蛋白質(zhì)的代謝

關(guān)于蛋白質(zhì)的代謝第1頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三生物化學(xué)的概念和任務(wù)生物化學(xué)（biochemistry）是生命的化學(xué)（chemistryoflife），是研究生物體的化學(xué)組成和生命過(guò)程中的化學(xué)變化規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。它是從分子水平來(lái)研究生物體內(nèi)（包括人類(lèi)、動(dòng)物、植物和微生物）基本物質(zhì)的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)，及在生命活動(dòng)中這些物質(zhì)所進(jìn)行的化學(xué)變化（即代謝反應(yīng)）的規(guī)律及其與生理功能的關(guān)系的一門(mén)科學(xué)，是一門(mén)生物學(xué)與化學(xué)相結(jié)合的基礎(chǔ)學(xué)科。Chapter11第2頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三生命體及其特征生物體的物質(zhì)組成：新陳代謝（動(dòng)態(tài)生物化學(xué)）生理功能（功能生物化學(xué)）實(shí)際應(yīng)用生物化學(xué)分支：微生物生化、醫(yī)學(xué)生化、藥學(xué)生化、農(nóng)業(yè)生化和工業(yè)生化等Chapter11第3頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)的分解代謝YingziKangDept.ofBiochemistry,TianjinMedicalUniversityyingjl9900@Chapter11BiochemistryforPharmacy6thedication第4頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三教學(xué)目標(biāo)及基本要求了解蛋白質(zhì)生理功能，掌握氮平衡、必需氨基酸及蛋白質(zhì)的互補(bǔ)作用等基本概念；熟記8種必需氨基酸的名稱。了解蛋白質(zhì)水解酶的作用特點(diǎn)；了解γ-谷氨酰胺基循環(huán)在氨基酸吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)中的意義。掌握氨基酸庫(kù)的概念及其來(lái)源和去路；掌握氨基酸的分解代謝概況。掌握氨基酸脫氨基代謝方式及反應(yīng)過(guò)程；了解典型轉(zhuǎn)氨酶的名稱，輔酶成分及ALT（GTP）、AST（GOP）的組織分布特點(diǎn)；列舉轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定的臨床意義。第5頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三教學(xué)目標(biāo)及基本要求熟悉血氨的來(lái)源與去路；熟悉血氨的安全轉(zhuǎn)運(yùn)形式；掌握尿素合成過(guò)程及其調(diào)節(jié)因素。結(jié)合α-酮酸去路解釋生糖、生酮和生糖兼生酮氨基酸；聯(lián)系糖代謝途徑復(fù)述丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸如何氧化成水和二氧化碳，如何異生為糖。解釋一碳單位概念，熟記一碳單位來(lái)源、代謝輔酶及主要功能。了解甘氨酸、谷氨酸、組氨酸、含硫氨基酸和色氨酸的代謝途徑及意義。了解苯丙氨酸、酪氨酸的重要代謝產(chǎn)物，與代謝障礙有關(guān)的酶，與酶先天缺陷相關(guān)的臨床疾患。第6頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三SectionI蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)第7頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三*基本概念氮平衡（nitrogenbalance）營(yíng)養(yǎng)必需氨基酸（essentialaminoacids）蛋白質(zhì)的互補(bǔ)作用（complementaryactionofproteins）氨基酸代謝庫(kù)（metabolicpool）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）泛素（ubiquitin,Ub）蛋白酶體（proteasome）*第8頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三營(yíng)養(yǎng)素營(yíng)養(yǎng)素（nutrient）：食物中含有的能促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育、組織更新修補(bǔ)、維持各器官組織細(xì)胞及整體正常結(jié)構(gòu)與功能的物質(zhì)稱為營(yíng)養(yǎng)素。必需營(yíng)養(yǎng)素：糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、無(wú)機(jī)鹽、水和空氣。核酸的營(yíng)養(yǎng)作用：（1）核酸有利于提高機(jī)體的能量代謝，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成與酶的活性。（2）核酸也有利于DNA和RNA的合成，有利于基因的修復(fù)與保護(hù)，從而延緩衰老、預(yù)防許多疾病的發(fā)生。