎兒期假基因成人期胚胎期假基因胎兒期和成人期16p1311p15α基因外顯子1外顯子2外顯子3內(nèi)含子1內(nèi)含子2

1-----3132-------99100----141外1外2外3內(nèi)1內(nèi)2β基因1----3031------104105--146珠蛋白家族成員和基因結(jié)構(gòu)5′5′3′3′5′3′3′5′4-（3)珠蛋白基因的發(fā)育演變胚胎期

HbGowerIξ2ε2

（8周前）名稱肽連組成HbGowerIIα2ε2胎兒期

HbPortiandξ2

Gγ2、ξ2

Aγ2

HbF(生80%→6月↓1%)

α2

Gγ2

、α2

Aγ2

成人期

HbA(97%)α2β2HbF（1%）

α2Gγ2、α2Aγ2

&

136位Gγ甘氨酸；Aγ丙氨酸HbA2(2%)α2δ2發(fā)育演變的血紅蛋白分子類型5-

2、血紅蛋白命名按發(fā)現(xiàn)順序，以英文字母或特定意義命名。HbA；取自(Adult；成人)；

HbF；取自(Fetus；胎兒）;

HbS；取自(Sickle；鐮型）等。HbS----αA2β26纈

或α2β26谷→纈地名：HbShanghai(上海)

HbBeijing(北京）化學(xué)結(jié)構(gòu)HbA----αA2βA2;

HbF-----αA2γF2異常血紅蛋白1181余種，規(guī)定以發(fā)現(xiàn)地地名，醫(yī)院名稱，實(shí)驗(yàn)室名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)命名。

6-

3、Hb異常的分子機(jī)理-基因突變①堿基置換:轉(zhuǎn)換及顛換；β6A→G；谷→纈③移碼突變:(單個(gè)堿基的丟失或插入)

-CCT-GTG-丟失→-CCT-CCG-TG--CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--②整碼突變:(以三聯(lián)體為單位增減)

-CCT-GTG-GAG-丟失后-CCT-GAG--CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-7-

④染色體錯(cuò)誤配對(duì)致不等交換:(融合基因）8-聯(lián)會(huì)交叉互換βδδβAuti-LeporeLepore錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)βδ不等交換對(duì)等交換9-4、Hb病

Hb異常1181種，僅40%引發(fā)功能障礙(400余種)。

中國(guó)發(fā)生率0.24%～0.33%，以廣西、廣東、云南、貴州、新疆等地最高。

因珠蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常不同分：

異常血紅蛋白綜合征、地中海貧血。

(1)異常血紅蛋白綜合征(結(jié)構(gòu)異常Hb病)

珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病。

異常血紅蛋白病舉例：10-①鐮狀紅細(xì)胞貧血癥(HbS)

HbS發(fā)病機(jī)理：

正常一個(gè)紅細(xì)胞內(nèi)約有28000萬(wàn)個(gè)可溶性Hb分子?；蛲蛔?；β6GAG(谷)→β6GTG(纈)。

高溶于水的HbA變成溶解度低的HbS。

HbS外部形成一疏水區(qū)域，紅細(xì)胞在氧張力低的毛細(xì)血管內(nèi)，異常Hb凝結(jié)成管狀化結(jié)構(gòu)，致紅細(xì)胞鐮變(鐮刀狀)。11-基因定位：11P15.5

(80余種突變型)遺傳方式：AR

臨床表現(xiàn)：

阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚至壞死，產(chǎn)生腹痛、關(guān)節(jié)痛等，可致肝、腎、神經(jīng)等器官病變。同時(shí)，鐮變紅細(xì)胞膜易受損破裂，導(dǎo)致進(jìn)行性溶血性貧血，預(yù)后不佳。12-

純合子：HbS//HbS

病情嚴(yán)重,多成年前死亡。參P119；9-5圖正常紅細(xì)胞

HbS基因型與表型

雜合子：HbA//HbS

無(wú)癥狀或癥狀輕微。高海拔(3000m以上)或極度缺氧條件下部分細(xì)胞鐮變。13-②HbM病(高鐵血紅蛋白癥；AD)

HbA血紅素中鐵與珠蛋白鏈上的特定組氨酸連接(α87組、β92組)和作用，保證二價(jià)鐵(Fe2+)穩(wěn)定的與02結(jié)合。

HbM患者與鐵連接或作用的氨基酸發(fā)生替代，致部分二價(jià)鐵變成高價(jià)鐵(Fe2+→Fe3+),形成高鐵Hb,攜02能力↓，組織供氧不足呈紫鉗癥狀。

