淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合癥

關(guān)于淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合癥第1頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三嗜血細(xì)胞綜合癥又稱(chēng)Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH由多種病因引起（遺傳、感染、惡性腫瘤等）過(guò)度增殖和激活的T淋巴細(xì)胞和單核巨噬（組織）細(xì)胞,過(guò)高的細(xì)胞因子水平骨髓、肝脾、淋巴結(jié)中?？梢?jiàn)巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞明顯下降、嚴(yán)重肝損第2頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三可能的機(jī)制ImmunolRev.2010;235:10-23.RevMedVirol.2010;20:93-105.TNFα,IFNγIL-1β,6,8,18MacropageactivationControlHLHNK第3頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三可能的機(jī)制CytokinestormTNF-α,IFN-γ血細(xì)胞下降脂肪酶高甘油三酯T和巨噬細(xì)胞激活纖維蛋白溶酶原激活因子低纖維蛋白原鐵蛋白肝脾侵潤(rùn)JankaG.KlinPadiatr.2009;221:278-85.第4頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三嗜血細(xì)胞現(xiàn)象骨髓細(xì)胞涂片第5頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三嗜血細(xì)胞綜合癥1939年

Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，稱(chēng)為histiocyticmedullaryreticulosis1966-70年

Rappaport和Warnke命名惡性組織細(xì)胞增生癥（malignanthistiocytosis，MH）1979年Risdall描述了EBV相關(guān)的病例1990年

Wilson發(fā)現(xiàn)原先的MH病例實(shí)際是由于EBV感染或T細(xì)胞淋巴瘤等引起的繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合癥第6頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH-04臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（符合以下8項(xiàng)中的5項(xiàng)）

1.發(fā)熱

2.脾腫大

3.≥2系的血細(xì)胞下降

血紅蛋白<90g/l(4周內(nèi)嬰兒<120g/l)

血小板<100×109/l

中性粒細(xì)胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纖維蛋白原

空腹甘油三酯≥3mmol/l

纖維蛋白原<1.5g/l5.鐵蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK細(xì)胞功能下降8.骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)等發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞現(xiàn)象

注：腦脊液淋巴計(jì)數(shù)或蛋白增高、肝轉(zhuǎn)氨酶增高、LDH增高支持診斷HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.第7頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床分類(lèi)基因缺陷

家族性HLH（主要為穿孔素相關(guān)基因缺陷）

免疫缺陷綜合癥

X連鎖淋巴增殖綜合癥（SAP蛋白基因缺陷），Griscelli綜合癥等繼發(fā)性

感染（EBV感染最常見(jiàn)）

惡性腫瘤（絕大多數(shù)為淋巴瘤）自身免疫性疾病（SLE等）器官移植后/免疫抑制狀態(tài)MaakarounNR,etal.RevMedVirol.2010;20:93-105第8頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三Case1男，36歲，朝鮮族診斷：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI1分）侵及左側(cè)上頜竇、皮下軟組織、皮膚、鼻咽，咽后和左頸淋巴結(jié)2009.9鼻堵2009.11.25日入院12.14IMRT12.18發(fā)熱12.28血象、肝功異常2010.1.6日死于顱內(nèi)出血

粒細(xì)胞1*109/L，PLT39*109/LTG3.96mmol/L，F(xiàn)e52.8Umol/LALT505u/L，AST574U/L，TBIL128Umol/L，LDH2364U/L第9頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三Case2女，25歲，漢族診斷：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI2分）侵及韋氏環(huán)、下咽、喉、雙頸淋巴結(jié)2002.8鼻堵間斷發(fā)熱2009.11.27日入院2009.12.14IMRT療中持續(xù)發(fā)熱2010.1.18血象肝功異常2010.1.19日自動(dòng)出院Hb92g/L，PLT59*109/LTG2.68mmol/LALT142u/L，AST888U/L，TBIL91Umol/L，LDH1223U/L第10頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三Case3女，23歲，漢族診斷：鼻腔PTCL（IIEA，IPI0分）侵及上頜竇、篩竇、雙頸淋巴結(jié)2007.10鼻堵2008.12.1日入院2008.12.14IMRT療中間斷發(fā)熱2009.1.22血象肝功異常，肺受侵2010.2.13日死亡

粒細(xì)胞0.8*109/L，PLT24*109/LTG2.03mmol/L，F(xiàn)e39.6Umol/LALT434u/L，AST411U/L，TBIL91Umol/L，LDH601U/L骨髓檢查發(fā)現(xiàn)淋巴瘤累及合并嗜血細(xì)胞現(xiàn)象第11頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三Case4男，39歲，漢族診斷：鼻腔NKTCL（IIEB，IPI1分）侵及鼻咽、口咽、上頜竇、篩竇、雙頸淋巴結(jié)2009.12涕血2011.11鼻堵2012.1月發(fā)熱間斷發(fā)熱1次/2W2012.2.6淋巴結(jié)腫大明顯2012.2.17日血象、LDH\AST

粒細(xì)胞1.2*109/L，PLT68*109/L，脾明顯增厚

TG2.83mmol/L，鐵蛋白5046Umol/L（>10倍上限）

AST96U/L，LDH856U/L骨髓檢查？PET？第12頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH-04臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（符合以下8項(xiàng)中的5項(xiàng)）

1.發(fā)熱

2.脾腫大

3.≥2系的血細(xì)胞下降

血紅蛋白<90g/l(4周內(nèi)嬰兒<120g/l)