營(yíng)養(yǎng)素的主要功能：（1）構(gòu)成機(jī)體組織成分，補(bǔ)償代謝消耗；（2）供給機(jī)體能量；（3）調(diào)節(jié)生理、生化作用。第9頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)生理功能維持細(xì)胞組織的生長(zhǎng)、發(fā)育和修補(bǔ)作用：蛋白質(zhì)是構(gòu)成細(xì)胞組織的主要成分。兒童必須攝入足量的蛋白質(zhì)，才能保證機(jī)體正常的生長(zhǎng)發(fā)育成人也必須攝入足量的蛋白質(zhì)，才能維持組織蛋白的更新，特別是組織損傷時(shí)，更需要從食物蛋白中獲取修補(bǔ)的原料。參與合成重要的含氮化合物：體內(nèi)有多種含氮化合物，如酶、核酸、抗體、血紅蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)和多肽激素等，這些物質(zhì)的合成、修復(fù)和更新的原料主要是食物中的氨基酸。氧化供能：成人每天約有18%的能量來(lái)自蛋白質(zhì)（α-酮酸）的分解，因此這項(xiàng)功能只是蛋白質(zhì)的次要功能。第10頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氮平衡氮平衡（nitrogenbalance）：指攝入蛋白質(zhì)的含氮量與排泄物中含氮量之間的關(guān)系，它反映體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成與分解代謝的總結(jié)果。氮平衡有三種形式：氮總平衡氮正平衡氮負(fù)平衡單純蛋白質(zhì)的數(shù)量充足有時(shí)并不能完全滿足機(jī)體對(duì)必需氨基酸的需要，蛋白質(zhì)的質(zhì)量（必需氨基酸的種類(lèi)、含量及其相互比例）更重要。第11頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值取決于必需氨基酸的種類(lèi)、數(shù)量及其比例營(yíng)養(yǎng)必需氨基酸（essentialaminoacid）：指機(jī)體需要，但不能自身合成或合成量少，不能滿足需要，必須由食物供給的氨基酸。不同動(dòng)物的必需氨基酸的種類(lèi)是有差異的人體必需氨基酸有8種：賴、色、頡、苯丙、蘇、亮、異亮和蛋氨酸。非營(yíng)養(yǎng)必需氨基酸（non-essentialaminoacid）：體內(nèi)可以合成，不需要由食物直接供給的氨基酸。非必需氨基酸同樣是機(jī)體所需要的。第12頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的評(píng)價(jià)蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值為氮的保留量占氮的吸收量的百分率。它取決于蛋白質(zhì)所含氨基酸的種類(lèi)、數(shù)量與其比例，尤其是取決于必需氨基酸的種類(lèi)和含量。蛋白質(zhì)的含量；蛋白質(zhì)的消化率；蛋白質(zhì)的吸收率。蛋白質(zhì)的互補(bǔ)作用（complementaryaction）指幾種營(yíng)養(yǎng)價(jià)值較低的蛋白質(zhì)混合食用，互相補(bǔ)充必需氨基酸的種類(lèi)和數(shù)量，從而提高蛋白質(zhì)在體內(nèi)的利用率。是提高食物蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的重要途徑小米（賴氨酸少，色氨酸多）與大豆；強(qiáng)化食品第13頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)的需要量蛋白質(zhì)的需要量與年齡、性別、體重、生理和勞動(dòng)強(qiáng)度等因素有關(guān)。老年人需要高營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的蛋白質(zhì)病人普通膳食的蛋白質(zhì)含量約占總熱量的10%-15%，其中10%-30%為必需氨基酸過(guò)量攝入一些氨基酸，如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸和蛋氨酸等對(duì)人體是有害的。？第14頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)的消化胃腸道中的蛋白水解酶多以酶原形式存在，對(duì)于保護(hù)組織免受其分解有重要的生理意義。酶原激活：胃蛋白酶原胃蛋白酶+六個(gè)多肽胰蛋白酶原糜蛋白酶原彈性蛋白酶原羧基肽酶原（A及B）胰蛋白酶+六肽糜蛋白酶+兩個(gè)二肽彈性蛋白酶羧基肽酶（A及B）HCl或胃蛋白酶腸激酶或胰蛋白酶胰蛋白酶第15頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白水解酶作用的特異性胃腸道蛋白水解酶對(duì)所水解肽鍵的位置和形成肽鍵的氨基酸殘基有一定的選擇性。

酶來(lái)源水解肽鍵的特異性胃蛋白酶胃-酸性-CO-NH-芳香-胰蛋白酶胰-堿性-CO-NH-R-糜蛋白酶胰-芳香-CO-NH-R-彈性蛋白酶胰-脂肪-CO-NH-R-羧基肽酶A胰中性氨基酸羧基末端羧基肽酶B胰堿性氨基酸羧基末端氨基肽酶小腸寡肽的氨基末端二肽酶小腸二肽的肽鍵第16頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三肽和氨基酸的吸收寡肽的吸收：小分子肽比游離氨基酸更容易被吸收。這些小分子肽在腸壁細(xì)胞內(nèi)酶的作用下大部分水解為氨基酸。過(guò)敏反應(yīng)的主要原因。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）:氨基酸的吸收不是簡(jiǎn)單擴(kuò)散而是耗能的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，這個(gè)過(guò)程需要鈉離子、載體蛋白、ATP和酶等參與。