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關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用第1頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三1、什么是質(zhì)子泵抑制劑
質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)能夠特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性的作用于H+/K+-ATP酶,是目前治療酸相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的主要藥物。第2頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三壁細(xì)胞:鹽酸、內(nèi)因子主細(xì)胞:胃蛋白酶原粘液頸細(xì)胞:粘液粘液細(xì)胞:粘液,HCO3-,胃蛋白酶原G細(xì)胞:促胃泌素第3頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第4頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化,這類制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞,由于它們的弱堿性而在壁細(xì)胞的分泌小管中聚積,活化后特異性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵(H+/K+-ATP酶),使其失去活性,阻斷胃酸分泌的最后步驟,對(duì)基礎(chǔ)胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強(qiáng)的抑制作用?,F(xiàn)已證實(shí),質(zhì)子泵是各種因素引起胃酸分泌的最后通路。第5頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三2、質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用
1.抑制胃酸
2.抗幽門螺桿菌(HP)作用3.保護(hù)胃黏膜第6頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
1.抑制胃酸奧美拉唑20-40mg/d
蘭索拉唑30mg/d
泮托拉唑40mg/d
雷貝拉唑10-20mg/d
埃索美拉唑20-40mg/d服藥一周均可抑制24小時(shí)胃酸量的90%第7頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三不同藥物的抑酸能力抗酸藥胃內(nèi)PH大于4時(shí)間僅為4小時(shí)H2受體拮抗劑胃內(nèi)PH大于4時(shí)間為8小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑胃內(nèi)PH大于4時(shí)間為18小時(shí)無酸即無潰瘍胃內(nèi)酸度降低與潰瘍愈合有直接的關(guān)系。如果抑制胃酸分泌,使胃內(nèi)PH值升高≥3,每天維持18~20小時(shí),則可使幾乎所有十二指腸潰瘍?cè)?周內(nèi)愈合。第8頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三2.抗幽門螺桿菌(HP)作用直接殺菌作用通過提高胃內(nèi)PH而抑制HP的尿素酶分泌,破壞了細(xì)菌的生長(zhǎng)環(huán)境提高胃內(nèi)抗生素濃度第9頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三3.保護(hù)胃黏膜逆轉(zhuǎn)HP抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用直接和中性粒細(xì)胞結(jié)合,抑制其釋放氧自由基產(chǎn)物蘭索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用第10頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三3、常用的幾種質(zhì)子泵抑制劑
第一代奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑
第二代雷貝拉唑埃索美拉唑第11頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第一代PPI的不足之處起效慢藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異明顯的藥物相互作用第12頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第二代PPI的優(yōu)勢(shì)
雷貝拉唑PKa值高,起效快,作用持久較少依賴細(xì)胞色素P4502C19酶代謝第13頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué)奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期(h)0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達(dá)峰時(shí)間(h)0.5-722.53.11-2生物利用度(%)35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響減小蛋白結(jié)合率(%)95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4(代謝比率)(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19(代謝比率)(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)(40%)腎清除(%)72-8013-14809080第14頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無臨床資料,嬰幼兒禁用不推薦使用無臨床資料不推薦使用無臨床資料老年人慎用無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整腎功能異常嚴(yán)重者禁用無需調(diào)整無需調(diào)整40mg/日無需調(diào)整無需調(diào)整肝功能異常嚴(yán)重者慎用,必要時(shí)劑量減半嚴(yán)重者慎用15mg/日嚴(yán)重者慎用40mg/隔日嚴(yán)重者慎用慎用,嚴(yán)重者日劑量不超過20mg第15頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)頭痛腹瀉、惡心、嘔吐、肌痛、皮疹等第16頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三質(zhì)子泵抑制劑的藥物相互作用1.