重組人生長激素在兒科臨床的應(yīng)用

關(guān)于重組人生長激素在兒科臨床的應(yīng)用第1頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/62生長激素發(fā)展史1956年從人垂體中分離和提純GH(phGH)1958-1985年美國至少有8000名兒童接受這種GH治療1985年

報道60名GH治療后患致命的退行性神

經(jīng)疾?。–reutzfeldt-Jakob

病）禁用

體外重組人生長激素合成成功

hGH的大量臨床應(yīng)用成為可能1985年-全球逾20萬患者接受治療第2頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/63FDA批準(zhǔn)生長激素適應(yīng)癥1985年

兒童生長激素缺乏癥（GHD）1993年

慢性腎功能不全腎移植前生長不足1996年

HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征1996年

Turner綜合征身材矮小1997年

成人GHD替代治療2000年

Prader-Willi綜合征（PWS）生長不足2001年

小于胎齡兒（SGA）持續(xù)矮小2003年

特發(fā)性矮身材（ISS）2003年

短腸綜合征（SBS）2006年

SHOX基因缺失但不伴GHD的患兒第3頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/64兒童的正常生長兒童生長發(fā)育分三個階段

1.生長快速期：

生后第一年25cm

生后第二年10～12cm2.生長穩(wěn)定期：

2~12歲平均每年5～7cm

身高(cm)=年齡×7+753.青春期生長加速期：持續(xù)2～3年

男孩：25～28cm女孩：23～25cm第4頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/65身高預(yù)測方法臨床粗略預(yù)測法（靶身高TH）１男孩身高

（父親身高＋母親身高＋13）/2±7cm2女孩身高

（父親身高＋母親身高－13）/2±6cm骨齡預(yù)測法相對準(zhǔn)確但復(fù)雜如最終身高能達(dá)到TH5~7cm內(nèi)認(rèn)為生長正常年齡4歲10歲12歲14歲占成人期男身高比值女0.6080.6430.8140.8750.880.9530.9670.987第5頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三年齡（歲）男女-2SD-1SDMedian+1SD+2SD-2SD-1SDMedian+1SD+2SD3歲89.39396.8100.7104.688.291.895.699.4103.44歲96.3100.2104.1108.2112.395.499.2103.1107.0111.15歲102.8107.0111.3115.7120.1101.8106.0110.2114.5118.96歲108.6113.1117.7122.4127.2107.6112.0116.6121.2126.07歲114.0119.0124.0129.1134.3112.7117.6122.5127.6132.78歲119.3124.6130.0135.5141.1117.9123.1128.5133.9139.49歲123.9129.6135.4141.2147.2122.6128.3134.1139.9145.810歲127.9134.0140.2146.4152.7127.6133.8140.1146.4152.811歲132.1138.7145.3152.1158.9133.4140.0146.6153.3160.012歲137.2144.6151.9159.4166.9139.5145.9152.4158.8165.313歲144.0151.8159.5167.3175.1144.2150.3156.3162.3168.314歲151.5158.7165.9173.1180.2147.2152.9158.6164.3169.915歲156.7163.3169.8176.3182.8148.8154.3159.8165.3170.816歲159.1165.4171.6177.8184.0149.2154.7160.1165.5171.017歲160.1166.3172.3178.4184.5149.5154.9160.3165.7171.018歲160.5166.6172.7178.7184.7149.8155.2160.6165.9171.3第7頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三第8頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三9矮小的病因非內(nèi)分泌性：家族性、特發(fā)性、體質(zhì)性發(fā)育延遲、營養(yǎng)不良生長激素缺陷垂體發(fā)育異常生長激素缺陷（GHD)、生長激素釋放激素缺陷、生長激素受體缺陷Ｌaron綜合征胰島素樣生長因子I（IGF-I）缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變其他：小于胎齡兒（SGA）、染色體畸變（Turner）、骨骼發(fā)育障礙（軟骨發(fā)育不全）、慢性系統(tǒng)性疾病（腎衰）、性早熟等第9頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/610GHD主要病因遺傳性GH-1基因突變GHRH受體突變pit-1、prop-1突變先天性GHRH缺乏結(jié)構(gòu)缺陷視-隔發(fā)育不良胼骶體發(fā)育不良單-中切牙前腦無裂畸形宮內(nèi)感染獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱咽管瘤生殖細(xì)胞瘤膠質(zhì)瘤組織細(xì)胞增多癥顱腦放射治療后顱腦外傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變或肉芽腫暫時性社會心理性侏儒體質(zhì)性生長發(fā)育延遲營養(yǎng)缺乏性生長遲緩特發(fā)性第10頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/611第11頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/612第12頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/613鑒別診斷生長激素缺乏（GHD）特發(fā)性矮?。↖SS）小于胎齡兒（SGA）Turner綜合征Prader-Willi綜合征體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲軟骨發(fā)育不良第13頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/614導(dǎo)致兒童矮身材的重要原因大部分為特發(fā)性下丘腦、垂體功能障礙小部分為繼發(fā)性5%為GH基因缺陷所致第一個被FDA批準(zhǔn)可用GH治療的疾病生長激素缺乏癥(GHD)第14頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/615GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)身高低于同年齡同性別正常兒童平均身高2SD以上或第3百分位呈均稱性矮小身高年增長率≤5cm或身高增長率SDS＜-1在兩種生長激素刺激試驗中GH峰值＜10μg/L除外慢性肝腎疾病，甲狀腺功能減低，糖尿病等骨齡落后2年或以上第15頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/616GHD診斷生長激素刺激試驗：完全缺乏，部分缺乏GH-IGF1軸功能測定IGF-1，IGFBP-324hGH分泌譜測定尿GH測定第16頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三GH-IGF-I軸功能測定