HbM雜合子鐮變細(xì)胞約30％，常有紫鉗癥狀。

14-HbC

ARβ6谷→賴或谷→纈輕度溶血性貧血類型遺傳方式突變臨床表現(xiàn)HbE

ARβ28谷→賴輕度溶血性貧血

HbBristol

AD(半)β67纈→天冬先天溶血性貧血其它異常血紅蛋白Hb

Yakima

AR

β99纈→天冬氧親和力↓紫紺Hb

Kansas

ARβ102天冬→蘇

氧親和力↓紫紺HbMRAR

β145酪→終止(145)肽鏈變短，貧血HbCSAR

β142終止→谷(172)

肽鏈變長(zhǎng)，貧血

發(fā)病的分子機(jī)理：突變-替換(錯(cuò)義、無(wú)義、終止)移碼、整碼、融合。15-

(2)地中海貧血(海洋性貧血)種類

基因突變，Hb合成降低或完全缺乏，致α鏈

和非α鏈(β鏈)數(shù)量不均衡引起的溶血性貧血。

依異常的珠蛋白肽鏈的類型不同：

α地中海貧血(α地貧）

β地中海貧血(β地貧）

γ地中海貧血(γ地貧）δ地中海貧血(δ地貧）等。16-①α地中海貧血的遺傳基礎(chǔ)

依α基因異常類型；

缺失型(堿基丟失；基因無(wú)功能);

非缺失型(點(diǎn)突變；合成量減少)。

無(wú)論缺失型還是非缺失型，受累的α基因均

功能異常，α鏈缺失或減少，導(dǎo)致β鏈相對(duì)過(guò)剩

而致病。

α基因缺失的數(shù)目決定癥狀嚴(yán)重程度。17-按一條16染色體2α基因狀態(tài)：

αA單倍型：2個(gè)α基因正常；正常單倍型。

α0單倍型：2個(gè)α基因缺失或無(wú)功能。無(wú)α鏈合成。

α+單倍型：一個(gè)α基因功能↓，α鏈合成減少。18-αAαAα0α0αAα0正常α+↓αA

16染色體的2α基因都異常，稱α地貧1。

16染色體的一個(gè)α基因異常，稱α地貧2。αα缺失降低19-

純合子：兩個(gè)相同單倍型構(gòu)成；

α正常純合子；αAαA//αAαA(αα//αα)

α0地貧純合子；α0α0//α0α0(--//--）

α+地貧純合子；α+α+//α+α+

雜合子：正常(αA)與異常(α0或α+)單倍型構(gòu)成；

αAαA//α0α0(αα//--；

α-//α-)

αAαA//α+α+(αα//α+α+；

αα+//αα+)

雙重雜合子：兩個(gè)異常單倍型構(gòu)成；

α0α0//α+α+(--//α+α+)

α0α+//α0α+(α+-//α+-)20-②α地貧臨床類型類型基因型異常機(jī)理Hb構(gòu)成臨床表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)型

αα//--

2α異常

α鏈減少

中或輕度貧血

Bart`S胎

--//--

4α異常

γ4

缺氧、水腫、兒水腫綜合

02親和力大胎盤(pán)、死胎

癥(重型)

極高靜止型αα//α-

1α異?；菊o(wú)貧血HbH

α-//--

3α異常

α鏈極少中、重度貧血

α-//α-

廣西壯族人民醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，圍產(chǎn)死亡胎兒總數(shù)的23%是

Bart`S胎兒水腫綜合癥個(gè)體。21-

（3）β地中海貧血的遺傳基礎(chǔ)

β地貧絕大多數(shù)是由11號(hào)染色體上的β基因的各種點(diǎn)突變導(dǎo)致，僅少數(shù)是β基因的缺失引起。

β基因突變致β鏈合成減少稱β+地貧；

β基因突變致β鏈完全缺失稱β0地貧?！?地貧(無(wú)功能)β+地貧→

(功能降低)22-（4）

β地貧的臨床類型

類型基因型異常機(jī)理Hb構(gòu)成臨床表現(xiàn)

輕型

βA/β+；βA/β0

β鏈部分抑制

β鏈較少

輕度貧血

βA/δβ中間型

β+(F↑)/β+(F↑)

