腫瘤標(biāo)志物的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查

關(guān)于腫瘤標(biāo)志物的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查第1頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)概述腫瘤標(biāo)志物的發(fā)展概況腫瘤標(biāo)志物的定義腫瘤標(biāo)志物的分類腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用第2頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤標(biāo)志物發(fā)展概況1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein單克隆抗體1978Herberman提出腫瘤標(biāo)志物概念1979英國(guó)第7屆腫瘤發(fā)生TM被確認(rèn)并應(yīng)用臨床

生物學(xué)和醫(yī)學(xué)會(huì)議1980Koprowski CA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3…...第3頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤標(biāo)志物的定義腫瘤標(biāo)志物是一類存在于組織或體液中，能用化學(xué)或免疫方法定量的、能證實(shí)癌腫存在（或在某一臟器存在）的、能監(jiān)測(cè)腫瘤治療和預(yù)后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。

第4頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤標(biāo)志物的分類細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物：位于細(xì)胞中的物質(zhì)或抗原，如激素受體、白血病表型、分子基因等。體液腫瘤標(biāo)志物：病理情況下，濃度增加時(shí)可在血液、尿液或其他體液中測(cè)得的物質(zhì)，如AFP、CA19-9、CEA、CA15-3等。第5頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤表型標(biāo)志物：

酶、胚胎性抗原、異位性蛋白、激素等,出現(xiàn)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化和臨床進(jìn)展階段。腫瘤基因標(biāo)志物：基因突變、基因表達(dá)異常等，出現(xiàn)于癌前起動(dòng)階段。第6頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤標(biāo)志物的分類酶類標(biāo)志物激素類標(biāo)志物癌胚抗原類標(biāo)志物糖類抗原標(biāo)記物癌基因第7頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三理想的腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)特異性100%

靈敏度100%

器官特異性與腫瘤大小或分期有關(guān)能進(jìn)行療效觀察與預(yù)后有關(guān)可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值第8頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用正常人群中的篩查有癥狀者的輔助診斷癌癥的臨床階段的分期疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo)評(píng)估治療方案判斷癌癥是否復(fù)發(fā)治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè)第9頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三普查一般不適宜對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查以CEA普查結(jié)腸癌為例：第10頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤標(biāo)志物用于普查的五項(xiàng)原則應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率應(yīng)能檢測(cè)早期腫瘤該腫瘤的早期治療比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效測(cè)定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好普查所需費(fèi)用能被接受第11頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三定位

TM基本上不能對(duì)腫瘤定位極少數(shù)TM如PSA，甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。第12頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三確診通常不能進(jìn)行確診

因?yàn)門(mén)M無(wú)足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性骨髓瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細(xì)胞癌）等有助確診。第13頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三分期

大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián)但并不能根據(jù)個(gè)體測(cè)得值來(lái)判斷腫瘤大小，也不能以TM濃度精確指示各期腫瘤，因?yàn)楦髌谀[瘤的

TM濃度范圍極廣，且互相重疊。第14頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三TM評(píng)價(jià)治療有效性方案

（Beastall,1991)無(wú)效：TM濃度與治療前相比下降<50%改善：TM濃度與治療前相比下降>50%有效：TM濃度與治療前相比下降>90%第15頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三預(yù)后

術(shù)前TM濃度增加，術(shù)后降低，表示這些TM對(duì)此腫瘤有預(yù)后價(jià)值。在病程監(jiān)測(cè)中，TM的濃度增加或降低與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。第16頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三預(yù)測(cè)

PPV：陽(yáng)性時(shí)患腫瘤的可能性

NPV：陰性時(shí)不患腫瘤的可能性

PPV和NPV與靈敏度、特異性和患病率有關(guān)

TM的靈敏度、特異性、PPV、

NPV不是固定不變的，而是依賴于選定的臨界值。第17頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物及其應(yīng)用評(píng)價(jià)第18頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三正常參考范圍的建立參考值：

為了評(píng)估一個(gè)腫瘤標(biāo)志物的有用性，必須建立參考值，計(jì)算期望值評(píng)價(jià)標(biāo)志物的分布和決定這些值在疾病處理中的作用。第19頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨界值與參考值對(duì)TM而言，以參考值表示基本無(wú)意義，應(yīng)以臨界值來(lái)表示。