抑制胃酸分泌,胃內(nèi)PH值發(fā)生改變,影響其他藥物吸收2.主要通過肝藥酶P450代謝,影響其他藥物的代謝第17頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三4、質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用胃食管返流病消化性潰瘍根除幽門螺桿菌治療上消化道出血應(yīng)激性潰瘍預(yù)防全身麻醉時(shí)發(fā)生的酸吸入卓-艾綜合征慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未獲廣泛認(rèn)同
均與胃酸相關(guān)第18頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題1.質(zhì)子泵抑制劑究竟該怎么使用,每日1次還是每日2次?第19頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三金奧康消化性潰瘍:20mg/次,1-2次/日
返流性食管炎:20-60mg/次,1-2次/日
卓-艾綜合征:每日劑量20-120mg,超過
(胃泌素瘤)80mg時(shí)應(yīng)分為2次服用注射用奧美拉唑鈉
口服療法不適用的潰瘍和反流性食管炎患者:推薦40mg,1/日;
卓-艾綜合征:推薦60mg作為起始劑量,1/日;當(dāng)每日劑量超過60mg時(shí)應(yīng)分兩次給藥
第20頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三蘭索拉唑腸溶膠囊潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征的用法皆為:30mg,1/日注射用蘭索拉唑
適應(yīng)癥:用于口服療法不適用的伴有出血的十二
指腸潰瘍。
用法用量:30mg,2/日,推薦靜滴時(shí)間30
分鐘,療程不超過7天。
第21頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三泮托拉唑腸溶片
適應(yīng)癥:①治療輕度反流性食管炎;②用于反流性食管炎的維持治療,防止復(fù)發(fā)。用法:①治療輕度反流性食管炎,每日早餐前20mg。
②反流性食管炎的長(zhǎng)期維持治療,每日早餐前20mg,如復(fù)發(fā)可將劑量加大到40mg,復(fù)發(fā)治愈后再減量至20mg。泮托拉唑腸溶膠囊
適應(yīng)癥:潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。用法:皆為早餐前40mg
第22頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三注射用泮托拉唑鈉(浙江震元制藥)
適應(yīng)癥:用于消化性潰瘍、急性胃粘膜病變,復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血。用法:一次40-80mg,每日1-2次。注射用泮托拉唑鈉(浙江亞太藥業(yè))
適應(yīng)癥:①用于消化性潰瘍、急性胃粘膜病變,復(fù)合性胃潰瘍等引起的急性上消化道出血。②中、重度反流性食管炎。用法:用于①
一次40-80mg,每日1-2次。
用于②
一次40mg,每日1次。
第23頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三艾司奧美拉唑鎂腸溶片(耐信)
反流性食管炎的治療:40mg,1/日
反流性食管炎的防止復(fù)發(fā)或癥狀控制:20mg,
1/日
治療NSAID相關(guān)胃潰瘍:20mg,1/日聯(lián)合抗菌藥物根除HP:20mg,2/日
第24頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三雷貝拉唑鈉腸溶片
適應(yīng)癥:消化性潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。用法:每日口服1次10mg,根據(jù)病情也可每日口服1
次20mg。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊
適應(yīng)癥:消化性潰瘍、反流性食管炎,與抗生素聯(lián)合根治HP。用法:晨服20mg,個(gè)別患者10mg即有效。
第25頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
1、消化性潰瘍病治療通常采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI,每日1次,早餐前半小時(shí)服藥。治療十二指腸潰瘍療程為4周,胃潰瘍?yōu)?~8周,通常內(nèi)鏡下潰瘍愈合率均在90%以上。新一代的PPI抑酸作用更強(qiáng),緩解腹痛等癥狀更為迅速。2、根除HP治療:PPI,每日2次給藥。
消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008,黃山)第26頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題2.質(zhì)子泵抑制劑與H2受體拮抗劑(如雷尼替丁)聯(lián)用合理嗎?第27頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三病例一
患者,男性,45歲,公司經(jīng)理?;颊哂蟹此?,燒心6個(gè)月,通常在餐后躺在床上時(shí)易發(fā)生,并常伴有異味液體流入口中。晚餐后很快上床睡覺,也會(huì)出現(xiàn)上述癥狀。服用奧美拉唑20mg,早晚各1次,治療一周,效果不佳,主要表現(xiàn)為反酸癥狀白天控制較好,但夜間仍有發(fā)生,尤其是在凌晨,夜間睡眠差。輔助檢查:胃鏡檢查提示輕度食管炎診斷:反流性食管炎第28頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三治療方案調(diào)整為:奧美拉唑腸溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn第29頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