β鏈部分抑制

α2γ2較多中間型重型

β+/β+；β+/β0

β鏈完全或大β鏈無(wú)或少

溶血性貧血

β0/β0；δβ/δβ

部分抑制HbF成人α2γ2

γ鏈替代β鏈

無(wú)β合成

無(wú)明顯癥狀23-二、血漿蛋白?。ㄒ?血友病

基因突變致凝血因子缺陷的凝血障礙性疾病。

凝血因子共12種，除因子Ⅳ是Ca++外，均為血漿蛋白質(zhì)，故歸類于血漿蛋白病。血漿蛋白病凝血因子缺乏抗凝血因子缺乏癥-------------(XR）血友病A----------(XR)血友病B-----------(XR)血友病C-----------(AR)血管性假血友病(AR)

24-1、甲型血友病(血友病A）

凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。AHG是具有凝血活性的蛋白質(zhì)。

臨床表現(xiàn)：反復(fù)自發(fā)性或輕微損傷后出血不止。

病情輕重與因子Ⅷ活性↓程度成正比。

遺傳方式：XR

基因定位：F8-Xq28

F8突變發(fā)現(xiàn)150多種

(點(diǎn)突變、缺失、插入)，散發(fā)病例較多(無(wú)家族史)。25-2、乙型血友病(血友病B)

凝血因子IX(F9)-血漿凝血活酶(PTC)缺乏。

臨床表現(xiàn)：同甲型血友病，發(fā)病率低。

基因定位：F9-Xq27.1-27.2

遺傳方式：XR

PTC基因(34Kb；415aa)變異廣泛，涉及取代、缺失、插入和移碼等。發(fā)現(xiàn)570多種突變類型。26-3、丙型血友病(血友病C)

凝血因子X(jué)I(F11)-血漿凝血活酶前質(zhì)(PTA)缺乏。

病情較甲型和乙型輕，種族差異明顯，多見(jiàn)于土耳其南部猶太人后裔。遺傳方式：

AR；

基因定位：F11-4q35.2;(23Kb；625aa)純合子(aa)；XI因子活性20%以下;

雜合子(Aa)；XI因子活性30%~50%?；颊咝┝炕蛘┝繚饪s血漿治療顯效。27-

三、膠原蛋白病(結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病）(一)膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)

膠原(collagen)約占蛋白總量的20~30%。由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和部分上皮細(xì)胞合成分泌。

膠原蛋白分子由三條相同或不同α鏈(α1、

α2、α3)組成。

α鏈約1000個(gè)氨基酸，甘aa、脯aa及羥脯aa

豐富，無(wú)或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。

28-

膠原有10余種類型，是不同基因的產(chǎn)物。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原稱間質(zhì)膠原。

Ⅰ型膠原組成：2條α1和1條α2;

Ⅱ、Ⅲ型膠原組成：3條α1。Ⅳ型膠原組成：2條α1和1條α2。

3條α鏈以超螺旋纏繞結(jié)構(gòu)形成原膠原分子。

原膠原分子→原纖維(微原纖維)→膠原纖維

（圖）29-Ⅰ型膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)ⅠⅠ30-

Ⅰ型膠原分布廣泛，主要存在于皮膚、肌腱和韌帶中，具很強(qiáng)的抗壓能力。

Ⅱ型膠原的分布局限于透明軟骨、髓核及玻璃體中，具較強(qiáng)的抗壓能力。

Ⅲ型膠原廣泛分布于結(jié)締組織、血管壁及胎盤(pán)等處，具較大伸展性。

Ⅳ型膠原主要分布于各種基膜之中。31-

(二)膠原蛋白病(結(jié)締組織遺傳病)主要成骨不全、Ehlers-Danlos綜合征

Marfan綜合征

1、成骨不全(0I）

Ⅰ型膠原異常導(dǎo)致的遺傳異質(zhì)性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。

臨床表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、易骨折、骨骼畸形等。

發(fā)病率：1/15000

遺傳方式：AD

臨床類型：Ⅳ型：Ⅰ型、Ⅱ型較常見(jiàn)。

32-

①Ⅰ型成骨不全(藍(lán)色鞏膜綜合征)累及骨骼、肌腱、韌帶、筋膜、牙本質(zhì)及鞏膜。

主要癥狀:骨質(zhì)疏松致脆性增加，易反復(fù)骨折易導(dǎo)致肢體畸形；藍(lán)色鞏膜，牙齒畸形，傳導(dǎo)性耳聾。因關(guān)節(jié)可過(guò)度活動(dòng)而易受傷，多青春期后發(fā)病，重癥者-矮小。

