積極推廣運用中藥配方顆粒

PAGE1積極推廣運用中藥配方顆粒加快中醫(yī)藥國際化進程江陰天江藥業(yè)有限公司周嘉琳在全球經(jīng)濟一體化的今天，醫(yī)藥領域也在發(fā)生著深刻的變化。外資可來中國辦醫(yī)院、藥廠；藥品進口、仿制藥越來越多；而我國中醫(yī)藥走出國門,在教育、醫(yī)療、中藥出口等方面越來越顯示生命力。?中醫(yī)除針灸等手法治療外，中藥是治病的重要手段。推廣運用有嚴密質量控制的中藥配方顆粒，對加快中醫(yī)藥國際化進程具有重大的戰(zhàn)略意義。我國90年代開始研制：1、尊重中醫(yī)藥理論，以水為溶媒，仿湯劑2、質量標準起點高，按藥品要求規(guī)范3、以單味為主，便于臨床靈活辯證4、科研入手，注重療效，碩果累累5、政府重視，專家指導，藥監(jiān)把關存在的問題：商品化意識較差，外觀度尚不滿意我們將研究的重點分六個部分向各位來賓作簡要匯報：一、科研進展中藥配方顆粒的科研進展大體分三個階段：第一階段，工藝質量標準初步建立，開展共、分煎經(jīng)典方劑的臨床研究；第二階段，建立100多個品種的專屬性鑒別方法，擴大臨床應用研究；第三階段，開展質量標準的示范性研究，形成從種子到成品的一套技術體系和標準平臺。二、研究內(nèi)容：通過原料研究，比較篩選出最佳基源，固定藥源基地；從工藝小試→中試→大生產(chǎn)，反復摸索出最優(yōu)工藝路線，以最大限度保留藥效成分；以鑒別、含量測定為重點，制訂可控的質量標準，以達到均一、高效；臨床、藥效科研以單、共煎療效比較，從課題到廣泛應用，不斷總結，肯定了療效。1.原料研究：關鍵技術：研究制訂中藥材內(nèi)控質量標準，通過對多來源、多產(chǎn)地的質量的比較研究，固定藥材的基源、產(chǎn)地、規(guī)格等級，穩(wěn)定了中藥材采購基地，確保產(chǎn)品質量的穩(wěn)定。1.1多來源品種基源確定：藥材有多種來源、多種藥用部位，質量參差不齊。因此，為了保證中藥配方顆粒質量的穩(wěn)定，必須確定藥材基源及藥用部位。在研究中比較不同來源藥材的質量，并考慮市場上主流品種的供應情況，最終確定藥材的基源及藥用部位。如淫羊藿：2000年版藥典收載5個來源，經(jīng)研究，朝鮮淫羊藿中淫羊藿苷含量較高，可達1.08-1.76%，因此確定淫羊藿基源為朝鮮淫羊藿的地上部分。

不同基源淫羊藿藥材中淫羊藿苷的含量比較基源淫羊藿苷含量(%)批次12345淫羊藿0.4450.2290.2040.7960.635箭葉淫羊藿0.1900.0730.3490.5020.110巫山淫羊藿0.0940.9970.4630.2740.341柔毛淫羊藿1.0670.7391.1400.1570.684朝鮮淫羊藿1.7621.2441.1431.0841.107通過對5個基源各5個批次淫羊藿藥材中淫羊藿苷的含量比較，確定朝鮮淫羊藿為淫羊藿配方顆粒的原料。1.2多產(chǎn)地品種產(chǎn)地確定：有些品種由于產(chǎn)地、生長方式的差異，導致藥材有效成分含量差異較大。通過比較不同產(chǎn)地藥材中有效成分的含量，最終確定原料的產(chǎn)地，確保原料的質量。如黃芩，通過比較研究不同產(chǎn)地藥材中黃芩苷的含量，結果，山東平邑地區(qū)的黃芩藥材中黃芩苷的含量可達19.8%~22.3%，因此，確定黃芩配方顆粒的原料產(chǎn)地為山東平邑。不同產(chǎn)地黃芩藥材中黃芩苷的含量比較產(chǎn)地黃芩苷含量(%)批次12345河北18.5210.7921.3417.6818.32河南9.6315.7016.3110.3520.14內(nèi)蒙17.6514.3213.529.8817.64山東20.5522.3219.7521.0120.72通過對4個產(chǎn)地各5個批次黃芩藥材中黃芩苷的含量比較，確定黃芩配方顆粒的原料產(chǎn)地為山東平邑。通過研究，規(guī)范穩(wěn)定了原藥材質量。采用穩(wěn)定基源品種320個。開展藥材含量測定的品種80多個。采用新鮮藥材投料的品種達80多個。并普遍開展了重金屬檢測。2.工藝研究理論基礎：傳統(tǒng)理論：遵循中醫(yī)藥理論，根據(jù)傳統(tǒng)湯劑的制備特點，原則上以水為溶媒?，F(xiàn)代理論：根據(jù)根莖、葉、花、果實、種子、全草等各類藥材的組織結構特點及所含化學成分（如生物堿、黃酮、蒽醌、皂苷、揮發(fā)油等）的性質，進行分類研究。