夜間酸突破(NAB)指應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs,一般指標(biāo)準(zhǔn)劑量)的患者在夜間(22∶00pm~06∶00am)胃內(nèi)pH值低于4且持續(xù)超過60分鐘的現(xiàn)象。第30頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三NAB的可能機(jī)制(1)PPIs僅對(duì)壁細(xì)胞上激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制,對(duì)未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段,激活的質(zhì)子泵數(shù)量較白天少,故夜間的抑酸作用較白天弱。(2)由于飲食原因,夜間睡眠時(shí)缺少相應(yīng)的食物刺激,激活的質(zhì)子泵數(shù)量少,故PPI的抑酸作用降低。(3)組胺在夜間酸突破發(fā)生中起重要作用(4)夜間迷走神經(jīng)興奮性高,胃酸分泌增多。第31頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
調(diào)整給藥方式是減少NAB的方法之一。PPIs只有作用于食物,刺激胃壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)時(shí),才能獲得最大的抑酸效應(yīng)。因此PPIs必須在餐前15~60min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs時(shí),應(yīng)每日2次服用,服用時(shí)間在早餐和晚餐前。第32頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
睡前加用H2RA。胃內(nèi)pH>4的時(shí)間、時(shí)間百分比是決定質(zhì)子泵抑制劑抑酸效應(yīng)的關(guān)鍵因素。PPIs的給藥方式根據(jù)其抑酸效果,由弱至強(qiáng)可分為以下四種:PPI每日1次;PPI晨起1次,睡前加用H2RA;PPI每日2次;PPI每日2次,睡前加用H2RA。。第33頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題3.雙聯(lián)抗血小板治療患者,預(yù)防用質(zhì)子泵抑制劑該選用哪個(gè)?第34頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三關(guān)于氯吡咯雷與PPI的相互作用
氯吡格雷需經(jīng)過肝臟氧化、水解后才能發(fā)揮抗血小板作用,只有不到15%給藥劑量的氯吡咯雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因編碼的CYP450酶介導(dǎo)的代謝途徑轉(zhuǎn)化為有效的活性代謝物,奧美拉唑在肝臟中主要通過CYP2C19代謝,會(huì)與氯吡格雷的代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng),從而減弱其抗血小板作用打破了長(zhǎng)期以來認(rèn)為PPI是安全的觀點(diǎn)第35頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
美國(guó)FDA于2009年1月26日與2009年11月27日曾兩次發(fā)出警戒,其觀點(diǎn)鮮明,即氯吡格雷與PPI不僅存在相互作用,而且除PPI外,還要高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo)CYP2C19的藥物,或經(jīng)CYP2C19代謝的藥物對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響
2010年3月12日,美國(guó)FDA再次向醫(yī)師、患者以及企業(yè)發(fā)出警告,要求在藥品說明書中添加新的黑框警告:抗凝血藥氯吡格雷(波立維)具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)第36頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三CYP2C19抑制劑中,PPI效果由強(qiáng)至弱排序依次為:奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑(最弱)。第37頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
消化科醫(yī)師專家共識(shí)-氯吡格雷/PPI相互作用的對(duì)策
(1)改用對(duì)CYP2C19影響小的PPI,如雷貝拉唑或泮托拉唑,消除不良的藥物相互作用;(2)增加氯吡格雷劑量;或?qū)⒙冗粮窭赘鼡Q成普拉格雷;(3)改用H2受體阻滯劑雷尼替丁、法莫替丁,但不能選用西咪替丁;(4)加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑,如替羅非班等;幽門螺桿菌耐藥和根治的進(jìn)展與合理用藥———消化系統(tǒng)合理用藥專家圓桌會(huì)議紀(jì)要第38頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三處方分析一患者,男性,67歲,因上腹不適、反酸噯氣1月余就診。胃鏡檢查提示胃潰瘍。醫(yī)生處方:1.奧美拉唑,20mg,bid2.膠體果膠鉍,150mg,tid第39頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
在這類疾病的治療過程中,黏膜保護(hù)劑也是常用藥物。其中,鉍劑(如膠體果膠鉍)以鉍鹽的形式沉積于胃黏膜,保護(hù)潰瘍面并發(fā)揮抗幽門螺桿菌的作用,但這需要在胃酸的作用下,才能起效。當(dāng)患者同時(shí)口服前述的兩類藥物時(shí),黏膜保護(hù)劑鉍劑會(huì)因?yàn)槭ニ嵝原h(huán)境而不能發(fā)
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