實(shí)驗(yàn)證明：腸粘膜細(xì)胞表面至少存在4種轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的載體蛋白（carrierprotein）：中性氨基酸載體蛋白：酸性氨基酸載體蛋白：堿性氨基酸載體蛋白：亞氨基酸和甘氨酸載體蛋白。γ-谷氨?；h(huán)（γ-glutamylcycle）：氨基酸還可在谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（結(jié)合在細(xì)胞膜上）的作用下，通過(guò)與谷胱甘肽作用而被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。第17頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三γ-谷氨酰基循環(huán)γ-谷氨?；h(huán)可分為兩個(gè)階段谷胱甘肽轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；谷胱甘肽再生：反應(yīng)中產(chǎn)生的半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸，在ATP和酶的作用下重新合成谷胱甘肽，使氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)不斷進(jìn)行下去。此循環(huán)的酶體系中只有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶位于細(xì)胞膜上，是關(guān)鍵酶，其余的酶均在細(xì)胞質(zhì)中；循環(huán)每運(yùn)行一周，可將一分子氨基酸從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)消耗3分子ATP。催化循環(huán)運(yùn)行的各種酶在小腸粘膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和腦組織中均有存在。第18頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三γ-谷氨?；h(huán)過(guò)程第19頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)的腐敗作用腐敗作用（putrefaction）指腸道細(xì)菌對(duì)未被消化的蛋白質(zhì)及小量未被吸收的消化產(chǎn)物所起的分解作用。腐敗作用是細(xì)菌本身的代謝作用，以無(wú)氧分解為主。大部分產(chǎn)物對(duì)人體有害（胺類(lèi)、氨和酚等），只有少量脂肪酸及維生素可被機(jī)體利用。胺類(lèi)的生成：經(jīng)氨基酸脫羧反應(yīng)產(chǎn)生，組氨酸—組胺，賴氨酸---尸胺，色氨酸---色胺，酪氨酸---酪胺。氨的生成：來(lái)源有二，其一是氨基酸脫氨基產(chǎn)生，其二是由血液滲入腸道的尿素，受腸道細(xì)菌的尿素酶的水解作用而產(chǎn)生的。其它有害物質(zhì)：苯酚、吲哚、甲基吲哚及硫化氫等。

第20頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三SectionII細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解第21頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解機(jī)制(1)E1酶激活泛素分子；(2)泛素分子被轉(zhuǎn)移到E2酶上；(3)E3酶*識(shí)別待降解的靶蛋白；(4)E3酶將泛素連續(xù)轉(zhuǎn)移到靶蛋白上；(5)靶蛋白上連接的泛素形成一條短鏈；(6)泛素短鏈在蛋白酶體入口處被*識(shí)別；(7)泛素標(biāo)記被切除，蛋白質(zhì)進(jìn)入蛋白酶體。將泛素連接到靶蛋白的酶系是焦點(diǎn)。第22頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三重要活性物質(zhì)泛素（ubiquitin）活性酶體系泛素活化酶（ubiquitin-activatingenzyme,E1）泛素結(jié)合酶（ubiquitin-conjugatingenzyme,E2）泛素連接酶（ubiquitin-proteinligatingenzyme,E3

）蛋白酶體（proteasome）第23頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三SectionIII氨基酸的一般代謝Chapter10藥第24頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基酸的代謝動(dòng)態(tài)人體內(nèi)蛋白質(zhì)處于不斷降解和合成的動(dòng)態(tài)平衡中。成人每天約有總體蛋白質(zhì)的1%-2%被降解。氨基酸代謝庫(kù)（metabolicpool）：食物蛋白質(zhì)及消化吸收的氨基酸（外源氨基酸）與體內(nèi)組織蛋白質(zhì)降解產(chǎn)生的氨基酸（內(nèi)源氨基酸）以及體內(nèi)其他各種來(lái)源的氨基酸，混在一起分布于體內(nèi)各處，通過(guò)血液循環(huán)在各組織之間轉(zhuǎn)運(yùn)參與代謝，構(gòu)成氨基酸代謝庫(kù)，以保證合組織對(duì)氨基酸代謝的需要。機(jī)體各組織蛋白不斷的更新，不同組織細(xì)胞，由于生理活動(dòng)的需要，更新率各異。