TM在實(shí)際應(yīng)用中注重的是最佳臨界值，即區(qū)分“正常”的分界線。它不同與參考值的運(yùn)用，因?yàn)閰⒖贾祦?lái)自一組對(duì)照人群，而臨界值是根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)確診為病人和對(duì)照兩組人群所確定的。第20頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三正常參考范圍的建立

正常人群的平均值±2SD0.599.5第21頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨界值臨界值由三方面決定根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)確定病人和對(duì)照兩組例數(shù)相似的人群，并測(cè)出各組的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。用該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不同域值區(qū)分陽(yáng)性和陰性的不同分界點(diǎn)，分別計(jì)算靈敏度和特異性。繪制ROC曲線，最接近左上角的點(diǎn)即為最佳臨界值，其靈敏度最高，特異性最強(qiáng)。第22頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三ROC曲線

良好的TM特異性應(yīng)為95%，并以此值來(lái)考慮靈敏度。如果幾種TM對(duì)某一腫瘤具有大致相當(dāng)?shù)撵`敏度，應(yīng)選擇特異性最高的TM。如果考慮良性疾病TM升高的因素，而特異性保持不變，應(yīng)將臨界值略為提高，即設(shè)置邊界區(qū)（borderlinezone)，如TM在邊界區(qū)內(nèi)，應(yīng)進(jìn)一步明確診斷。第23頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨界值應(yīng)根據(jù)需要確定選擇臨界值不能同時(shí)提高靈敏度和特異性。將臨界值提高，特異性增加但靈敏度降低。將臨界值降低，靈敏度提高但特異性下降。第24頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、腫瘤胚胎性抗原標(biāo)志物

許多只應(yīng)在胚胎期才具有的蛋白質(zhì)隨胎兒出生而逐漸停止合成和分泌，但在腫瘤狀態(tài)時(shí)，機(jī)體中一些基因被激活，使機(jī)體重新生成和分泌這些胚胎期和胎兒期的蛋白。這些蛋白盡管與腫瘤組織不一定具相關(guān)性，但與腫瘤的發(fā)生有著內(nèi)在聯(lián)系，是一類較常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物。第25頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）癌胚抗原（CEA）

CEA于1965年被發(fā)現(xiàn)，用人直腸癌組織抽提物免疫動(dòng)物所獲抗血清經(jīng)正常人直腸組織抽提液吸收。此抗血清能與腫瘤組織反應(yīng)而不與正常組織反應(yīng)。由于這種抗原也能在胚胎組織中發(fā)現(xiàn)，故稱“癌胚抗原”。

第26頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三

CEA在正常情況下由胎兒胃腸道上皮、胰和肝細(xì)胞合成，分子量為22000，編碼CEA的基因位于19號(hào)染色體。CEA經(jīng)胃腸道代謝，腫瘤狀態(tài)時(shí)CEA進(jìn)入血和淋巴循環(huán)，使血清CEA上升。第27頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三

正常群體CEA值：<3μg/L；吸煙者<5μg/LCEA在妊娠前6個(gè)月內(nèi)含量升高，出生后血清中含量很低。

CEA>60μg/L：結(jié)腸癌、直腸癌、胃、肺癌癌腫浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移時(shí)CEA明顯升高，手術(shù)后6周

CEA水平可恢復(fù)正常。持續(xù)升高：預(yù)后不良第28頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同來(lái)源的體液中檢測(cè)CEA，可判斷不同組織的癌腫。如：

胰液、膽汁：胰腺或膽道癌

漿液性滲出液：細(xì)胞學(xué)檢查的輔助手段尿液：膀胱癌第29頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三良性腫瘤時(shí)CEA亦可升高：

肝硬化（45%）

肺氣腫（30%）

直腸腺癌（5%）

良性乳房疾患（15%）

潰瘍性結(jié)腸炎（15%）第30頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三癌腫時(shí)CEA升高：

直腸癌

70%胰腺癌

55%

肺癌

45%卵巢癌

25%

胃腸癌

50%膀胱癌

40%

乳腺癌

40%第31頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床中的應(yīng)用

不宜作篩查：假陽(yáng)性和假陰性

臨床分期：與發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)治療評(píng)估：監(jiān)測(cè)作用乳腺癌患者：判斷是否肺部或骨轉(zhuǎn)移

