《噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識》要點(diǎn)

《噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識》要點(diǎn)噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）是一種免疫介導(dǎo)的危及生命的疾病HLH可以影響各個(gè)年齡人群不僅發(fā)生在先天性遺傳易感性免疫缺陷患者，也在越來越多的自身免疫性疾病、持續(xù)性感染、惡性腫瘤或免疫抑制的患者中發(fā)現(xiàn)，因此涉及多學(xué)科交叉。一、HLH的定義和分類（一）HLH的定義是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。（二）HLH的分類1.原發(fā)性HL：一種常色體性色隱遺病目已的確與相關(guān)的基因有12種，根據(jù)缺陷基因的特點(diǎn)將原發(fā)性HLH分為家族性HLH(FHL)免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH和EB?。‥V動(dòng)HLH。2.繼發(fā)性HLH：與各種潛在疾病有關(guān)，是由感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病等多種病因啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的活化機(jī)制引起的一種反應(yīng)性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷。對于未檢測出目前已知的致病基因，但原發(fā)病因不明的患者仍歸類于繼發(fā)性HLH。二、HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)1.HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HL（分子診斷符合HLH在目前已知的HLH相關(guān)致病基因如PRF1、unc13、STX11、STXBP2、Rab27a、T、SH2D1A、BIRC、ITK、AP、CD27等發(fā)現(xiàn)病理性突變（2）符合以下8條指標(biāo)中的5條：①發(fā)熱：體溫>38.5°C，持續(xù)>7d；><②脾大；③血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系血紅蛋白<90g/L血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥：三酰甘油>3mmol/L或高于同年齡的個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；⑥血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≧500gL；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑧sCD25升高。2.關(guān)于HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充說明：無論在兒童還是成人患者，HLH-2004診斷指南都是目前臨床診斷HLH應(yīng)該遵循的原則。新的檢測手段將在HLH診斷中發(fā)揮作用。3.HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（CNS-HL：可作為HLH首發(fā)癥狀出現(xiàn)，也可發(fā)生于HLH后期病程中表現(xiàn)為神經(jīng)和/或精神癥狀CNS影像學(xué)異（CSF當(dāng)HLH一象需考慮CNS-HLH。三、HLH診斷程序HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)HLH疑似病例并正確診斷至關(guān)重要。診斷HLH的過程建議遵循以下原則。1.及時(shí)發(fā)現(xiàn)疑是HLH的患者：當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能；同時(shí)，在此基礎(chǔ)上合并鐵蛋白的顯著升高也具有強(qiáng)烈的提示意義。對疑是患者應(yīng)及時(shí)完善與HLH診斷相關(guān)的檢查。2.根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)完善與診斷相關(guān)的檢查：NK細(xì)胞活性降低是指NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能降低，不能簡單地以NK細(xì)胞的數(shù)量或比例來替代。根據(jù)國內(nèi)協(xié)作組研究結(jié)果和梅奧醫(yī)學(xué)中心的結(jié)果推薦，sCD25水平≧6400pg/ml血現(xiàn)象不是診斷HLH的充分必要條件。3.篩查導(dǎo)致HLH的潛在疾病，確定HLH的類型：（）病史詢問：（）感染因素：（）腫瘤因素：（）風(fēng)濕免疫因素：（）基因缺陷：基因測序確定HLH相關(guān)缺陷基因是診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)。四、HLH的治療1.誘導(dǎo)治療：目前廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案HLH-1994的8周誘導(dǎo)治療包括地塞米松、依托泊苷（VP-1，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松HLH-2004是基于HLH-94的重新修訂將環(huán)孢霉（CsA提前至誘導(dǎo)期與VP-16同時(shí)使用根據(jù)HLH-1994和HLH-2004治療方案的前瞻性臨床研究結(jié)果和國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的最在HLH誘導(dǎo)治療期使用HLH-1994方案VP-16第～2周150mg/m21周次，第～8周150mg/m21周次；地塞米松：第1～2周10mg?m-2d-1,第3～4周5mg?m-d-第5～6周2.5mgm-2?d-1，第7周12.5mg?m-2d-1，第周減量至停藥。該誘導(dǎo)方案中VP-16的劑量為每次150mg/m2。2.CNS-HLH治療：對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)的患者，病情允許時(shí)應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松（MTX/De。3.挽救治療：初始誘導(dǎo)治療后的～3周應(yīng)進(jìn)行療效評估，對于經(jīng)初始誘導(dǎo)治療未能達(dá)到部分應(yīng)答及以上療效的患者建議盡早接受挽救治療。關(guān)于HLH的挽救治療，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的推薦方案。4.維持治療：若患者在誘導(dǎo)治療的減量過程中無復(fù)發(fā)表現(xiàn)并且免疫功能恢復(fù)正常，且沒有已知的HLH相關(guān)基因缺陷，可在8周誘導(dǎo)治療后停止針對HLH的治療。符合allo-HSCT的患者應(yīng)盡早進(jìn)行。對于暫時(shí)不能進(jìn)行allo-HSCT的原發(fā)性HLH患者，根據(jù)HLH-94方案，維持治療為地塞米松加VP-1（V6g?m-2d-12周松0m-2?d-1×3d，2周次，交替使用。5.異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT：allo-HSCT的指征包括：①持續(xù)NK細(xì)胞功能障礙②已證實(shí)為家族性/遺傳性疾病的患者③復(fù)發(fā)性/難治性HLH④中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者移植應(yīng)盡可能在患者藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時(shí)進(jìn)行。符合上述條件的患者即使只有單倍體供著，在有條件的移植單位可以積極進(jìn)行。6.支持治療：HLH患者常常合并感染和多器官功能的受累。支持治療的準(zhǔn)則應(yīng)與正在進(jìn)行HSCT患者的標(biāo)準(zhǔn)相似包括預(yù)防卡式肺孢子蟲肺炎及真菌感染、靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白和防范中性粒細(xì)胞減少癥。任何新出現(xiàn)的發(fā)熱，需考慮HLH復(fù)發(fā)以及機(jī)會(huì)性感染的可能，并經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。HLH患者由于嚴(yán)重的血小板減少和凝血功能異常，自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)很高療目血數(shù)在50×109/L出血患者應(yīng)輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物，必要時(shí)需要補(bǔ)充活化Ⅶ因子。在診斷時(shí)應(yīng)充分評估患者的臟器儲(chǔ)備功能，并給予對癥支持治療，嚴(yán)密監(jiān)測臟器功能。7.療效評價(jià)：誘導(dǎo)治療期間建議每周評估一次療效療效評估的主要指標(biāo)包括Scd25水有者（1）完全應(yīng)答：上述指標(biāo)均恢復(fù)正常范圍（2）≧2項(xiàng)癥狀/實(shí)驗(yàn)室