Chapter10藥第25頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基酸代謝庫(kù)氨基酸代謝庫(kù)食物蛋白質(zhì)組織蛋白質(zhì)體內(nèi)合成氨基酸（非必需氨基酸）α酮戊氨胺類(lèi)其他含氮化合物（嘌呤、嘧啶等）酮體氧化供能糖尿素含氮化合物脫氨基脫羧基Chapter10藥第26頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基酸的一般代謝脫氨基反應(yīng)氧化脫氨基聯(lián)合脫氨基非氧化脫氨基氨的代謝合成尿素合成其它含氮化合物α-酮酸的代謝糖異生：生糖、生酮、生糖兼生酮合成非必需氨基酸氧化供能Chapter10藥第27頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三脫氨基作用*氨基酸的脫氨作用主要有氧化脫氨、轉(zhuǎn)氨、聯(lián)合脫氨和非氧化脫氨等方式，其中以聯(lián)合脫氨基最為重要。氨基酸亞氨基酸α-酮酸脫氨基作用的產(chǎn)物是：氨、α-酮酸Chapter10藥第28頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三1）氧化脫氨作用氨基酸脫氨伴有氧化反應(yīng)，稱為氧化脫氨作用（oxidativedeamination），其催化酶有兩類(lèi)：氨基酸氧化酶L-谷氨酸脫氫酶。谷氨酸+NAD+α-酮戊二酸+NH3+NADH+H+谷氨酸脫氫酶Chapter10藥第29頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三2）轉(zhuǎn)氨作用氨基酸的α-氨基與α-酮酸的酮基，在轉(zhuǎn)氨酶的作用下相互交換，生成相應(yīng)的新的氨基酸和α-酮酸，這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)氨作用（transamination）或氨基移換作用。*轉(zhuǎn)氨作用的平衡常數(shù)接近1，故轉(zhuǎn)氨作用既是氨基酸的分解代謝過(guò)程，也是體內(nèi)某些氨基酸合成的重要途徑。Chapter10藥第30頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)氨酶的特性轉(zhuǎn)氨酶（transaminase）或氨基移換酶。大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶需要α-酮戊二酸作為氨基的受體。轉(zhuǎn)氨酶有多種，在體內(nèi)分布廣泛，不同的氨基酸各有特異的轉(zhuǎn)氨酶催化其轉(zhuǎn)氨反應(yīng)。最為重要的有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamintionpyruvictransaminase,GTP）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamicoxaloacetatetransaminase,GOP）。轉(zhuǎn)氨作用是由轉(zhuǎn)氨酶催化的一類(lèi)可逆反應(yīng)，它不僅是體內(nèi)多數(shù)氨基酸脫氨的重要方式，而且是機(jī)體合成非必需氨基酸的主要途徑。Chapter10藥第31頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)氨作用的機(jī)制轉(zhuǎn)氨酶的輔酶是維生素B6的磷酸酯，即磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺。輔酶結(jié)合于轉(zhuǎn)氨酶活性中心的賴氨酸的ε-氨基上：（1）磷酸吡哆醛先從氨基酸接受氨基轉(zhuǎn)變成氨基磷酸吡哆胺，同時(shí)氨基酸轉(zhuǎn)變成α-酮酸。（2）磷酸吡哆胺進(jìn)一步將氨基轉(zhuǎn)移給另一種α-酮酸而生成相應(yīng)的氨基酸，同時(shí)磷酸吡哆胺又變回磷酸吡哆醛。磷酸吡哆醛與磷酸吡哆胺的這種互變，起著傳遞氨基的作用。Chapter10藥第32頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三3）聯(lián)合脫氨作用體內(nèi)氨基酸的脫氨主要以聯(lián)合脫氨方式進(jìn)行，即轉(zhuǎn)氨作用和脫氨作用相偶聯(lián)。聯(lián)合脫氨作用有以下兩種方式：（1）轉(zhuǎn)氨作用偶聯(lián)氧化脫氨作用；（2）轉(zhuǎn)氨作用偶聯(lián)AMP循環(huán)脫氨作用。Chapter10藥第33頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)氨作用偶聯(lián)氧化脫氨作用α-氨基酸與α-酮戊二酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用生成谷氨酸，谷氨酸在L-谷氨酸脫氫酶的催化下，經(jīng)氧化脫氨作用而釋放出游離氨，完成聯(lián)合脫氨作用。α-氨基酸α-酮酸α-酮戊二酸L-谷氨酸NADH+H++NH3(NADPH)NAD++H2O(NADP+)轉(zhuǎn)氨酶L-谷氨酸脫氫酶Chapter10藥第34頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)氨-脫氨作用的特點(diǎn)偶聯(lián)的順序是：先經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用生成谷氨酸，再由谷氨酸進(jìn)行氧化脫氨反應(yīng)。轉(zhuǎn)氨作用的氨基受體是α-酮戊二酸。L-谷氨酸脫氫酶在肝、腎、腦中的活性最強(qiáng)，因此聯(lián)合脫氨作用在肝、腎等組織內(nèi)進(jìn)行的比較活躍。肝臟進(jìn)行氨基酸代謝并合成尿素，最終解氨毒；腎臟可直接將氨排入尿液，排除氨并調(diào)節(jié)尿液的酸堿性。