乳腺癌輔助化療進(jìn)展-課件

乳腺癌輔助化療進(jìn)展1PPT課件全球乳腺癌發(fā)病概況

乳腺癌：是全世界最常見的女性腫瘤2002年,全球約1,151,298新發(fā)乳腺癌病例被確診；410,712人死于乳腺癌（每小時(shí)因乳腺癌死亡48人）

2PPT課件中國(guó)乳腺癌發(fā)病概況每年約有20多萬(wàn)新發(fā)乳腺癌病例2002年全國(guó)乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000發(fā)病率：城市＞農(nóng)村高發(fā)年齡段：45－50歲3PPT課件京津滬乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)趨勢(shì)

（每100,000人）上海北京天津80年代*21.522.421.290年代*30.127.825.52000年**56.243.842.25*李連弟，饒克勤，中國(guó)市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡，北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2001：26*

*

乳腺癌居京津滬女性惡性腫瘤發(fā)病首位首都醫(yī)藥2005，7：36-8

4PPT課件近15年來乳腺癌

發(fā)病率上升

死亡率下降

5PPT課件死亡率下降的原因早期診斷綜合治療6PPT課件各期乳腺癌治療原則I期：手術(shù)治療（改良根治或保乳手術(shù)），目前趨向保乳＋放療。對(duì)高危病人可考慮術(shù)后化療II期：先手術(shù)，術(shù)后化療，選擇性放療。III期：一般先行化療，然后手術(shù)，術(shù)后化、放療。

以上各期病人，如果受體陽(yáng)性，則在化放療結(jié)束后給予內(nèi)分泌治療IV期：采用化療和內(nèi)分泌治療為主的綜合治療7PPT課件淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的預(yù)后因素患者年齡<35歲腫瘤直徑>1cm核分級(jí)為III級(jí)脈管瘤栓ER陰性HER-2過度表達(dá)8PPT課件淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌一般應(yīng)考慮術(shù)后輔助化療對(duì)70歲以上患者輔助化療的療效尚未確定9PPT課件聯(lián)合化療降低年復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)度的作用亞組復(fù)發(fā)(%)死亡(%)年齡<50,ER陰性(n=1,398)40±735±9Age<50,ER陽(yáng)性(n=1,115)33±820±10Age50,ER陰性(n=3,240)30±517±6Age50,ER陽(yáng)性(n=6,793)18±49±5EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.10PPT課件化療藥物與方案的選擇11PPT課件乳腺癌輔助化療進(jìn)展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手術(shù)CMF1蒽環(huán)類藥物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉類藥物10,11,13DI14

Sequene

生物治療

1Bonadonna19762B-15,B-231990,20003SECSG19944Coombes1996

5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001

9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!12PPT課件CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果。左圖：?jiǎn)为?dú)手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險(xiǎn)比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險(xiǎn)比0.79（0.63-0.98;

P=0.04）13PPT課件

淋巴結(jié)陰性與ER陰性病人的20年隨訪結(jié)果。左圖：?jiǎn)渭兪中g(shù)（45例）與CMF（IV）方案（45例）的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線。風(fēng)險(xiǎn)比0.65（95％CI0.47-0.90;P=0.009）；右圖：總生存率。風(fēng)險(xiǎn)比0.65（0.47-0.92;P=0.01）14PPT課件CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位15PPT課件確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的

臨床試驗(yàn)研究方案結(jié)果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF優(yōu)于CMF16PPT課件蒽環(huán)類藥物是乳腺癌

術(shù)后輔助化療的基石17PPT課件評(píng)估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)：5年DFS和OSCALGB9344

(n=3170)NSABPB28

(n=3060)PACS01

(n=1999)NSABPB27*

(n=2411)BCIRG001(n=1491)ACAC-PACAC-PFECFEC-TACAC-TFACTAC5-yearDFS(%)657072767378677268755-yearOS(%)77808585879181838187RRforrecurrence0.83P=.00230.83P=.0080.83P=.0410.86P=.100.72P=.001RRformortality0.82P=.00640.94P=0.460.77P=.050.94P=.570.70P=.008*比較ArmI和ArmII18PPT課件

含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。

含多西他賽的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是1～3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的療效19PPT課件劑量密集方案動(dòng)搖了“對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌病人，術(shù)后輔助化療應(yīng)采用每3周為一個(gè)周期”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)

－Dr.Piccart20PPT課件Her-2Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。約25～30%的乳腺癌Her-2過度表達(dá)。Her-2的過度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，預(yù)后差。成為乳腺癌治療的理想靶點(diǎn)。

21PPT課件HER2狀態(tài):預(yù)示腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)HER2HER2陽(yáng)性狀態(tài)與乳腺腫瘤的預(yù)后差相關(guān)HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和總生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的重要預(yù)后因子22PPT課件HER2狀態(tài):預(yù)示腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)