關鍵技術：①應用新工藝、新技術、新輔料，提高產(chǎn)品的科技含量（如β-環(huán)糊精包結技術、防吸濕結塊技術等）。②優(yōu)選每味藥合適的工藝條件和工藝參數(shù)（如提取加水量、煎煮時間等），最大限度保留藥效成分。2.1浸提工藝研究：根據(jù)原料所含化學成分的性質特點，設計不同的提取工藝路線，應用正交試驗或均勻設計法優(yōu)選提取工藝參數(shù)，最大限度保留藥效成分。芳香類的品種，采用超臨界提取揮發(fā)油包埋入顆粒劑的方法。例：秦皮浸提工藝研究采用均勻設計法，以加水量、煎提次數(shù)、煎煮時間作為考察因素，以浸膏得率、秦皮甲素的含量為考察指標，選用U6(63)均勻試驗表進行試驗，結果見下表。

U6(63)試驗表及結果試驗加水量時間煎提次數(shù)浸膏得率浸膏中秦皮甲素序號(倍)(h)含量(X1)(X2)(X3)(Y1)(Y2)162.5213.9%4.53%280.5313.6%4.56%3101.5111.9%5.21%4112.5316.1%4.22%5130.5111.0%5.27%6151.5215.2%4.21%綜合考慮浸膏得率、秦皮甲素的含量，選擇加水量為15倍，煎煮時間為2.5小時，煎提1次，作為秦皮配方顆粒的提取工藝。2.2分離工藝研究：根據(jù)需去除雜質的性質特點，特別是對難過濾的含粘液質、淀粉、果膠類成分較多的藥材，研究應用適宜的過濾工藝及設備，保證了產(chǎn)品的質量。2.3濃縮工藝研究：研究制定了真空薄膜濃縮工藝，使提取液在真空減壓狀態(tài)下，只需較低的溫度即可濃縮至規(guī)定的相對密度，有效地保留了藥物的有效成分。2.4噴霧干燥工藝研究：根據(jù)濃縮清膏的相對密度、含固量等參數(shù)，以及清膏中所含成分的性質特點，考察噴霧干燥進風溫度、出風溫度、塔內(nèi)負壓等工藝參數(shù)。2.5制粒工藝研究：考察輔料品種及用量、主側壓力、進料速度等工藝參數(shù)，特別注重了吸濕結塊問題的研究并取得了滿意的成果。經(jīng)過研究，制訂了600多味藥的生產(chǎn)工藝規(guī)范。使工藝特點做到：①多成分提??；②保留氣味；③低溫濃縮；④瞬間干燥；⑤劑量精確；⑥清潔衛(wèi)生；⑦安全可靠。3.質量標準研究質量標準研究的項目有性狀、鑒別、檢查、含量測定等13項內(nèi)容。關鍵技術是建立專屬性鑒別方法和含量測定項目。3.1建立專屬性的鑒別方法：采用TLC、HPLC、IR等色譜鑒別和光譜鑒別方法，選用陽性對照，建立專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性好的鑒別方法。常用300個品種已建立薄層色譜鑒別，并于2004年在國內(nèi)首次推出《中藥配方顆粒薄層色譜彩色圖集》，記載了單品種152個，6個復方中藥配方顆粒薄層色譜及5個中藥配方顆粒綜合圖譜，附色譜圖188幅，藥材和飲片照片156幅。在圖集制作過程中，每個品種均取多個批次樣品進行分析，比較不同批次之間薄層色譜圖的差異。例1：含芍藥苷的四味中藥配方顆粒TLC圖譜比較，見下圖。1-21-2、白芍配方顆粒3-4、炒白芍配方顆粒5-6、赤芍配方顆粒7-8、牡丹皮配方顆粒9、芍藥苷對照品123456789

例2：鹽補骨脂配方顆粒TLC圖譜11~8：鹽補骨脂配方顆粒9~10：補骨脂對照藥材11：補骨脂素12：異補骨脂素123456789101112例3：丹參配方顆粒的HPLC色譜指紋圖譜3.2建立含量測定項目根據(jù)所測成分的理化性質，我們采用薄層掃描法、紫外分光光度法、高效液相色譜法等方法研究建立了方法簡便、重現(xiàn)性好的含量測定方法。根據(jù)10批配方顆粒的含量測定結果，建立含量限度。例：炒白芍配方顆粒含量限度的確定方法：高效液相色譜法色譜條件：固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相：乙腈-0.1%磷酸溶液（14:86）檢測波長：230nm10批炒白芍配方顆粒含量測定結果批次12345678910含量(%)3.573.764.153.904.044.113.734.243.973.85以上10批炒白芍配方顆粒中芍藥苷的含量為3.57%—4.24%，故規(guī)定炒白芍配方顆粒中含芍藥苷不得低于3.0%。芍藥苷對照品HPLC圖譜炒白芍配方顆粒HPLC圖譜白芍藥材HPLC圖譜經(jīng)研究建立了600多個中藥配方顆粒質量檢測標準；重點解決了常用300多個品種薄層鑒別和100多個品種專屬性鑒別；采用高效液相（HPLC）等儀器開展了150多個品種的含量檢測；全面開展重金屬、衛(wèi)生學、黃曲霉素等檢測。