五門配套課件藥理13利尿藥

第十三章利尿藥Diuretics學(xué)習(xí)要求掌握內(nèi)容：呋噻米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯及甘露醇的藥理作用、適應(yīng)證、禁忌證及主要不良反應(yīng)。螺內(nèi)酯及氨苯蝶啶的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)特點(diǎn)。熟悉內(nèi)容：袢利尿藥、噻嗪類利尿藥、保鉀利尿藥和滲透性利尿藥（脫水藥）的作用機(jī)制，各類代表藥的體內(nèi)過程。了解內(nèi)容：利尿藥的概念及分類、脫水藥的概念。碳酸酐酶抑制藥的藥理作用、適應(yīng)證。概

述利尿藥的含義是一類選擇性作用于腎臟，通過抑制腎

小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收，并進(jìn)而減少水的重

吸收，增加水和電解質(zhì)的排泄，使排尿量增

多，以消除水腫和某些非水腫性疾病的藥物。第一節(jié)腎臟泌尿生理及利尿藥的作用部位（利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)）65–70%Na+被重吸收30–35%

Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收乙酰唑胺噻嗪類螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶腎小管各段功能和利尿藥作用部位髓袢呋噻咪H2OH+K+H+

K+H2ONaCl

Na+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+

Cl-

Na+呋噻咪K+腎皮質(zhì)腎髓質(zhì)腎皮質(zhì)腎髓質(zhì)K+尿的生成是通過三個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)的第一環(huán)節(jié)：腎小球的濾過。第二環(huán)節(jié)：腎小管和集合管的重吸收。第三環(huán)節(jié)：腎小管和集合管的分泌。（一）腎小球的濾過血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其它成分均被腎小球?yàn)V過而生成原尿（約180L/d)。正常成年人每日終尿量1～2L，約99%的原尿在腎小管被重吸收。稱為“球管平衡機(jī)制”正常成年人腎小球?yàn)V過率:125ml/min。不同物質(zhì)通過腎小球?yàn)V過膜的能力物質(zhì)分子量有效半徑（nm）濾過能力水180.11Na+230.141尿素600.161葡萄糖1800.361蔗糖3420.441菊糖55001.480.98肌球蛋白170001.950.75卵白蛋白430002.850.22血紅蛋白680003.250.03血漿蛋白690003.55＜0.01（二）腎小管的重吸收近曲小管：原尿約60–70%Na+在此段被重吸收；約90%的NaHCO3和40%NaCl，以及60%的水在此段被重吸收。Na+在近曲小管被重吸收的過程近曲小管管壁細(xì)胞基底側(cè)膜上有大量的Na+泵，Na+泵水解ATP釋放能量，將胞內(nèi)的Na+泵出至組織間液。使管壁細(xì)胞與小管液之間形成Na+的電化學(xué)梯度。小管液Na+以電化學(xué)梯度為動(dòng)力，進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞。①

主要以H+—Na+

交換方式轉(zhuǎn)運(yùn)②Na+—

Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)隨著Na+被重吸收，組織間液Na+濃度升高，滲透壓升高，水隨之被重吸收。乙酰唑胺噻嗪類螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶髓質(zhì)髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+

K+H2ONa+

Cl-Na+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+腎小管上皮細(xì)胞H+的來源H2O+CO2碳酸酐酶（AC）H2CO3

H+

+

H

CO3-Na+

X-皮質(zhì)X:氯離子、葡萄糖、氨基酸乙酰唑胺噻嗪類螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶髓袢H2OH+K+H+

K+H2ONaCl

Na+皮質(zhì)髓質(zhì)Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+

Cl-

Na+呋噻咪呋噻咪K+乙酰唑胺

碳酸酐酶（AC）H+生成減少管腔上皮細(xì)胞膜H+—Na+交換Na

+重吸收2.髓袢：（1）髓袢降支細(xì)段：此段，只重吸收水。由于此段髓質(zhì)高滲，水被滲透壓驅(qū)動(dòng)，通過水通道蛋白被重吸收。目前無利尿藥影響該過程。（2）髓袢升支粗段：原尿中約35%的Na+在此段被重吸收。①此段對(duì)水的通透性很低，水不被重吸收。②此段管壁細(xì)胞基底側(cè)膜上有大量的Na+泵，Na+泵水解ATP釋放能量，將胞內(nèi)的Na+泵出至組織間液。使管壁細(xì)胞與小管液之間形成Na+的電化學(xué)梯度。③以電化學(xué)梯度為動(dòng)力，管腔液中NaCl的再吸收依賴管腔膜Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)入組織間隙。

K+返回管腔，造成管腔內(nèi)外正負(fù)電壓差，管腔內(nèi)

Na+、Ca2+、Mg2+以電壓差為動(dòng)力，重吸收入組織間隙。Na+、Ca2+、Mg2+④此段離子被大量重吸收入組織間隙，管腔液形成了幾無溶質(zhì)的低滲凈水，稱為