基因定位：17q21.3-22及7q22.1

病因：基因突變致膠原成熟缺陷。如；G→T；

α1178甘氨酸→半胱氨酸。

33-

②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)比Ⅰ型嚴(yán)重得多，長(zhǎng)骨短寬，因骨質(zhì)疏松、宮內(nèi)可發(fā)生四肢、肋骨骨折；藍(lán)色鞏膜；耳硬化性耳聾；身材矮小，多死胎或夭折。

存活者伴有進(jìn)行性腦積水，長(zhǎng)骨囊性變。

Ⅱ型膠原基因突變；復(fù)雜多見(jiàn)。主要是α1、α2基因甘aa

密碼點(diǎn)突變或重排。如；α1鏈94甘氨酸→半胱氨酸。

34-成骨不全的遺傳與臨床特征

類型

臨床特征

遺傳方式膠原分子變化

基因缺陷

Ⅰ型

輕型：藍(lán)鞏膜、易骨折無(wú)骨畸型

ADI型結(jié)構(gòu)正常量減少50%

α1突變致(Ⅰ)

-mRNA合成量↓Ⅱ型

致死型：嚴(yán)重骨折畸型、黑鞏膜,生后一周內(nèi)死亡

ADⅠ型結(jié)構(gòu)變異(多羥基端）

甘aa密碼突變(α1或α2基因)Ⅲ型進(jìn)行性畸變：進(jìn)行性骨畸型、藍(lán)鞏膜,聽(tīng)覺(jué)喪失

ADⅠ型結(jié)構(gòu)變異

(多氨基端)同Ⅱ型

Ⅳ型

正常鞏膜性畸變：輕度畸形、矮小、聽(tīng)覺(jué)喪失AD同Ⅲ型

①同Ⅱ型

②α2外顯子突變35-

2、Ehlers-Danlos綜合征(EDS;Ⅰ~Ⅸ）

遺傳方式：AD、AR。

患病率：約1/5000。

臨床癥狀：皮膚可過(guò)度伸展，柔軟脆弱易碎；傷后愈合差，關(guān)節(jié)可過(guò)度伸展致髖、肩、肘、膝或鎖骨關(guān)節(jié)易脫位受傷。

Ⅰ型：Ⅴ型膠原α1基因突變。Ⅳ型：α1基因突變；病情最嚴(yán)重

Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變。Ⅶa及Ⅶb型：α1基因突變。

Ⅶc型：前膠原N-肽酶基因突變。36-

3、

Marfan綜合征(MS;蜘蛛樣指-趾綜合征)

臨床表現(xiàn)：

患者高瘦、四肢及指(趾)細(xì)長(zhǎng)象蜘蛛腳樣，晶體脫位，多死于主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈破裂。蜘蛛腳樣手指、腳趾37-

Marfan綜合征

發(fā)病率：1/6萬(wàn)遺傳方式：AD

基因定位：15q21.1(原纖維蛋白基因；FBN1)

基因大;約有200Kb、65個(gè)外顯子。

基因突變：點(diǎn)突變和缺失多種。如；239位G→C，致精→脯；疾病—重型。

1049位G→C，致半→絲；疾病—輕型。

38-四、膜蛋白病

肌營(yíng)養(yǎng)不良Duchenne型(DMD)和Becker型(BMD)

1、Duchenne型(假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良；DMD)最常見(jiàn)。發(fā)病率：男活嬰高達(dá)1/3500。臨床特征：進(jìn)行性肌萎縮、肌無(wú)力伴小腿腓腸肌假性肥大，主要累及青少年男性。發(fā)病年齡3~5歲，初始癥狀表現(xiàn)為爬樓梯困難，特殊爬起站立姿勢(shì)；一般12歲以前喪失站立和行走能力，最后因心肌和呼吸肌無(wú)力20歲前死于心力衰竭或呼吸衰竭。

39-遺傳方式：XR(致死性遺傳病)基因定位：Xp21.2

基因大?。杭s2500kb，80個(gè)外顯子。

產(chǎn)物蛋白：分子量；427000

Dystrophin(肌營(yíng)養(yǎng)蛋白)主要分布于骨骼肌和心肌細(xì)胞中，對(duì)維持肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性起非常重要作用。