Chapter10藥第35頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)氨偶聯(lián)AMP循環(huán)脫氨作用（1）草酰乙酸在GOP的催化下，經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用生成天冬氨酸。（2）天冬氨酸與次黃嘌呤核苷酸（IMP）反應(yīng)生成腺苷酸代琥珀酸，腺苷酸代琥珀酸進(jìn)一步裂解為腺嘌呤核苷酸（AMP）和延胡索酸。（3）AMP在腺苷酸脫氨酶的作用下脫氨生成次黃嘌呤核苷酸（IMP）。（4）延胡索酸沿三羧酸循環(huán)過(guò)程轉(zhuǎn)化為草酰乙酸。Chapter10藥第36頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三嘌呤核苷酸循環(huán)腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸脫氨酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶Chapter10藥第37頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三4）非氧化脫氨作用一些氨基酸可進(jìn)行非氧化脫氨作用，產(chǎn)生氨和α-酮酸。這種方式主要見(jiàn)于微生物，動(dòng)物體內(nèi)雖也有，但不多，非主要脫氨方式。脫水脫氨Chapter10藥第38頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三脫硫化氫脫氨直接脫氨Chapter10藥第39頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨的代謝氨中毒：氨是機(jī)體正常代謝的產(chǎn)物，但氨也是強(qiáng)烈的神經(jīng)毒物。機(jī)體由于某些原因引起血氨（游離氨）濃度升高，可導(dǎo)致神經(jīng)組織，特別是腦組織功能障礙，稱為氨中毒。人體有較強(qiáng)的氨解毒機(jī)制，足以及時(shí)處理游離氨。正常情況下，機(jī)體不會(huì)發(fā)生氨的堆積，也就不會(huì)出現(xiàn)氨中毒。血氨濃度一般低于58.7μmol/L。血氨的來(lái)源有三個(gè)：氨基酸脫氨作用產(chǎn)生的氨是體內(nèi)氨的主要來(lái)源；此外還有腸道吸收的氨；以及腎小管上皮細(xì)胞分泌的氨。血氨的去路有：尿素的合成；谷氨酰胺的生成；參與合成一些重要的含氮化合物，以及形成銨鹽由尿排出。Chapter10藥第40頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三尿素的合成是代謝氨的主要去路鳥(niǎo)氨酸循環(huán)或尿素循環(huán)（ureacycle）：尿素是蛋白質(zhì)分解代謝的最終無(wú)毒產(chǎn)物，也是體內(nèi)氨代謝的主要途徑，約占尿排出總氮量的80%。肝臟是合成尿素的主要器官。首先，氨與二氧化碳結(jié)合形成氨基甲酰磷酸，然后，由鳥(niǎo)氨酸接受氨基甲酰磷酸提供的氨甲?；纬晒习彼幔习彼崤c天冬氨酸結(jié)合形成精氨酸代琥珀酸，再裂解為精氨酸及延胡索酸，最后，精氨酸水解生成尿素和鳥(niǎo)氨酸，鳥(niǎo)氨酸可在接受新的氨基甲酰磷酸，進(jìn)入下一次循環(huán)。Chapter10藥第41頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三①氨甲酰磷酸的生成反應(yīng)由氨基甲酰磷酸合成酶I（carbamoylphosphatesynthetaseI,CSP-I）催化，它存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)。需要鎂離子和2分子ATP參與，N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamaticacid,AGA）是此酶的變構(gòu)激活劑。此反應(yīng)是不可逆的。NH3+CO2+2ATPH2N-C-O-PO3H2+2ADP+PiO||氨甲酰磷酸合成酶IChapter10藥第42頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三②瓜氨酸合成氨基甲酰磷酸與鳥(niǎo)氨酸縮合生成瓜氨酸；催化此反應(yīng)的酶是鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶或鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（Omithinecarbamoyltransferase,OCT），此酶也存在于線粒體中。鳥(niǎo)氨酸NH2(CH2)3CH-NH2COOHNH2C=OO~PO2-3氨基甲酰磷酸+H3PO4+NH(CH2)3CH-NH2COOHNH2C=O瓜氨酸鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶Chapter10藥第43頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三③精氨酸的合成由瓜氨酸轉(zhuǎn)變成精氨酸的反應(yīng)分兩步進(jìn)行。首先，瓜氨酸經(jīng)膜載體轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)，在胞液中精氨酸代琥珀酸縮合酶（argininosuccinatesynthetase）的催化下，由ATP提供能量，與天冬氨酸反應(yīng)生成精氨酸代琥珀酸；然后，在精氨酸代琥珀酸裂解酶（argininosuccinase或argininosuccinatelyase）的催化下，裂解成精氨酸及延胡索酸。