作用于免疫系統(tǒng)的藥物課件

藥理學(xué)第四十七章

作用于免疫系統(tǒng)的藥物哈爾濱醫(yī)科大學(xué)免疫調(diào)節(jié)藥（immunomodulator）免疫抑制劑（immunosuppressiveagents）可抑制免疫系統(tǒng)作用的藥物腎上腺糖皮質(zhì)激素類(lèi)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和生物制劑2免疫增強(qiáng)劑（immunopotentiatingagents）具有免疫刺激、興奮和恢復(fù)作用的藥物免疫佐劑（immunoadjuvants）免疫恢復(fù)劑（immunonormalizingagents）免疫替代劑（immunosubstitutingagents）3第一節(jié)

免疫與免疫反應(yīng)4天然免疫應(yīng)答（innateimmuneresponse）是機(jī)體遇到病原體之后，迅速產(chǎn)生的初級(jí)的、不需接觸抗原的、特異性低而廣泛的免疫反應(yīng)。效應(yīng)器：補(bǔ)體、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；一、免疫應(yīng)答（immuneresponse）5獲得性免疫應(yīng)答（adaptiveimmuneresponse）是抗原特異性的、依賴(lài)于抗原暴露或接觸的、高度特異性的反應(yīng)。效應(yīng)細(xì)胞：B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞。6二、免疫病理反應(yīng)1.超敏反應(yīng)（hypersensitivity）由抗原性質(zhì)及機(jī)體免疫反應(yīng)異常引起，免疫應(yīng)答反應(yīng)異常的結(jié)果是引起異常增高的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體生理功能障礙或組織損傷。72.自身免疫疾?。╝utoimmunedisease）是指機(jī)體對(duì)自身組織成分產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，而引起的自身組織損傷。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1型糖尿病等。83.免疫增殖性疾?。╥mmunoproliferativedisease）是指因淋巴細(xì)胞增殖失控而引起的疾病。如何杰金病、多發(fā)性骨髓瘤等。94.免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease）是指機(jī)體先天性和獲得性免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能障礙所致的疾病，包括先天性和獲得性免疫缺陷病，主要表現(xiàn)為免疫功能低下。如免疫系統(tǒng)遺傳基因異常，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征。105.器官移植排異反應(yīng)（graftrejection）由免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，是目前開(kāi)展器官移植的重要障礙。6.腫瘤（tumor）免疫監(jiān)視功能低下是其重要機(jī)制之一。11第二節(jié)