“腎臟對(duì)尿液的稀釋功能”，髓質(zhì)則成高

滲狀態(tài)，當(dāng)管腔液流經(jīng)集合管時(shí)，靠管腔

內(nèi)外的滲透壓差，水分被大量重吸收，稱

為“腎臟對(duì)尿液的濃縮功能”。使形成的

原尿的99%被重吸收后，形成的終尿僅有

1—2L。用冰點(diǎn)降低法觀測(cè)到腎臟從皮質(zhì)到髓質(zhì)滲透壓逐漸升高,且髓質(zhì)越厚滲透壓越高,對(duì)尿液的濃

縮能力越強(qiáng).例如,沙鼠可產(chǎn)生

20倍的濃縮尿,而人可產(chǎn)生4~5倍的濃縮尿.該段原尿中約9%的Na+重吸收方式：Na+-K+交換Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)H+-Na+交換3.遠(yuǎn)曲小管和集合管：第二節(jié)利尿藥的分類及常用利尿藥（影響電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的利尿藥的分類）65–70%Na+被重吸收30–35%

Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收碳酸酐酶抑制藥噻嗪類保鉀利尿藥腎小管各段功能和利尿藥作用部位髓袢袢利尿藥H2OH+K+H+

K+H2ONaCl

Na+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+

Cl-

Na+袢利尿藥K+腎皮質(zhì)腎髓質(zhì)腎皮質(zhì)腎髓質(zhì)K+利尿藥的分類(一)碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺

acetazolamide(二)袢利尿藥 高效利尿藥呋噻米（速尿）

furosemide依他尼酸（利尿酸）ethacrynic

acid布美他尼

bumetanide(四)保鉀利尿藥 低效利尿藥螺內(nèi)酯

antisterone氨苯蝶啶

triamterene(三)噻嗪類利尿藥 中效利尿藥氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide氯噻嗪

chlorothiazide(五)滲透性利尿藥 脫水藥甘露醇

mannitol山梨醇

sorbitol高滲葡萄糖 hypertonic

glucosesolution一、高效利尿藥（袢利尿藥）常用藥物：呋噻米（呋喃苯胺酸，速尿）；依他尼酸（利尿酸）；布美他尼上述藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，但其作用部位、作用機(jī)制、不良反應(yīng)和臨床用途基本相似。1.利尿作用作用特點(diǎn)：迅速、強(qiáng)大、短暫作用部位：髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部。作用機(jī)理：抑制髓袢升枝粗段Na+-2Cl--K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體（與Cl-共同競(jìng)爭該載體的Cl-結(jié)合部位），使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋和濃縮功能。【藥理作用】2.擴(kuò)張血管（1）擴(kuò)張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量。（2）擴(kuò)張小靜脈，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫。擴(kuò)張血管機(jī)制可能與促進(jìn)前列腺素E合成，抑制其分解有關(guān)。與利尿無明顯關(guān)系。【臨床用途】治療腦水腫機(jī)理：由于利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，而

1.心、肝、腎性嚴(yán)重水腫利于腦水腫的消除.2.急性肺水腫和腦水腫：3治.療急急慢性腎水功腫能機(jī)衰理竭：4①.舒加張速血毒管物→排外出周阻力↓→心臟負(fù)荷↓5②.利高血尿鉀→癥血和容高量血↓鈣→癥回心：血增量加↓鉀→排左出室,抑舒制張C末a期2+的壓重↓吸收,降低血鉀和血鈣。【體內(nèi)過程】口服（po.）30min顯效，1—2h達(dá)峰，維持4—6h.靜脈注射（iv.）5min顯效，30min達(dá)峰，維持2—3h.與血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)近曲小管有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌至管腔，從而到達(dá)作用部位發(fā)揮藥效。以原型隨尿排出?！静涣挤磻?yīng)】暫時(shí)性耳聾甚至永久性耳聾。應(yīng)避免與對(duì)聽N有損害的氨基甙類抗生素合用。水與電解質(zhì)紊亂：表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥、低血鎂等。耳毒性：大劑量時(shí)可引起聽力下降，或胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現(xiàn)胃腸道出血。高尿酸血癥：與體內(nèi)尿酸競(jìng)爭排泄系統(tǒng)。過敏反應(yīng)：皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多，偶有間質(zhì)性腎炎。偶致骨髓抑制。中效利尿藥包括如下兩類：★噻嗪類：由噻嗪環(huán)與磺酰胺基（－SO2NH2）組成。原型藥物：氫氯噻嗪。在基本結(jié)構(gòu)的2、3、6