肺癌患者：輔助區(qū)分小細(xì)胞肺癌

第32頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）甲胎蛋白（AFP）

甲胎蛋白是一種肝細(xì)胞和生殖細(xì)胞（非精原細(xì)胞）惡性腫瘤的標(biāo)志物，分子量為70000的糖蛋白。AFP在胚胎發(fā)育期由卵黃囊和肝臟大量合成，是胎兒循環(huán)中的主要蛋白之一。嬰兒出生后水平下降，至18月降至正常人水平。

第33頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三

正常成人：血清<10μg/L母體妊娠：14周起上升至2~3g/L，逐漸下降，足孕時(shí)70mg/L。嬰兒出生后AFP迅速下降。良性肝?。嚎梢?jiàn)AFP升高，但多<200μg/LAFP>500μg/L：多見(jiàn)于原發(fā)性肝癌，與腫瘤組織大小相關(guān)。第34頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三AFP在臨床中的應(yīng)用

可用于篩查判斷預(yù)后調(diào)整治療第35頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、糖類抗原標(biāo)志物

糖類抗原標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞分泌的或者是腫瘤細(xì)胞表面的抗原。針對(duì)這些抗原的單克隆抗體已成為臨床上較為有用的腫瘤標(biāo)志物，比天然分泌的標(biāo)志物（如酶和激素）更敏感。

第36頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）糖類抗原12-5（CA125）是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物分子量為20萬(wàn)的糖蛋白可被單克隆抗體OC125所識(shí)別在卵巢腫瘤上皮和Mullerian副腎管來(lái)源的病理和正常組織中表達(dá)，其生物學(xué)功能不明。

第37頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖類抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125的臨界值為35U/mlCA125的半衰期僅4.8天，在血中很快代謝，所測(cè)即時(shí)結(jié)果能反映腫瘤近期的變化狀態(tài)第38頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三

CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時(shí)升高。

CA125在子宮內(nèi)膜異位癥、1%的健康婦女、3%的患良性卵巢疾病婦女及其他非腫瘤患者也可見(jiàn)到升高。第39頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA125的臨床應(yīng)用卵巢癌的輔助診斷觀察病情及預(yù)測(cè)預(yù)后

--血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例為病情進(jìn)展（或消退）

--CA125>35U/ml的病人中有95%在第二次手術(shù)時(shí)仍有腫瘤存在

第40頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)

75%的患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時(shí)間CA125的水平就已升高

第41頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA125的臨床應(yīng)用CA125升高：90%的卵巢癌Ⅲ和Ⅳ期50%的Ⅰ期和90%的Ⅱ期CA125升高水平與腫瘤大小和分期有關(guān)CA125可以區(qū)別可觸及的良性或惡性實(shí)體瘤第42頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA125的臨床應(yīng)用卵巢癌和良性卵巢疾病的鑒別診斷連續(xù)測(cè)定CA125聯(lián)合檢測(cè)CA199可提高準(zhǔn)確性，敏感性可從83.3%提高到91.6%卵巢上皮性癌患者CA125明顯高于對(duì)照組，敏感性可達(dá)82%到93.5%8%的良性患者CA125大于65U/ml，而惡性患者占75%第43頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA125的臨床意義術(shù)后CA125的升高是癌腫復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志，當(dāng)CA125大于65U/ml時(shí)則不需作第二次手術(shù)探查第44頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA125的臨床應(yīng)用9.812/122子宮肌瘤8.32/24慢性輸卵管炎40.419/47急性輸卵管炎非卵巢疾病10.431/299所有良性卵巢14.31/7纖維瘤6.85/74畸胎瘤卵巢疾病患者數(shù)比例（%）CA125>35U/mlCA125>35U/ml良性疾病第45頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三小結(jié)CA125，尤其是與其他方法聯(lián)合應(yīng)用可以用于：

--卵巢腫瘤的鑒別診斷

--監(jiān)測(cè)療效

--跟蹤復(fù)發(fā)

--預(yù)測(cè)預(yù)后第46頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）糖類抗原19-9（CA199）