將傳統(tǒng)煎藥工改為由專業(yè)技術人員操作；將普通煎藥過程改變?yōu)榘纯茖W工藝規(guī)程作業(yè)；將傳統(tǒng)家庭作坊式煎煮改進為現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)；將傳統(tǒng)無質量檢測改變?yōu)槿^程質量監(jiān)控。中藥煎煮加工達到GMP生產(chǎn)要求，從原料→成品經(jīng)五道化驗檢測合格，各項原始操作記錄詳細，每批藥均經(jīng)技術人員質量分析評估合格后放行。合理工藝，加質量檢測和全面質量管理，使中藥配方顆粒標準高于其它中藥標準。4.臨床研究著重進行單、共煎對比研究，選用臨床療效確切，有客觀檢驗指標的經(jīng)方10個。選擇具有新藥臨床研究資質的醫(yī)院。由南京中醫(yī)藥大學臨床研究室（衛(wèi)生部新藥臨床藥理研究基地）開展分煎和合煎臨床療效比較研究。研究結果表明：分煎和合煎均有明顯療效，其中2個處方分煎結果優(yōu)于合煎，其它8個處方分煎、合煎無明顯差異，臨床配方應用是可行的。中藥配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑十個方劑臨床療效比較見表。中藥配方顆粒與飲片配方十個方劑臨床療效比較配方顆粒組/飲片組驗證方劑例數(shù)痊愈顯效有效無效有效率%比值顯效率%比值總療效Ridit分析up銀翹散90/9061/4126/382/91/298.9/97.8>196.7/87.8>12.82<0.01葛根芩連湯90/9054/3627/335/164/595.6/94.4>190.0/76.7>12.665<0.01半夏白術天麻湯90/9037/2941/4411/161/198.8/98.9≈186.7/81.1>11.069>0.05止嗽散91/9129/2440/3216/246/1193.4/87.9>175.8/61.5>11.669>0.05八正散90/9234/2530/2817/249/1590.9/83.7>171.1/57.6>11.108>0.05藿香正氣散90/9065/5624/291/50/0100/100=198.9/94.6>10.91>0.05柴胡疏肝飲91/9126/1347/4114/314/695.6/93.4>180.2/59.3>11.73>0.05補陽還五湯62/3015/743/214/293.5/93.3≈1>0.05銀翹散105/10511/1460/4929/375/595/95=167.6/60>1>0.05五味消毒飲83/3215/147/2020/101/198.8/96.9>1>0.05總計882/801332/239357/321158/19335/4815年來，有29項國家、省、市級臨床研究課題和96家醫(yī)院的200多個經(jīng)驗方、制劑選用了中藥配方顆粒，國內(nèi)26個省市一千多家醫(yī)療機構和國外有21個國家地區(qū)使用，應用人次達數(shù)億，涉及內(nèi)、外、婦、兒、五官等科，均證明中藥配方顆粒療效顯著，單、共煎無明顯差異?？傆嫲l(fā)表論文數(shù)百篇，出版專著三部。臨床運用優(yōu)點：①替代湯劑，隨癥加減；②調配成復方，類似中成藥；③適用于急癥、專科專??；④可多途徑給藥，如外敷、灌腸等；⑤用于亞健康人群保??；⑥科研用藥，質量均一。5.藥理藥效學研究為探討“分煎、合煎”在藥效上的異同，選擇生脈飲、加味生化湯、葛根芩連湯、霍香正氣散等10個經(jīng)方，由中國中醫(yī)研究院中藥研究所、南京中醫(yī)大學、中國藥科大學等單位開展合煎與分煎的藥效學比較實驗。研究結果表明：各個處方分煎和合煎，均有明顯療效；兩者藥效學作用相近，無明顯差異；在有些藥效學指標方面，配方顆粒的療效優(yōu)于飲片。例1：生脈飲分煎和合煎均有抗烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常作用，藥效作用無差異。均有抗大鼠失血性休克作用，藥效作用無差異，見下圖。分煎、合煎對失血性休克大鼠的升壓持續(xù)時間的量效關系比較例2：加味生化湯分煎和合煎均有促進子宮收縮作用；均有明顯止血作用，合煎劑優(yōu)于分煎劑。加味生化湯