Chapter10藥第44頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三NH(CH2)3CH-NH2COOHNH2C=OCOOHCOOHCH2H2N-C-H+NH(CH2)3CH-NH2COOHNH2C=N-C-HCOOHCOOHCH2精氨酸代琥珀酸縮合酶ATPH2OAMP+PPiNH(CH2)3CH-NH2COOHNH2C=NH+COOHCOOHCHC-H精氨酸代琥珀酸裂解酶Chapter10藥第45頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三在精氨酸的生成過(guò)程中，天冬氨酸起著供給氨基的作用；天冬氨酸又可由草酰乙酸與谷氨酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用生成，谷氨酸的氨基可來(lái)自機(jī)體內(nèi)的多種氨基酸；由此可見(jiàn)，多種氨基酸的氨基皆可通過(guò)天冬氨酸的形式參與尿素的合成。在胞液中，精氨酸受精氨酸酶的作用，水解生成尿素和鳥(niǎo)氨酸，完成鳥(niǎo)氨酸的一周循環(huán)。鳥(niǎo)氨酸通過(guò)線粒體內(nèi)膜上的載體的轉(zhuǎn)運(yùn)再進(jìn)入線粒體，參與瓜氨酸合成，即進(jìn)入下一次尿素循環(huán)。鳥(niǎo)氨酸循環(huán)總的結(jié)果是：每循環(huán)一次生成一分子尿素，用去二分子氨，并消耗三分子ATP、4個(gè)高能磷酸鍵。Chapter10藥第46頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三尿素合成的調(diào)節(jié)正常情況下，機(jī)體以適當(dāng)?shù)乃俣群铣赡蛩?，以保證及時(shí)、充分地解除氨毒。尿素的合成速度可受多種因素的調(diào)節(jié)，主要有三個(gè)方面：①食物蛋白質(zhì)的影響：高蛋白膳食使尿素合成加速，排出的含氮物中尿素能占到90%；低蛋白膳食使尿素合成速度減慢，尿素排出量可低于含氮排泄物的60%。②CPS-I的調(diào)節(jié)：氨基甲酰磷酸的生成是尿素合成的重要步驟。Chapter10藥第47頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三*氨基甲酰磷酸合成酶體內(nèi)存在著兩種氨基甲酰磷酸合成酶，CPS-I和CPS-II。這兩種酶催化合成的產(chǎn)物雖然相同，但他們是兩種性質(zhì)不同的酶，其生理意義也不相同。CPS-I存在于線粒體，以氨為氮源合成氨基甲酰磷酸，并進(jìn)一步參與尿素合成；CPS-II存在于胞液中，以谷氨酰胺的酰胺基為氮源，催化合成氨基甲酰磷酸，并進(jìn)一步參與合成嘧啶。CPS-I參與尿素的合成，這是肝細(xì)胞獨(dú)特的一種重要功能，是細(xì)胞高度分化的結(jié)果，其活性可作為肝細(xì)胞分化程度的指標(biāo)之一；CPS-II參與嘧啶核苷酸的從頭合成，與細(xì)胞增殖過(guò)程中核酸的合成有關(guān)，其活性可作為細(xì)胞增殖程度的指標(biāo)之一。Chapter10藥第48頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三*氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶當(dāng)肝細(xì)胞再生時(shí)，線粒體中鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，而胞液中天冬氨酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性增高；即尿素合成減少，嘧啶合成增加。當(dāng)細(xì)胞再生完成時(shí)，鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性重新增高，而天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶活性降低。由此可見(jiàn)，兩種氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性的反向調(diào)節(jié)，對(duì)調(diào)節(jié)尿素合成與核酸合成的平衡，氨的利用及解毒起著重要作用。Chapter10藥第49頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三*尿素合成的調(diào)節(jié)③尿素合成酶系的調(diào)節(jié)：參與尿素合成的酶系中，每種酶的相對(duì)活性差異很大，其中以精氨酸代琥珀酸縮合酶的活性最低，是尿素合成的限速酶。也是尿素合成速度的調(diào)節(jié)點(diǎn)。氨還可與谷氨酸反應(yīng)生成谷氨酰胺，在腎小管上皮細(xì)胞中由谷氨酰胺酶水解成氨和谷氨酸，氨由尿直接排出，谷氨酸被腎小管上皮細(xì)胞重吸收。氨是有毒物質(zhì)，在血液中則需轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒的形式進(jìn)行運(yùn)輸。以丙氨酸和谷氨酰胺兩種形式為主。Chapter10藥第50頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三丙氨酸-葡萄糖循環(huán)在肌肉組織中，各種氨基酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用將氨及轉(zhuǎn)給丙酮酸生成丙氨酸；通過(guò)血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)肝臟的丙氨酸，在肝細(xì)胞內(nèi)以聯(lián)合脫氨作用釋放出氨，用于合成尿素；脫氨后的丙酮酸骨架則經(jīng)糖異生作用生成葡萄糖。通過(guò)血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)肌肉組織的葡萄糖，沿糖的分解代謝途徑轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，可再接受氨基變成丙氨酸。