CA19-9是胰腺、胃和腸癌的標(biāo)記物。正常人群血清CA19-9陽(yáng)性的臨界值為

37U/ml第47頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三癌組織中的濃度要高于正常組織或炎性組織；是胰腺癌診斷較好的指標(biāo)，還可用于胃腸癌的檢測(cè)和篩選。伴有黃疸的良性疾病患者也可出現(xiàn)

CA19-9升高，但一般不>120/ml，經(jīng)臨床處理后可恢復(fù)到正常值范圍。

第48頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA19-9的臨床應(yīng)用診斷--可以作為胰腺和膽管癌較好的標(biāo)志物用于臨床，胰腺癌的陽(yáng)性率可達(dá)70%~92%，膽管癌為66.7%--對(duì)胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌的陽(yáng)性率分別可達(dá)25%~60%、56%~60%，18%~58%第49頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三療效監(jiān)測(cè)治療中及術(shù)后含量下降乃至正常表示治療方案正確復(fù)發(fā)跟蹤升高可作為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的亞臨床診斷或重要的輔助診斷指標(biāo)第50頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三CA19-9水平在胰腺癌診斷中反應(yīng)參數(shù)的比較反應(yīng)參數(shù)CA19-9CA19-9CA19-9>37U/ml>72U/ml>170U/ml敏感性81%76%66%特異性79%90%95%PV+80%89%93%PV-80%89%93%第51頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、酶類標(biāo)志物

根據(jù)來(lái)源可分為兩類：組織特異性酶：因組織損傷或變化使儲(chǔ)存在細(xì)胞中的酶釋放（如前列腺特異性抗原）非組織特異性酶：主要是腫瘤細(xì)胞代謝加強(qiáng)，特別是無(wú)氧酶酵解增強(qiáng)，大量釋放入血液中（如已糖激酶）第52頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）前列腺特異性抗原（PSA）

PSA是前列腺的特異性標(biāo)記物 屬于器官特異性抗原，不具備腫瘤特異性PSA屬于酶類腫瘤標(biāo)記物，具有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶的活性PSA在正常男性含量小于4g/L第53頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三游離PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺損傷都會(huì)導(dǎo)致血清PSA升高血清PSA在男性其他正常組織中和患其他癌腫時(shí)血清PSA都不會(huì)升高第54頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三前列腺癌的診斷644358總準(zhǔn)確率899191PV-(%)402833PV+(%)592744特異性(%)799286敏感性(%)血清PSA超聲直腸指檢診斷方法第55頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三YACTPSAPSAYPSA30MAbFreePSA檢查

PSAACTPSAYYPSA66MAbPSA10MAbTotalPSA檢查PSA的檢測(cè)PSA66MAbPSA10MAb第56頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三PSA的臨床應(yīng)用

50歲以上男性每年普查1次治療前治療中治療后第一年每年4次第二年每年2次第3-5年每年1次第57頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三小結(jié)絕大多數(shù)的前列腺癌患者血中PSA上升PSA被廣泛用來(lái)診斷前列腺癌F-PSA+PSA：提高特異性F-PSA/PSA比值：鑒別診斷第58頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）同功酶類腫瘤標(biāo)志物，正常僅存于神經(jīng)組織和紅細(xì)胞中正常人血清值為<13g/L小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腦損傷時(shí)升高待測(cè)標(biāo)本絕對(duì)禁止溶血，溶血可出現(xiàn)NSE血清水平升高第59頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三NSE的臨床意義NSE在小細(xì)胞肺癌中的陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，NSE可作為小細(xì)胞肺癌的高特異、高靈敏的腫瘤標(biāo)志物第60頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三跟蹤監(jiān)測(cè)癌腫病情進(jìn)展和療效判斷

--肺癌

NSE高于11.8μg/L預(yù)示肺癌患者生存期較短化療24小時(shí)后NSE下降是治療效果良好的標(biāo)志第61頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三其他癌癥癌癥復(fù)發(fā)的早期標(biāo)志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、腦、脊髓轉(zhuǎn)移NSE升高的癌癥患者5年存活率僅為5%~12%第62頁(yè)，講稿共71頁(yè)，2023年5月2日，星期三NSE的臨床應(yīng)用60.966.8PV-(%)10084.2PV+(%)10093.7特異性(%)43.043.0敏感性(%)鑒別小細(xì)胞肺癌與良性腫物鑒別小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌NSE反應(yīng)參數(shù)第63