突變類型：缺失突變致肌營(yíng)養(yǎng)蛋白無(wú)法合成。40-2、Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良(BMD；輕型）

臨床癥狀：

較DMD輕，患者可活過(guò)生育期。

BMD和DMD屬于同一基因的同一類型突變；因其缺失的片段較少，基因的功能下降肌細(xì)胞尚能合成一定數(shù)量的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白。41-

五、受體蛋白病

受體遺傳性缺陷引發(fā)的一類疾病。

現(xiàn)證明；細(xì)胞特異性受體達(dá)30余種。如；多肽類激素受體、固醇類激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)類、免疫性因子、脂蛋白受體等。

基因突變致受體蛋白活性和數(shù)量的改變。42-

1、家族性高膽固醇血癥（FH)

低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)性缺乏。

基因定位；19p13.2。缺失、替換、插入等，遺傳方式；AD。

發(fā)病率；約1/500，多雜合子(Aa)患者。

Aa血漿總膽固醇300~400mg/dl，是正常人LDL受體的40%。

純合子(AA)發(fā)病率；約1/100萬(wàn)。純合子血漿總膽固醇高達(dá)600~1200mg/dl。

5~30歲有心絞痛和心肌梗死癥狀，常猝死。43-LDL顆粒LDL受體有被小窩有被小泡內(nèi)吞去包被無(wú)被小泡內(nèi)體融合受體與LDL分離含受體膜泡受體再循環(huán)含LDL膜泡初級(jí)溶酶體殘?jiān)懦龃渭?jí)溶酶體融合膽固醇擴(kuò)散出泡利用出胞44-

六、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病-胱氨酸尿癥

腎小管及小腸上皮細(xì)胞的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷?；颊吣I小管對(duì)胱、賴、精和鳥(niǎo)重吸收障礙。

患者血漿四種aa含量偏低，尿液的含量增高，致尿路結(jié)石，感染和絞痛癥狀。

胱氨酸尿癥分三亞型:

Ⅰ型-AR，患者對(duì)四種氨基酸均不能吸收。

Ⅱ型-AD(不完全)，雜合子尿液中的胱aa濃度在正常人和純合子患者之間。

Ⅲ型-AD(不完全)

，癥狀較輕。45-轉(zhuǎn)運(yùn)載體遺傳缺陷--代謝病--舉例病名遺傳方式受累組織吸收障礙物質(zhì)主要癥狀胱氨酸

AR腎，腸胱aa+精aa腎結(jié)石尿癥Ⅰ

鳥(niǎo)aa+賴aa色氨酸吸

收不良蛋氨酸吸

收不良Hartunp病AR腎，腸中性氨基酸糙皮病(哈特努普)精aa血癥AR血液精氨酸智殘?bào)@厥AR腎，腸蛋氨酸智殘腹瀉AR腸色氨酸高鈣血糖46-

先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良癥(AR)

臨床表現(xiàn)：

患者小腸上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺乏，葡萄糖、半乳糖吸收障礙，腸道滲透壓增高致腸液增加，水樣腹瀉，腹瀉程度與糖進(jìn)食時(shí)間與量有關(guān)，進(jìn)食24小時(shí)后即出現(xiàn)腹瀉。

嬰兒喂含葡萄糖、半乳糖食物后腹瀉加重，出現(xiàn)脫水、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀。

該病隨年齡增加對(duì)葡萄糖、半乳糖耐受性增加。47-第二節(jié)遺傳性酶病

一、酶病發(fā)病機(jī)制

基因水平基因1基因2

基因3

突變

酶水平酶1酶2

酶3

異常代謝水平

ABC→→//→

→D

臨床水平

底物中間產(chǎn)旁路產(chǎn)終產(chǎn)物堆積物堆積物增多缺乏

基因突變,酶缺失、活性異常致代謝紊亂的引發(fā)的功能障礙性疾病(先天性代謝缺陷??；酶病）。48-二、分類

1000余種，多AR，少數(shù)XR、AD。酶活性降低型氨基酸代謝缺陷-----苯丙酮尿癥白化病糖類代謝缺陷---------半乳糖血癥I型糖原儲(chǔ)積癥(GSD)I型糖蛋白代謝缺陷-----------粘多糖糖儲(chǔ)積癥(MPS)核酸代謝缺陷---------------自毀容貌綜合癥(LNS)神經(jīng)鞘脂類代謝缺陷----黑蒙性癡呆運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制遺傳缺陷--------抗VD性佝僂病其它代謝缺陷-----------無(wú)H2O2酶血癥先天性腎上腺性綜合癥酶活性增高型--------------痛風(fēng)49-