內(nèi)分泌治療HER2陽(yáng)性患者相對(duì)耐藥

CMF方案 HER2陽(yáng)性患者相對(duì)耐藥

蒽環(huán)類 對(duì)蒽環(huán)類相對(duì)敏感紫杉類藥物

相對(duì)敏感23PPT課件累計(jì)生存率1.000.750.500.2500

24

48

72

96

120

144無(wú)擴(kuò)增擴(kuò)增基因擴(kuò)增:>10拷貝數(shù)無(wú)基因擴(kuò)增:<3拷貝數(shù)臨界值:不包括死亡時(shí)間(月數(shù))Logrankp<0.001RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428HER2陽(yáng)性狀態(tài)的患者無(wú)病生存期亦縮短淋巴結(jié)陰性SeshadriRetal.JClin

Oncol1993;11:1936–42

0

12

24

36

48

60

72淋巴結(jié)陽(yáng)性100806040200無(wú)病生存概率死亡時(shí)間(月數(shù))HER2基因<3拷貝數(shù)HER2基因33拷貝數(shù)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p=0.00124PPT課件HER2成為早期乳腺癌預(yù)后判斷的首要指標(biāo)HER2狀態(tài)HER2陽(yáng)性高風(fēng)險(xiǎn)HER2陰性淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性中風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié)陰性低風(fēng)險(xiǎn)25PPT課件赫賽汀?

(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度親和性(Kd=0.1nM)和特異性95%人源化,5%鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA)全球第一種治療實(shí)體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽(yáng)性的腫瘤患者帶來了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原決定簇的人類IgG1κ的人體球蛋白26PPT課件KillercellMacrophageHerceptin?

stimulatesADCC

(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)FcreceptorHerceptin?:作用機(jī)制27PPT課件赫賽汀?為HER2陽(yáng)性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀?與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國(guó)注冊(cè)臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國(guó)上市2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2006年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療歐洲上市

美國(guó)上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國(guó)上市2004MBC新適應(yīng)癥

2006輔助治療

28PPT課件適合中國(guó)國(guó)情的HER2檢測(cè)推薦CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新檢測(cè)-+赫賽汀?

治療赫賽汀?

治療-+赫賽汀?

治療IHC:免疫組織化學(xué)法CISH:顯色原位雜交法FISH:熒光原位雜交法腫瘤標(biāo)本（石蠟包埋）CISH/FISH重新檢測(cè)+29PPT課件H0648gSlamonAC赫賽汀?+AC紫杉醇赫賽汀?+紫杉醇M77001Marty證實(shí)赫賽汀?提供最佳的生存優(yōu)勢(shì)兩個(gè)關(guān)鍵性臨床多西紫杉醇赫賽汀?+多西紫杉醇(n=469)(n=188)AC:環(huán)磷酰胺,表阿霉素30PPT課件1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率-40%赫賽汀?

+紫杉醇紫杉醇赫賽汀?一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著(H0648g)7個(gè)月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–9231PPT課件Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.1.0生存概率36P=0.03258.5個(gè)月22.7月31.2月赫賽汀?+多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇延長(zhǎng)患者總生存期時(shí)間(月)32PPT課件化療方案

有效率(%)

TTP(月)

生存期(月)紫杉醇173.0

18

赫賽汀?+紫杉醇1,2

49

7.1

25

赫賽汀?

二線/三線治療

18

3.3

16.4

35

3.5

24.4赫賽汀?

一線單藥治療4HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，越早使用赫賽汀?獲益越多多西紫杉醇345.722.7赫賽汀?+多西紫杉醇36110.631.21Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783–792.2BaselgaJ.Oncology.2001;61(Suppl.2):14–21.3Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.Abstract2394VogelC,etal.JClinOncol2002;20:719–26.33PPT課件赫賽汀?輔助治療突破性的臨床數(shù)據(jù)相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低(%)01020304022%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003化療赫賽汀

vs

化療

Piccart2005三苯氧胺vs

對(duì)照組Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-化療+赫賽汀

vs

化療

Romond20055052%HER2+2005ASCO34PPT課件1703159114341127742383140169815351330984639334127100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation12361year

trastuzumabObservation0186No.

atrisk赫賽汀?輔助治療HERA研究無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(ITT)2430EventsHR95%CIpvalue0.640.54,0.76<0.00013-year

DFS80.674.32183216.3%35PPT課件HERA研究DFS風(fēng)險(xiǎn)(ITT)

觀察組和赫賽汀?一年治療組Monthssincerandomisation36PPT課件1703162714981190794407146100806040200Patients(%)MonthsfromrandomisationObservationNo.

atrisk1698160814531097711366139赫賽汀?輔助治療HERA研究總生存時(shí)間(ITT)1year

trastuzumabEventsHR9