免疫抑制藥12常用的免疫抑制藥：（1）腎上腺皮質(zhì)激素，如潑尼松（2）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素（3）抗增殖/抗代謝藥，如環(huán)磷酰胺（4）生物制劑（抗體），如TNF-α抗體（5）中藥有效組分，如雷公藤苷13一、免疫抑制藥--特點(diǎn)1.選擇性差，對(duì)病理免疫反應(yīng)、正常免疫反應(yīng)、細(xì)胞免疫及體液免疫的抑制作用選擇性差。2.對(duì)初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)再次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較弱。3.不同類(lèi)型的免疫病理反應(yīng)對(duì)免疫抑制劑的敏感性不同。144.不同類(lèi)型的免疫抑制劑對(duì)病理免疫反應(yīng)的階段不同，故給藥時(shí)應(yīng)選擇最佳給藥時(shí)機(jī)，方可獲得最佳免疫抑制作用。5.非特異性抗炎作用。15二、免疫抑制藥--臨床應(yīng)用主要用于治療自身免疫性疾病和抑制器官移植排異反應(yīng)。治療自身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜自身免疫性疾病，首選糖皮質(zhì)激素類(lèi)，若出現(xiàn)此類(lèi)藥物耐受，可聯(lián)合使用其他免疫抑制劑。16器官移植需長(zhǎng)期用藥，常用環(huán)孢素，亦可將硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥可誘發(fā)感染、惡性腫瘤或產(chǎn)生致畸作用。17（一）腎上腺糖皮質(zhì)激素類(lèi)【藥理作用與機(jī)制】以細(xì)胞免疫抑制為主。常規(guī)治療劑量的糖皮質(zhì)激素在免疫應(yīng)答感應(yīng)期、增殖期和效應(yīng)期對(duì)淋巴細(xì)胞均有抑制作用。大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí)，直接引起淋巴細(xì)胞溶解和凋亡，從而迅速有效地抑制免疫反應(yīng)。18機(jī)制：糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，形成的糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物迅速進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。后者與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合，影響靶基因的表達(dá)，改變靶組織蛋白合成。19【臨床應(yīng)用】可用于治療器官移植排異反應(yīng)、自身免疫疾病和過(guò)敏性疾病。用于防治自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，常采用中劑量、長(zhǎng)療程用于過(guò)敏性疾病，如血清病、過(guò)敏性鼻炎、剝脫性皮炎頑固性重型支氣管哮喘。20（二）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素受體他克莫司結(jié)合蛋白鈣蛋白磷酸酶T細(xì)胞核因子21環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴(lài)性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。抑制抗原刺激所引起的T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等細(xì)胞因子的表達(dá)；促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）表達(dá)?！舅幚碜饔门c機(jī)制】22環(huán)孢素受體（cyclophilin）結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）對(duì)T細(xì)胞核因子（NFAT）去磷酸化的催化作用，抑制NFAT進(jìn)入細(xì)胞核，而阻止其誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。23【臨床應(yīng)用】環(huán)孢素與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，用于腎、肝、心、肺、角膜和骨髓等組織器官的移植手術(shù)后排異反應(yīng)。環(huán)孢素可用于治療自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），狼瘡性腎炎（LN）等。24用于治療大皰性天皰瘡及類(lèi)天皰瘡，能改善皮膚損害，使自身抗體水平下降。環(huán)孢素也可局部用藥，治療接觸性過(guò)敏性皮炎，對(duì)牛皮癬亦有效。25【不良反應(yīng)】①腎毒性最常見(jiàn)不良反應(yīng)②肝損害：高膽紅素血癥，轉(zhuǎn)氨酶升高③神經(jīng)系統(tǒng)毒性：長(zhǎng)期用藥時(shí)，表現(xiàn)為震顫、驚厥26④誘發(fā)腫瘤⑤引起繼發(fā)感染：誘發(fā)病毒感染、真菌感染⑥嗜睡、齒齦增生、厭食、惡心27【藥物相互作用】與腎毒性藥物合用可加重腎臟毒性，如氨基糖苷類(lèi)抗生素、利尿藥呋塞米、抗真菌藥兩性霉素B等。與酮康唑或苯巴比妥類(lèi)藥物合用，可因藥酶抑制作用，而使該藥血藥濃度升高。28他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）與細(xì)胞內(nèi)FK506結(jié)合蛋白（FKBP）相互作用，通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶而抑制NFAT的脫磷酸作用及向細(xì)胞核易位，從而抑制了T細(xì)胞的激活。作用于細(xì)胞G0期，能抑制不同刺激所致的淋巴細(xì)胞增殖【藥理作用及機(jī)制】29但對(duì)IL-2刺激引起的淋巴細(xì)胞增殖無(wú)抑制作用?？梢种艭a2+依賴(lài)性T和B淋巴細(xì)胞的活化，也可抑制T細(xì)胞依賴(lài)的B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白的能力。30【臨床應(yīng)用】主要用于器官移植排異反應(yīng)。與環(huán)孢素相比，在減少急性排異反應(yīng)的發(fā)生率、增加移植物存活率和延長(zhǎng)患者生存期等方面具有更大的優(yōu)越性。31【不良反應(yīng)】主要不良反包括：①神經(jīng)毒性：頭痛、失眠、畏光②腎毒性：誘發(fā)急性或慢性腎毒性③致高血糖，對(duì)胰島β-細(xì)胞具有毒性作用④大劑量應(yīng)用時(shí)對(duì)生殖系統(tǒng)具有毒性作用32與抗真菌藥合用如酮康唑、咪康唑合用可增加FK506的血藥濃度，具有肝藥酶抑制作用；與藥酶誘導(dǎo)劑如利福平、苯妥英等合用可降低FK506的血藥濃度?！舅幬锵嗷プ饔谩?3麥考酚嗎乙酯