如此，丙氨酸和葡萄糖反?fù)在肌肉組織和肝臟之間轉(zhuǎn)運(yùn)，把肌肉組織脫氨作用產(chǎn)生的氨運(yùn)回肝臟進(jìn)行解毒處理，這一過(guò)程稱為丙氨酸---葡萄糖循環(huán)。經(jīng)過(guò)這一循環(huán)，不但將肌肉組織代謝產(chǎn)生的氨以無(wú)毒的丙氨酸的形式運(yùn)到肝臟，也為肌肉提供了生成丙氨酸的葡萄糖。Chapter10藥第51頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三谷氨酰胺的生成各組織產(chǎn)生的氨還可以與谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下生成谷氨酰胺。此酶主要分布在腦、心和肌肉等組織，酶活性受其產(chǎn)物的反饋抑制，可為α-酮戊二酸所激活。谷氨酰胺在腦組織中，在固定和轉(zhuǎn)運(yùn)氨的過(guò)程中起著重要作用。谷氨酰胺不僅是解氨毒的重要方式，也是氨的運(yùn)輸和貯存形式。谷氨酰胺從腦、肌肉等組織向肝或腎運(yùn)輸氨，在谷氨酰胺酶作用下水解成谷氨酸和氨。在肝臟合成尿素；在腎臟，氨與腎小管的酸結(jié)合成銨鹽，由尿排出，對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)體的酸堿平衡有重要作用。谷氨酰胺的合成與分解是由不同的酶催化的，為不可逆反應(yīng)，合成過(guò)程消耗能量，需要ATP參與。Chapter10藥第52頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三高血氨和氨中毒生理情況下，血氨的來(lái)源與去路保持動(dòng)態(tài)平衡，血氨濃度處于較低的水平。當(dāng)肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷時(shí)，尿素合成發(fā)生障礙，血氨濃度升高，稱為高血氨癥。血氨濃度升高時(shí)，氨進(jìn)入腦組織，可與腦中的α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸，谷氨酸進(jìn)一步結(jié)合氨生成谷氨酰胺。腦中氨增加，會(huì)大量消耗腦中的α-酮戊二酸，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)減弱，腦組織中ATP生成減少，引起大腦功能障礙，是導(dǎo)致肝昏迷的重要原因。尿素合成酶的遺傳性缺陷也可導(dǎo)致高血氨癥。Chapter10藥第53頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三α-酮酸的代謝氨基酸經(jīng)脫氨作用生成α-酮酸，各種α-酮酸可以進(jìn)入三種代謝途徑：合成非必需氨基酸：氨基酸脫氨基反應(yīng)是可逆得，經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用或還原氨基反應(yīng)生成相應(yīng)的氨基酸。是機(jī)體合成非必需氨基酸的重要途徑；轉(zhuǎn)變成糖或脂類(lèi)：氨基酸在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化分三類(lèi)：糖異生途徑---生糖氨基酸；脂肪代謝途徑---生酮氨基酸；生糖兼生酮氨基酸。氧化供能：α-酮酸在體內(nèi)還可通過(guò)三羧酸循環(huán)與生物氧化體系徹底氧化成二氧化碳和水，并產(chǎn)生能量供生理活動(dòng)需要。Chapter10藥第54頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三SectionIV個(gè)別氨基酸的代謝Chapter10藥第55頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基酸的脫羧作用部分氨基酸進(jìn)行脫羧基作用生成相應(yīng)的胺。產(chǎn)生的胺具有特殊的生理作用，但是過(guò)量胺類(lèi)在體內(nèi)蓄積可引起神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)功能紊亂。催化此類(lèi)反應(yīng)的是氨基酸脫羧酶，其輔酶也是磷酸吡哆醛。同時(shí)體內(nèi)廣泛存在著胺氧化酶，特別是肝中此酶活性較高，能催化胺類(lèi)物質(zhì)的氧化，以消除其生理活性。幾種重要的脫羧作用：谷氨酸的脫羧作用；組氨酸脫羧作用；鳥(niǎo)氨酸的脫羧作用……Chapter10藥第56頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三①谷氨酸的脫羧作用谷氨酸的脫羧產(chǎn)物是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA），對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有普遍的抑制作用，是一種主要抑制性遞質(zhì)。谷氨酸脫羧酶催化此反應(yīng)，此酶的輔酶是磷酸吡哆醛，在腦組織的活性特別高。維生素B6常用來(lái)防止神經(jīng)過(guò)度興奮所產(chǎn)生的妊娠嘔吐及小兒抽搐，可能與谷氨酸脫羧酶有關(guān)；此外，異煙肼能結(jié)合維生素B6，使之失活，結(jié)核病患者長(zhǎng)期服用異煙肼時(shí)需合并使用維生素B6，否則會(huì)引起中樞過(guò)度興奮的中毒癥狀。Chapter10藥第57頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三②組氨酸脫羧作用組氨酸脫羧生成組胺（histamine），組氨是一種強(qiáng)烈的血管舒張劑，能擴(kuò)張血管、降低血壓、促進(jìn)平滑肌收縮及胃液分泌。