位代入不同基團(tuán)可得到一系列的

衍生物：氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、利鈉素、三氯噻嗪、氫苯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、環(huán)戊甲噻嗪，等。★其它類：無噻嗪環(huán)但有磺酰胺基（－SO2NH2）主要有：氯噻酮、吲達(dá)帕胺。二、中效利尿藥（噻嗪類利尿藥）氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻）【藥理作用】1.利尿特點(diǎn)：溫和、持久。靶位：遠(yuǎn)曲小管近段Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子運(yùn)。作用機(jī)理：抑制遠(yuǎn)曲小管近段的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，使Na+、Cl-重吸收↓，從而影響腎臟的稀釋功能。對(duì)濃縮功能無影響。2.抗利尿作用：噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩癥患者的尿量和口渴癥狀。機(jī)制：因其排Na＋、Cl－，使血漿滲透壓下降，病人渴感減輕而減少飲水量，使尿量減少。3.降壓作用（基礎(chǔ)降壓藥之一）作用機(jī)制：初期用藥，主要通過排Na+利尿，使血容量減少、心輸出量減少，Bp下降。用藥3-4周后，因利尿排Na+：①血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+減少，膜Na+-Ca2+交換減少，導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量減少，血管平滑肌舒張，Bp下降；②胞內(nèi)Ca2+含量減少，又致血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低，血管張力減弱，Bp下降；③尚可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽、PGE2等，使血管擴(kuò)張，Bp下降?！九R床用途】1.各種輕、中度水腫：首選。是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對(duì)肝性水腫與螺內(nèi)酯合用療效增加2.高血壓?。号c其他降壓藥合用。3.尿崩癥：可用于腎性尿崩癥和垂體性尿崩癥，以及高尿鈣伴有腎結(jié)石者?！静涣挤磻?yīng)】1.電解質(zhì)紊亂：低血鉀癥較多見。2.代謝異常：3.偶①見血過糖敏升反高應(yīng)。：抑皮制疹胰、島皮素炎、的粒分細(xì)泌胞，以減及少組、織血利小用板G減.S少減、少溶→血性糖貧↑血，等糖。尿病患者應(yīng)慎用。②高脂血癥。TG、LDL↑，HDL↓，高脂血癥患者不宜使用。③高尿酸血癥。競(jìng)爭性抑制尿酸排出，痛風(fēng)患者慎用。簡述噻嗪類利尿藥的降壓機(jī)制（1）初期用藥，主要通過排鈉利尿，使血容量減少、心輸出量減少而降壓（2）用藥3-4周后，因利尿排鈉，①血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+減少，經(jīng)Na+-Ca2+交換機(jī)制，使肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量減少，血管平滑肌舒張，Bp下降；②胞內(nèi)Ca2+含量減少，又致血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低，血管張力減弱而降壓；③尚可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽、PGE2等，使血管擴(kuò)張，血壓下降。螺內(nèi)酯氨苯喋啶作用部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管和集合管作用機(jī)制：醛固酮拮抗藥非醛固酮拮抗藥作用特點(diǎn)：作用弱，起效慢，維持時(shí)間長用

途： 醛固酮增多的頑固性 各種輕水腫

，如肝硬化和腎病綜合癥水腫三、低效利尿藥（保鉀利尿藥）抑制Na+-K+交換螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)：1.頭痛、困倦、精神紊亂2.長期應(yīng)用，可致高血鉀癥。度水腫3.性激素樣作用。醛固酮（1）來源：腎上腺皮質(zhì)球狀帶（2）作用：促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)Na+的主動(dòng)重吸收，同時(shí)排出K+(排K+保Na+保水)（3）作用機(jī)制：遠(yuǎn)曲小管和集合管醛固酮單純擴(kuò)散小管上皮細(xì)胞內(nèi)胞漿內(nèi)形成

激素-受體復(fù)合物細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)特異mRNA轉(zhuǎn)錄醛固酮誘導(dǎo)蛋白醛固酮誘導(dǎo)蛋白功能：??管腔膜Na+通道數(shù)量↑管基膜上Na+泵活動(dòng)↑ATP的生成量↑醛固酮的調(diào)節(jié)A、血管緊張素ⅡB、血K+和血Na+濃度：血K+濃度↑或血Na+濃度↓→腎上腺皮質(zhì)球狀帶→醛固酮分泌↑（一）滲透性利尿藥的含義：指能提高血漿滲透壓而使組織脫水的藥物。（二）特點(diǎn)：①i.V后迅速提高血漿滲透壓。②易經(jīng)腎小球?yàn)V過，但不易被腎小管重吸收，可在腎小管形成高滲透壓而具有滲透利尿作用。③在體內(nèi)不易被代謝。（三）藥物：包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。四、滲透性利尿藥（脫水藥）甘露醇(20%的高滲水溶液)【藥理作用】1.脫水作用：作用強(qiáng)，靜注能迅速提高血液滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生脫水作用。靜滴后20min，顱內(nèi)壓顯著下降，持續(xù)