1、氨基酸代謝缺陷(1)苯丙酮尿癥(PKU；AR）PKU患者肝中無(wú)PAH，苯丙aa→//→酪aa,致苯丙aa在血清中積累。

苯丙aa→→→酪aa--→黑色素PAH

受累酶：苯丙氨酸羥化酶(PAH)

基因定位：PAH-12q24(外7C精→T終止）點(diǎn)突變20余種。

三、酶病舉例50-

①苯丙aa走旁路→苯丙酮酸、苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸和苯乙酸)，尿苯酮含量增高→尿臭。②過(guò)量苯丙aa抑制酪aa脫羧酶活性，致黑色素↓白化。苯丙氨酸-------------------→酪氨酸--→黑色素↓PAH缺乏苯丙酮酸旁路?苯乳酸苯乙酸過(guò)量白化L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性↓

γ氨基丁酸和5-羥色胺減少，智力障礙。③旁路代謝物累積，抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性,γ氨基丁酸和5-羥色胺生成↓，腦發(fā)育障礙，智力低下。51-

臨床表現(xiàn)：

新生兒表型正常，3~4個(gè)月后逐漸發(fā)病，尿液和汗液有腐臭味(有機(jī)物霉?fàn)€味)，毛發(fā)黃、膚色白和虹膜顏色較淺。肌張力高、易激動(dòng)甚至驚厥，多腦電圖異常。智力發(fā)育遲緩。不治療，絕大多數(shù)為白癡。發(fā)病率：1/萬(wàn)~1/2萬(wàn)；

雜合子頻率1/65。52-

（2）尿黑酸尿癥(AR)受累酶:尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23;

發(fā)病率：1/25萬(wàn)。

酪AA→對(duì)羥本丙酮酸→黑尿酸

→→//→→乙酰乙酸尿黑酸氧化酶缺乏

臨床表現(xiàn)：

新生兒和兒童期尿黑酸尿，成人主要表現(xiàn)為尿黑酸尿和關(guān)節(jié)炎及心臟病。53-（3)白化病致病機(jī)理：基因突變致酪氨酸酶(TYR)缺乏；苯丙氨酸代謝的終產(chǎn)物異常。

酪氨酸酶(TYR)缺乏；

酪aa→//→黑色素不能合成

↓

白化TYR正常代謝；酪氨酸→→→黑色素。54-

①眼皮膚白化病I型(MIM；203100O;AR)

酪氨酸酶(TYR)基因突變；

TYR陰性型。

臨床表現(xiàn)：

全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素，皮膚白化、頭發(fā)淡黃、眼灰藍(lán)羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚處易患皮膚癌。

55-

②眼皮膚白化?、蛐?MIM；203200；AR)致病原因：P基因(Pproteingene)突變。

基因定位：15q11.2-12P基因合成黑色素小體膜的跨膜蛋白。黑色素由決定黑棕色的真黑素和決定紅黃色的褐黑素組成。

P基因產(chǎn)物是真黑素合成的必需物質(zhì)。

P基因突變，真黑素合成↓，患者真黑素缺乏。膚白，毛發(fā)黃白或黃棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有視力異常。

癥狀較I型輕，毛發(fā)、虹膜少量色素。56-

③眼皮膚白化?、笮?OMIM；203290；AR

)

酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1(TYRP1)基因突變。

基因定位：9p23酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1具有穩(wěn)定酪氨酸酶的作用?；颊弑憩F(xiàn)為淡棕色皮膚和頭發(fā)，藍(lán)灰色虹膜。部分患者有眼球震顫或斜視。

Ⅲ型非洲黑人及巴基斯坦人多見(jiàn)。57-

④眼皮膚白化病Ⅳ型(OMIM＃606574；AR)基因定位：5p13.3基因產(chǎn)物：膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；分子量；58kDa；530AA殘基。致病原因：膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(MATP)突變。臨床表現(xiàn)：患者與眼皮膚白化病II型有重疊。58-蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸3-4雙羥苯丙氨酸(1)酪氨酸酶黑色素對(duì)羥苯丙酮酸黑尿酸(3)黑尿酸酶乙酰乙酸CO2+H2O白化病苯丙酮酸苯丙酮尿癥(PKU)尿黑酸尿病(2)苯丙氨酸羥化酶