并能增加毛細(xì)血管的通透性。催化此反應(yīng)的是組氨酸脫氫酶。創(chuàng)傷性休克或大面積燒傷、過(guò)敏反應(yīng)、炎癥病變部位能釋放過(guò)量組胺。組胺在體內(nèi)廣泛分布，乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中組氨的含量較高，主要存在于肥大細(xì)胞中。Chapter10藥第58頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三③鳥(niǎo)氨酸的脫羧作用鳥(niǎo)氨酸脫羧生成腐胺，可再與S-腺苷蛋氨酸反應(yīng)生成精脒和精胺，均為多胺化合物。精脒與精胺是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的重要物質(zhì)，凡生長(zhǎng)旺盛的組織，如胚胎、再生肝、生長(zhǎng)激素作用的細(xì)胞及腫瘤組織等，鳥(niǎo)氨酸脫羧酶（是多胺合成限速酶）活性均較高，多胺的含量也較高。多胺能穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、與核酸分子結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)核酸與蛋白質(zhì)的合成。多胺合成的另一產(chǎn)物5-甲硫腺苷是多胺合成的抑制劑，維生素A對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶有抑制作用，可減少多胺的合成，阻止細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂。Chapter10藥第59頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三④其它半胱氨酸氧化成磺酸丙氨酸，再脫去羧基轉(zhuǎn)變?yōu)榕；撬?；牛黃酸是結(jié)合型膽汁的組成成分，此外，由研究表明腦組織中含有較多的?；撬?，提示?；撬峥赡芫哂懈匾纳砉δ?。色氨酸通過(guò)色氨酸羥化酶的作用生成5-羥色氨酸，在經(jīng)脫羧酶作用生成5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）。5-羥色胺廣泛分布于體內(nèi)各組織，腦內(nèi)的5-羥色胺可作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，具有抑制作用，在外周組織有收縮血管的作用。Chapter10藥第60頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三“一碳單位”一些氨基酸在代謝過(guò)程中可分解生成含一個(gè)碳原子的基團(tuán)，稱為一碳單位（onecarbonunit）。但二氧化碳不屬這種類(lèi)型的一碳單位。一碳單位參與體內(nèi)許多重要化合物的合成，具有重要的生理意義。凡是有關(guān)一碳單位的轉(zhuǎn)移和代謝的過(guò)程，統(tǒng)稱為一碳單位的代謝。體內(nèi)重要的一碳單位有：甲基，亞甲基，次甲基，甲?；u甲基，亞氨甲基。一碳單位的載體有兩種：四氫葉酸和S-腺苷蛋氨酸。Chapter10藥第61頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三一碳單位的來(lái)源與互變一碳單位主要來(lái)源于：絲氨酸、組氨酸、甘氨酸及色氨酸的代謝。①甘氨酸：經(jīng)氧化脫氨生成乙醛酸，再氧化成甲酸。甲酸和乙醛酸可分別與四氫葉酸反應(yīng)生成N10甲酰四氫葉酸和N5,N10次甲四氫葉酸。凡是在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的甲酸都可通過(guò)此種反應(yīng)產(chǎn)生同樣的可利用的一碳單位。色氨酸②組氨酸：分解的中間產(chǎn)物亞氨甲酰谷氨酸及甲酰谷氨酸，可分別與四氫葉酸反應(yīng)生成N5-亞氨甲基四氫葉酸和N5-甲酰四氫葉酸。二者皆可轉(zhuǎn)變?yōu)镹5,N10甲基四氫葉酸。Chapter10藥第62頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三一碳單位的來(lái)源與互變③絲氨酸：與四氫葉酸反應(yīng)，其羥甲基與四氫葉酸結(jié)合生成N5,N10亞甲四氫葉酸，同時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)楦拾彼?。N5,N10亞甲四氫葉酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)镹5,N10次甲四氫葉酸和N5甲基四氫葉酸。④蛋氨酸：是體內(nèi)甲基的重要來(lái)源，其活性形式是S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine,SAM），也是一碳單位載體。他參與合成膽堿、肌酸和腎上腺素等化合物的甲基化。SAM在甲基移換酶的催化下，將甲基轉(zhuǎn)移給甲基受體，然后水解生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸在酶的作用下從甲基四氫葉酸獲得甲基而合成蛋氨酸。并重復(fù)上述過(guò)程，稱為蛋氨酸甲基轉(zhuǎn)移循環(huán)。Chapter10藥第63頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三一碳單位的生物學(xué)意義一碳單位的主要生理功能是合成嘌呤及嘧啶的原料，故在核酸生物合成中占重要的地位。其代謝不僅與一些氨基酸的代謝有關(guān)，而且還參與體內(nèi)許多重要化合物的合成，是蛋白質(zhì)和核酸代謝相互聯(lián)系的重要途徑。四氫葉酸一碳單位參與機(jī)體內(nèi)嘌呤