血小板<100×109/l

中性粒細(xì)胞<1×109/l4.高甘油三酯和/或低纖維蛋白原

空腹甘油三酯≥3mmol/l

纖維蛋白原<1.5g/l5.鐵蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK細(xì)胞功能下降8.骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)等發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞現(xiàn)象

注：腦脊液淋巴計(jì)數(shù)或蛋白增高、肝轉(zhuǎn)氨酶增高、LDH增高支持診斷HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.第13頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合（LAHS）LAHS是僅次于EBV感染相關(guān)HLH,在成人中是最常見(jiàn)類(lèi)型以外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤較少EBV相關(guān)淋巴瘤中多見(jiàn)機(jī)制尚不明確，缺少有效治療方案預(yù)后差，尤其是外周T/NK相關(guān)HLH預(yù)后更差PediatrBloodCancer.2011;56(4):658-60.IntJHematol.2007;86(1):58-65.AmJClinPathol.2007;127(3):458-64.JFormosMedAssoc.1994;93(5):421-8.第14頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS作者年份地區(qū)類(lèi)型例數(shù)LAHS（%）呂錚2010中國(guó)SPTCL1010%GoRS2004亞洲為主SPTCL10933%CheungMM1998香港NK/TCL517.8%KimGE2000韓國(guó)NK/TCL923.3%YehYM2010臺(tái)灣原發(fā)骨髓、肝脾的DLBCL1164%CavalliF2007歐美血管內(nèi)淋巴瘤5010%CavalliF2007日本血管內(nèi)淋巴瘤12336%不同病理類(lèi)型LAHS發(fā)生率第15頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三EBV與LAHS作者年份地區(qū)類(lèi)型(n)總例數(shù)EBER+Okamoto2009日本肝脾TCL3,PTCL2,DLBCL5,IVL3,HD11450%Ménard2008法國(guó)HD343494%HanAR2007韓國(guó)NKTCL14,PTCL8,DLBCL52958%Ohno2003日本BCLT/NK18130100%AlloryY2001法國(guó)肝脾TCL2,DLBCL71127%InternMed.2009;48(10):775-81.ClinInfectDis.2008;47(4):531-4.AnnHematol.2007;86(7):493-8.AmJSurgPathol.2001;25(7):865-74.LAHS中EBV陽(yáng)性率第16頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三EBV與LAHSEBV陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞比陰性組有更高TNF-α濃度EBV陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液能激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)分泌TNF-α,IFN-γLMP-1能通過(guò)TRAFs/NF-κB途徑上調(diào)TNF-α,IFN-γ表達(dá)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)JClinInvest.1997;100(8):1969-79.AmJPathol.2007;170(5):1607-17第17頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三EBV與LAHSEBVLMP-1TRAF2，5NF-κBTNF-α，IFN-γLAHSCD8+Tcell第18頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS臨床特點(diǎn)作者年份例數(shù)類(lèi)型男：女中位年齡IV期肝脾腫大骨髓受侵HanAR200729T/NK24BCL51.2:14696%93%90%佟紅艷200728T/NK28——4293%——64%Florena200213T/NK10BCL31.6:154——46%69%Takahashi200120T/NK201.1:15065%100%____Chang199417T/NK15BCL22:13865%88%____FaliniB19909T/NK92:151——100%89%T/NK：外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤；BCL：B細(xì)胞淋巴瘤外周T/NK淋巴瘤-LAHS第19頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS臨床特點(diǎn)作者年份例數(shù)類(lèi)型男：女中位年齡IV期肝脾腫大骨髓受侵Okamoto200914BCL9T/NK513：15693%————OhnoT200331T/NK13BCL185:11.2:1587185%83%________Shimazaki200025BCL251.2:163——90%88%T/NK：外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤；BCL：B細(xì)胞淋巴瘤InternMed.2009;48:775-81.IntJHematol.2003;77:286-94.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B細(xì)胞淋巴瘤-LAHS第20頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS治療降低細(xì)胞因子水平，抑制過(guò)度激活的T和巨噬細(xì)胞

—VP-16+DXM+CSA方案（HLH-04方案）淋巴瘤初診時(shí)和病變進(jìn)展時(shí)伴L(zhǎng)AHS—抗淋巴瘤治療

治療過(guò)程中出現(xiàn)的LAHS患者?

排除感染、免疫抑制等非腫瘤因素HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.第21頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS治療控制機(jī)會(huì)性細(xì)菌、真菌的感染

—特別是中性粒細(xì)胞明顯下降時(shí)減少CNS出血風(fēng)險(xiǎn)

—腦CT檢查

—輸注冰凍血漿、血小板HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.第22頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS預(yù)后作者年份例數(shù)T/NK例數(shù)治療>3月>1年中位OSHanAR20072924CT(23)5例——1m佟紅艷20072828CT(18)3例1例1.5mTakahashi20012020CT(20)6例0——Chang19941715CT(8)3例0——FaliniB199099CT(5)422m外周T/NK淋巴瘤-LAHS第23頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三LAHS預(yù)后作者年份例數(shù)類(lèi)型治療>3月>1年中位OSOhnoT200331T/NK13BCL18NA4例4例01例1.2m2mTakahashi200785T/NK34BCL51CT±SCT（16）————15-25%45-66%(3y)Shimazaki200025BCL25CT______9mCT:化療；SCT：干細(xì)胞移植；BCL:B細(xì)胞淋巴瘤IntJHematol.2003;77:286-94.AnnHematol.2007Jul;86:493-8.LeukLy