血GH測定GH缺乏常用篩查試驗篩查試驗方法峰值備注運(yùn)動試驗中等至劇烈運(yùn)動20’，運(yùn)動后20’～40’空腹取血運(yùn)動后20’～40’70%正常人GH峰值>10ng/mL睡眠試驗患兒入睡2小時內(nèi)，20’取血一次，共6次40’～100’第17頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三GH-IGF-I軸功能測定

血GH測定GH缺乏常用確診試驗篩查試驗方法出現(xiàn)GH高峰時間備注可樂定用量：0.15mg/m2，口服；服藥后60’、75’和90’取血，服藥前取一次血作基值。60’～90’可樂定服后可引起疲倦、入睡，少數(shù)可有惡心、嘔吐。L-多巴用量：0.15g/1.73m2或10mg/kg，口服；服藥物前后30’、60’、75’和90’取血，服藥前取一次血作基值。60’～90’可引起惡心、嘔吐，多在1小時內(nèi)消失。精氨酸用量：10%精氨酸溶液0.5g/kg，靜脈滴注；滴后30’、60’、90’和120’取血，用藥前取一次血作基值。60’～90’此藥無特殊副作用。胰島素用量：正規(guī)胰島素0.05-0.1U/kg，靜脈注射；注射后15’、30’、45’、60’、90’和120’取血，用藥前取一次血作基值。45’～90’注射前后測血糖，血糖<40mg/dL或較基值下降一半為有效刺激。注射前后60’取血測定皮質(zhì)醇。第18頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/619實驗診斷缺乏“金”標(biāo)準(zhǔn)GH刺激試驗的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性還存在很多缺陷不同的藥物刺激試驗中GH峰值的變化很大同一藥物刺激后結(jié)果的可重復(fù)性欠佳Taconic等對49例矮小身材兒分別進(jìn)行兩次精氨酸和L-多巴刺激試驗

精氨酸刺激試驗

變異系數(shù)66%～89%L-多巴刺激試驗

變異系數(shù)86%檢測方法對試驗結(jié)果有影響Mauras對13例正常兒童進(jìn)行刺激試驗，診斷閾值為7μg/L

放射免疫法結(jié)果4/9例為GHD

酶聯(lián)免疫法6/13

免疫功能性GH檢測為11/13TassoniP,etalJChinEndocrineMetab,1990,71:230-234CacciariE,etalJChinEndocrineMetab,1994,79:1633-1669第19頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/620其他輔助實驗診斷刺激試驗結(jié)合血IGF-1和IGFBP-3水平

IGF-1和IGFBP-3主要受GH的調(diào)節(jié)