白化病、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿病的發(fā)病機(jī)制59-

2、糖代謝病(1)半乳糖血癥

多種亞型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)，不同的酶缺乏所致。

Ⅰ型--典型半乳糖血癥。

發(fā)病率：約1/50000

遺傳方式：AR

基因定位：Ⅰ型-9P13（188A→G）

Ⅱ型-17q24

Ⅲ型-1P35-361/百萬(wàn)60-

致病機(jī)理：

糖類代謝的中間產(chǎn)物累積所致。正常情況；乳糖→乳糖酶→半乳糖→系列酶促反應(yīng)→葡萄糖

I型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺乏。

II型：半乳糖激酶(GALK)缺乏。乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖GPUTCALK61-

基因突變：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺乏。

①半乳糖血癥I型乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖半乳糖激酶GPUT有毒

A、半乳糖1-磷酸在肝、腎累積，致肝、腎功能損害。半乳糖醇

B、2-磷酸尿苷半乳糖↓，腦苷酯產(chǎn)量↓,智障。

C、半乳糖在晶體累積→半乳糖醇→白內(nèi)障。在血液中積聚，葡萄糖減少致低血糖癥。

62-②

半乳糖血癥Ⅱ型

半乳糖激酶(GALK)→半乳糖→半乳糖-1-磷酸。

GALK缺乏致半乳糖積聚過(guò)量發(fā)病。

乳糖→半乳糖-----------→半乳糖-1-磷酸CALK缺乏異常癥狀過(guò)量半乳糖血癥Ⅱ型圖解63-

③

半乳糖血癥Ⅲ型2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏；

2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖異常發(fā)病。

---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖CALKGPUT2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏半乳糖血癥Ⅲ型發(fā)病機(jī)理半乳糖乳糖64-

半乳糖血癥Ⅰ型：新生患兒食母乳或牛乳后嘔吐、

拒食和腹瀉等反應(yīng)；幾月后發(fā)育遲緩、智力障礙、血糖低；周齡后出現(xiàn)黃疸肝腫大、腹水、體重不增、營(yíng)養(yǎng)不良及白內(nèi)障。終因肝功能衰竭或感染而死亡。輕者有肝硬化和白內(nèi)障。（4)臨床表現(xiàn)半乳糖血癥Ⅱ型：表現(xiàn)不一，常見(jiàn)白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇。肝、智力、血糖等癥狀有或無(wú)，總體病情較Ⅰ型輕。半乳糖血癥Ⅲ型：表現(xiàn)不一，無(wú)癥狀或類似Ⅰ型。65-

IIA和IIB型-XR；其余-AR由于缺乏粘多糖降解酶類。粘多糖沉積在各種組織中，導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常，智力低下，臟器受損并伴有粘多糖尿等一系列的癥狀。該病共分VII型。

溶酶體糖苷酶或硫酸酯酶遺傳性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解產(chǎn)物在各種組織中累積而患病。

3、糖原積累癥(MPS)66-糖原儲(chǔ)積病病名遺傳缺陷的酶主要臨床癥狀I(lǐng)-H型(Hurler病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶矮小,關(guān)節(jié)僵硬,角膜(脂肪軟骨營(yíng)養(yǎng)不良)

4P16.3渾濁,智低,多夭亡。I-S型(Scheie病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶角膜渾濁,智力正常,(比I-H型輕)

4P16.3

關(guān)節(jié)僵硬,壽命正常ⅡA型(Hurler病

XR

硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但無(wú)角膜重型）

酸脂酶Xq28

渾濁,15歲前死亡。ⅡB型(Hurler病

XR

硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但癥狀輕輕型)

酸脂酶Xq28，智力可,30~60歲。Ⅲ型A型(Sanfili

AR

硫酸乙酰肝素硫酸嚴(yán)重精神紊亂,肝脾腫

-ppoA綜合癥)

脂酶

17q25.3

大骨異常,多20歲前亡Ⅲ型B型(Sanfili

AR

N-乙酰-α-氨基葡同Ⅲ

A型

-ppoB綜合癥)

萄糖苷酶17q21

Ⅳ型(Morguio

AR