（mycophenolatemofetil，MMF）【藥理作用與機(jī)制】MMF口服后在體內(nèi)迅速水解為活性代謝產(chǎn)物MPA，而發(fā)揮免疫抑制作用。MPA能選擇性抑制淋巴細(xì)胞的增殖和功能，包括抗體形成、細(xì)胞黏附和遷移。（三）抗增殖與抗代謝類(lèi)34【臨床應(yīng)用】MMF主要應(yīng)用于腎臟和心臟移植，能顯著減少急性排異反應(yīng)的發(fā)生。用于自身免疫性疾病的治療，對(duì)銀屑病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有較好療效。用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、重癥IgA腎病也取得了一定效果。35【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】常見(jiàn)副作用有胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)損傷、機(jī)會(huì)感染和誘發(fā)腫瘤。36【藥物相互作用】大劑量的呋塞米、阿司匹林可增加游離MPA的水平。丙磺舒及其他自腎小管分泌的藥物如阿昔洛韋均可能改變MPAG的血清濃度。抗痛風(fēng)藥磺吡酮合用可增加MPA的毒性。37（四）生物制劑抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG,thymoglobulin）系從人胸腺細(xì)胞免疫的動(dòng)物獲得。38【藥理作用與機(jī)制】ATG含有細(xì)胞毒性抗體，能與人T淋巴細(xì)胞表面CD2、CD44、CD45等分子結(jié)合，使外周血淋巴細(xì)胞裂解。對(duì)T、B細(xì)胞均有破壞作用，但對(duì)T細(xì)胞的作用較強(qiáng)。39可非特異性抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)（如遲發(fā)性超敏反應(yīng)、移植排異反應(yīng)等能有效抑制各種抗原引起的初次免疫應(yīng)答，對(duì)再次免疫應(yīng)答作用較弱。40【臨床應(yīng)用】防治器官移植的排異反應(yīng)，在抗原刺激前給藥作用較強(qiáng)。與其他免疫抑制劑如Aza及糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合使用，可明顯減少糖皮質(zhì)激素的用量。用該藥的效果更好。使用該藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)T細(xì)胞計(jì)數(shù)，以便調(diào)節(jié)劑量。41ATG還可用于治療白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、潰瘍性結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等疾病。42莫羅單抗-CD3（Muromonab-CD3）【藥理作用與機(jī)制】莫羅單抗-CD3通過(guò)與T細(xì)胞表面的CD3糖蛋白結(jié)合，阻斷抗原與抗原識(shí)別復(fù)合物的結(jié)合，或抑制T細(xì)胞活化及細(xì)胞因子釋放，從而抑制T細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)。43【臨床應(yīng)用】主要用于防止腎、肝、心臟移植時(shí)的排異反應(yīng)，特別是急性排異反應(yīng)。亦可用于骨髓移植前從供體骨髓中清除T細(xì)胞?？膳c環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素類(lèi)合用。44【不良反應(yīng)】細(xì)胞因子釋放綜合征、類(lèi)變態(tài)反應(yīng)、中樞神經(jīng)毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。45（五）中藥有效成分雷公藤苷（tripterygiumglycosides）具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。該藥還抑制細(xì)胞免疫及體液免疫，減少淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制IL-2生成，并有較強(qiáng)的抗炎作用。主要用于治療自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)和繼發(fā)性腎病綜合征等有一定療效。46第三節(jié)

免疫增強(qiáng)藥47免疫增強(qiáng)藥（immunopotentiatingagents）主要用于增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤、抗感染能力，糾正免疫缺陷。臨床主要用于免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤以及難治性細(xì)菌或病毒感染。48一、免疫增強(qiáng)藥--分類(lèi)1.微生物來(lái)源的藥物：卡介苗、短小棒狀桿菌苗等。2.人或動(dòng)物免疫產(chǎn)物：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、干擾素、白介素等。493.化學(xué)合成藥物：左旋咪唑、異丙肌苷、羥壬嘌呤（NPT-15392）等。4.生物多糖類(lèi)香菇多糖、靈芝多糖、胎盤(pán)脂多糖等。5.中藥及其他人參、黃芪等的有效成分，植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等。50二、免疫增強(qiáng)藥--臨床應(yīng)用1.治療免疫缺陷性疾病可增強(qiáng)機(jī)體的抗感染免疫力。胸腺素、白介素-2、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、異丙肌苷等用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、先天性無(wú)胸腺癥、重癥聯(lián)合免疫缺陷病、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征（ataxia-telangiectasiasyndrome）等。512.治療慢性難治性感染抗微生物藥聯(lián)合應(yīng)用胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、異丙肌酐及干擾素誘導(dǎo)劑等免疫增強(qiáng)劑。523.腫瘤

應(yīng)用免疫增強(qiáng)藥提高腫瘤患者的免疫功能，可減輕放射治療或化學(xué)治療引起的免疫系統(tǒng)損傷，而且可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期。53卡介苗