血水平相對穩(wěn)定，無明顯的脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化GH自然分泌量和尿GH來判斷內(nèi)源性GH分泌狀況

兒童夜間12h/24h血清GH濃度較刺激試驗更準(zhǔn)確反映GH自然分泌

評價可通過24h內(nèi)每間隔20～30min采血檢測GH分泌

但比較費(fèi)時，繁瑣，臨床上不易開展

晝夜尿GH分泌量與血中GH水平正相關(guān)

可反映血GH水平，結(jié)果能反映內(nèi)源GH分泌情況

但每日或每夜排出GH量不恒定，應(yīng)連續(xù)收集幾天晨尿來測定取均值第20頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/621建議GH劑量

0.17～0.33mg/kg.d或0.07～0.14IU/kg.d

此劑量大于生理需要量療效

第1、2年身高增長率

10～12cm/年

第3年至以后

7～8cm/年終身高

終身高SDS在-1～-2之間

未治療SDS在-4～-6之間GH治療第21頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/622存在個體差異治療開始年齡治療開始越早效果越好GH劑量和療效療效具有劑量依賴性，大劑量GH更能促進(jìn)身高

的增加遺傳靶身高(TH)性發(fā)育開始時身高SDS第1年身高增長率影響療效的因素第22頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/623GHD治療處于青春期的矮身材GHD方案一

大劑量GH，建議劑量0.15～0.2IU/kg.d方案二

聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)

隨機(jī)對照試驗顯示

GnRHa聯(lián)合GH治療3年后最終身高SDS為-1.3

單用GH者身高SDS為-2.7第23頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/624注射用重組人生長激素(rhGH)

注冊臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn)：14～19歲未進(jìn)入青春發(fā)育期者；2身高低于同年齡、同性別正常兒童相應(yīng)身高標(biāo)準(zhǔn)曲線的-2SD；3骨齡低于實足年齡2歲以上；4增高速率<5cm/年（治療前觀察身高至少半年，每3月測定一次身高，此計算其增高速率）；5二種藥物激發(fā)生長激素試驗測得GH峰值均<10ng/ml；6治療前根據(jù)Tanner分期：男孩為G1期，睪丸體積<4ml,陰毛I(xiàn)期；女孩7乳房為B1期，陰毛I(xiàn)期；7蝶鞍MRI未發(fā)現(xiàn)占位性病變；8此前從未使用過生長激素；9有條件進(jìn)行定期隨訪，有條件進(jìn)行正規(guī)無菌皮下注射者；10自愿或監(jiān)護(hù)人愿意接受臨床試驗并簽署知情同意書；第24頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/625Turner綜合征先天性卵巢發(fā)育不全綜合征全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失是唯一的生后能存活的完全單體病人發(fā)病率為：1/1500～1/2500活產(chǎn)女嬰染色體核型

單體型45,X34.9%典型癥狀

嵌合型

32.2%癥狀較輕X染色體結(jié)構(gòu)畸變

26.3%第25頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/626Turner綜合征的生長特征生長時期生長障礙宮內(nèi)出生時嬰兒期兒童期青春期成人期宮內(nèi)發(fā)育遲緩平均身長＜48cm3～10th百分位3rd百分位，緩慢生長＜3rd百分位，無生長高峰自然平均身高143cm第26頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/627Turner綜合征的生長特征1.5歲時，50%的TS身高小于第5百分位數(shù)3.5歲時，75%的TS身高小于第5百分位數(shù)嵌合型的TS生長落后表現(xiàn)不一，但2歲時仍有50%身高小于第5百分位數(shù)成人TS的身高較正常人均值矮20cm左右第27頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/628生長落后的機(jī)制Turner綜合征患兒生長落后的具體機(jī)制不清生長激素（GH）分泌異常存在爭議SHOX基因缺陷第28頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/629Turner綜合征臨床特征出生身長體重落后，手足淋巴浮腫，頸側(cè)皮膚松弛2～3歲生長顯著緩慢，青春期落后明顯，骨成熟和骨骺融合延遲,成年身高135～140cm主要體征:女性表型;后發(fā)際低;50%頸蹼;盾形胸;乳頭間距寬;肘外翻;色素痣多;4/5掌骨短;凸指甲35%伴心臟畸形（主動脈縮窄），可有腎臟畸形外生殖器嬰兒型，小陰唇發(fā)育不良，子宮不能觸及大部分患兒智能發(fā)育正常第29頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三Turner綜合征GH治療建議方案7-9歲始用GH，可早至2歲開始，或身高低于5th百分位GH劑量0.15～0.2IU/kg.d(0.375mg/kg.wbyAACE)如開始應(yīng)用GH較晚（＞12歲）,加用蛋白同化激素

Oxandroloner(0.0625mg/kg.d)或Stanozolol(0.025～0.05mg/kg.d)13歲左右（或骨齡12歲）后開始加用雌激素Premarin0.3125mg/d,3-6月,增至0.625mg/d,12-24月2年左右（或陰道出血）開始人工周期注意監(jiān)測身高,體重,骨齡,生長激素,IGF-1水平其他醫(yī)學(xué)監(jiān)測BryaniJ,dtal.HealthTechnologyAssessment2002;6Neely&Rosenfeld,PediatricEndocrinology2003FriasJL,etal.Pediatrics2003;111:692～702第30頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/631Turner綜合征患者終身高與GH劑量相關(guān)早期治療，高劑量GH可以達(dá)到較好終身高85%

Turner綜合征女孩長期GH治療后身高達(dá)正常范圍第31頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/632特發(fā)性矮小（ISS）特發(fā)性矮?。↖diopathicShortStatureISS）

指因目前尚無可認(rèn)知的原因引起的身材矮小包括:家族性矮?。‵SS）

部分生長激素不敏感GH神經(jīng)分泌功能不全

特發(fā)性GH缺乏并用GH糾正矮小正常變異性矮小體質(zhì)性生長青春期延遲等第32頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/633ISS診斷標(biāo)準(zhǔn)身高低于正常均值2.25SD出生時身高,體重正常,身材勻稱無慢性器質(zhì)性疾病無明顯,嚴(yán)重的心理、情感障礙,攝食正常染色體檢查正常骨齡正?；蛏月浜笊L速率稍慢或正常兩項GH激發(fā)試驗:GH峰值＞10μg/L

第33頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/634家族性矮?。╢amilialshortstature）出生時身長體重正常，身高增長速度近似正常兒或稍慢身高始終處在低水平，體態(tài)均稱有明顯的家族史骨齡與年齡相稱智能正常無第二性征及性器官發(fā)育延遲其GH自然分泌（生理性分泌）及藥物刺激后的峰值正常第34頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三35體質(zhì)性生長延遲（constitutionalgrowthdelay)多見于男孩，有家族史出生身高、體重正常生長速度緩慢，特別是青春發(fā)育前或即將進(jìn)入青春發(fā)育期時身高增長減慢更明顯性征出現(xiàn)可延遲數(shù)年骨齡落后智能正常GH經(jīng)藥物激發(fā)后，可呈部分缺乏或暫時性缺乏延遲的自然青春發(fā)動后，有身高增長的加速和性發(fā)育過程，達(dá)到正常的成年終身高第35頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/636ISS治療方案青春期前GH圍青春期GH+GnRHa不確切因素個體差異，療程，劑量藥效/價比，安全性，依從性第36頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/637劑量:目前一般為0.15IU/kg.d療效:早期治療和必要時聯(lián)合GnRHa治療可最大限度增加成人身高

劑量效應(yīng)相關(guān)性GH治療對ISS終身高的影響報道不一致1997年以前的研究顯示可使終身高增加3-5cm1998年和1999年兩個大的試驗中心的結(jié)果則為7cm2002年對1089名ISS治療表明GH治療組身高較對照高4-6cmISSGH治療療效第37頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/638國內(nèi)GH治療ISS起始年齡較晚國外：6－10歲59%10－14歲34%國內(nèi)：5-10歲23%11-16歲70%1.BertBakker1,etal.JClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintNovember13,2007asoi:10.1210/jc.2007-1581數(shù)據(jù)來源：金賽患者數(shù)據(jù)庫(N=5529)數(shù)據(jù)來源：NCGS（N=1853)第38頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/639國內(nèi)GH治療ISS的療程不足ISS患者平均用藥時間僅5月余數(shù)據(jù)來源：金賽患者數(shù)據(jù)庫第39頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三40療效隨起治年齡增加而降低BertBakker1,etJClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintNovember13,2007asdoi:10.1210/jc.2007-1581治療第一年生長速率（cm/y）234567891011121314234567891011121314AgeatbaselineAgeatbaseline治療第一年生長速率（cm/y）平均生長速率+1SD平均生長速率平均生長速率-1SD治療前平均生長速率平均生長速率+1SD平均生長速率平均生長速率-1SD治療前平均生長速率第40頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/641GH治療ISS的最佳治療年齡是5歲至青春早期建議在治療一年后評價療效足夠的治療療程決定ISS患兒的終身高中國矮小診治指南要求：矮小治療療程不宜短于1－2年第41頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/642小于胎齡兒（SGA）定義:指出生體重和（或）身長低于第10百分位的新生兒