（bacilluscalmette-guerinvaccine

,BCG）卡介苗具有免疫佐劑作用，能增強(qiáng)各種合用抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；能刺激多種免疫細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫功能。54【臨床應(yīng)用】常用于治療惡性黑色素瘤、白血病及肺癌用于治療乳腺癌、消化道腫瘤，可延長(zhǎng)患者的生存期。55注射局部可見(jiàn)紅斑、硬結(jié)和潰瘍出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、全身不適等反復(fù)瘤內(nèi)注射可發(fā)生過(guò)敏性休克或肉芽腫性肝炎。劑量過(guò)大，可降低免疫功能，甚至促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。【不良反應(yīng)】56左旋咪唑（levamisole，LMS）【藥理作用】LMS使低活性的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞的免疫功能恢復(fù)正常；能增強(qiáng)或恢復(fù)低/無(wú)反應(yīng)性病例對(duì)各種抗原的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，提高T細(xì)胞的E玫瑰花結(jié)形成率，增強(qiáng)PHA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖。57【作用機(jī)制】①激活磷酸二酯酶，從而降低淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)cAMP含量；②胸腺素樣作用，在體外模擬胸腺素促使前T細(xì)胞分化，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生；③自由基清除作用。其免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。58【臨床應(yīng)用】LMS可降低免疫缺陷患者的感染發(fā)生率，減少患者對(duì)抗微生物藥的依賴(lài)性對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染如麻風(fēng)及布氏桿菌感染亦有效。59LMS作為化學(xué)治療輔助藥，用于治療多種腫瘤，延長(zhǎng)緩解期，減低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)壽命。對(duì)鱗狀上皮癌的療效較好。亦可減輕抗癌藥所致的骨髓抑制、出血與并發(fā)感染。60白細(xì)胞介素-2（aldesleukin）在體外具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和IL-2依賴(lài)細(xì)胞生長(zhǎng)加強(qiáng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和殺傷細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)Th細(xì)胞和Tc細(xì)胞增殖、活化巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性、激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)γ干擾素活性。61體內(nèi)給藥，通過(guò)IL-2受體，劑量依賴(lài)性地激活多種免疫細(xì)胞，使淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞增多，使血小板減少和多種細(xì)胞因子釋放?？捎糜谥委煶扇宿D(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。62干擾素（interferon，IFN-α、β、γ）干擾素與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，可抑制細(xì)胞增殖、增強(qiáng)免疫活性，增加單核巨噬細(xì)胞的功能、特異性細(xì)胞毒作用和NK細(xì)胞的殺傷能力干擾素可調(diào)節(jié)抗體生成。小劑量增強(qiáng)免疫（包括細(xì)胞與體液免疫），大劑量則有抑制作用。63干擾素可用于腫瘤的治療，包括毛狀細(xì)胞白血病、惡性黑色素瘤、艾滋病相關(guān)的Kaposi肉瘤，對(duì)腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，對(duì)肺癌、胃腸道腫瘤及某些淋巴瘤無(wú)效。干擾素也可用于某些傳染性疾病、慢性乙型肝炎和尖銳濕疣的治療。64轉(zhuǎn)移因子（transferfactor，TF）轉(zhuǎn)移因子可將供體的細(xì)胞免疫信息轉(zhuǎn)移給受體，獲得供體的特異性和非特異性的細(xì)胞免疫功能。轉(zhuǎn)移因子主要用于原發(fā)或繼發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷病，難治性病毒或真菌感染，以及腫瘤的輔助治療；65對(duì)原發(fā)性淋巴細(xì)胞障礙、胸腺發(fā)育不全或T細(xì)胞活性完全缺如的患者，單用無(wú)效。先天性低丙種球蛋白血癥患者經(jīng)TF治療后，IgG的生成能得到改善。66胸腺肽α1（thymosinα1，Tα1）Tα1促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟，糾正免疫缺陷；與其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，如IL-2、IFN-α、胸腺因子等有協(xié)同作用。臨床主要作為腫瘤患者和慢性活動(dòng)性肝炎患者的免疫調(diào)節(jié)劑。如輔助放療防止肺癌復(fù)發(fā)，增強(qiáng)老年人使用的流感疫苗的滴度，增強(qiáng)對(duì)慢性乙肝病毒的抵抗力等。67思考題：1.免疫抑制藥和免疫增強(qiáng)藥各包括哪些類(lèi)藥物？2.簡(jiǎn)述免疫抑制藥特點(diǎn)。3.簡(jiǎn)述免疫抑制劑的臨床應(yīng)用。4.簡(jiǎn)述環(huán)孢素的藥理作用機(jī)制。5.莫羅單抗-CD3的藥理作用機(jī)制。68免疫抑制劑是一類(lèi)可抑制免疫系統(tǒng)作用的藥物腎上腺皮質(zhì)激素鈣調(diào)磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和抗體制劑1.免疫抑制藥和免疫增強(qiáng)藥各包括哪些類(lèi)藥物？69免疫增強(qiáng)劑主要指具有免疫刺激、興奮和恢復(fù)作用的藥物免疫佐劑（immnuoadjuvants）免疫恢復(fù)劑（immunonormalizingagents）免疫替代劑（immunosubstitutingagents）701.選擇性差：既能抑制病理免疫反應(yīng)，又能抑制正常免疫反應(yīng)；既能抑制細(xì)胞免疫，也能抑制體液免疫。2.簡(jiǎn)述免疫抑制藥特點(diǎn)712.由于免疫抑制劑對(duì)處于增殖、分化期的免疫細(xì)胞作用強(qiáng)，對(duì)已分化成熟的免疫細(xì)胞作用弱。對(duì)初次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)再次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較弱。3.不同類(lèi)型的免疫病理