指出生體重和（或）身長低于-2SD或第3百分位的新生兒發(fā)生率:人群中3%-10%SGA與宮內(nèi)發(fā)育遲緩IUGR：胎兒的生長狀態(tài),如果兩項宮內(nèi)生長指標(biāo)低于正常,提示胎兒宮內(nèi)生長速率減慢SGA：小兒出生時的狀態(tài),與胎齡不符的低體重和/或短身長

第42頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/643小于胎齡兒（SGA）的病因母親因素:感染;慢性疾病:高血壓,貧血;不健康的生活方式:吸煙,酗酒,吸毒等;妊娠期營養(yǎng)不良;其他:年齡,身高,體重,種族等胎盤因素:胎盤功能不全;梗死;胎盤早剝;血管畸形等胎兒因素:基因缺陷;染色體或其他遺傳缺陷疾病;先天性畸形;宮內(nèi)細(xì)菌或病毒感染;多胎等第43頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/644追趕生長與矮身材-SGA的生后生長SGA生后生長

出生時,5%診斷為SGA

生后6個月內(nèi)大部分出現(xiàn)追趕生長2歲時,13%身高＜-2SD;18歲時,8%身高＜-2SD.SGA兒童期追趕生長2～18歲之間,僅5%出現(xiàn)追趕生長;2歲后無追趕生長者成年矮身材發(fā)生危險性第44頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/645追趕生長與矮身材—SGA的生后生長無追趕生長——矮身材

10%左右的SGA兒童不顯示追趕性生長，導(dǎo)致兒童期和成年后身高低于正常均值的-2SDSGA導(dǎo)致的矮身材占成人矮身材20%低出生體重兒矮身材機(jī)率>適于胎齡兒（AGA)5倍低出生身長兒矮身材機(jī)率>AGA7倍第45頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/646GH治療前的隨訪如果3歲以后仍有持續(xù)性身材矮小則難以實現(xiàn)追趕生長，建議由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生隨訪骨齡并非預(yù)防身高的可靠指標(biāo)，需進(jìn)行矮身材的相關(guān)檢查診斷SGA并不排除同時有GHDGH治療前是否需GH刺激試驗存在爭議

多數(shù)SGA自發(fā)分泌的GH處于低水平，血IGF-1水平也較低第46頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/647GH治療小于胎齡兒矮小兒童Ⅱ期臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為小于胎齡兒患者年齡≥4歲，女≤6歲、男≤7歲，性別不限；青春期前(TannerI期)出生后兩年內(nèi)沒有實現(xiàn)生長追趕入組時身高低于同年齡同性別兒童的-2SDS身高生長速率低于5cm/年一年內(nèi)任一項生長激素激發(fā)試驗中，血清生長激素峰濃度>10μg/L骨齡＜[年齡＋1]糖調(diào)節(jié)功能正常出生胎齡≥37周從未接受過生長激素治療受試者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書第47頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/648SGA的rhGH治療目的

初級目標(biāo):促進(jìn)青春期前線性生長,

使身高在兒童早期正?；?/p>

二級目標(biāo):兒童晚期（青春期）保持正常身高

終級目標(biāo):達(dá)到正常成人身高第48頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/649SGA矮身材rhGH的治療指征美國FDA的治療指征出生體重和（或）身長低于同胎齡平均值-2SD2歲時未能實現(xiàn)追趕生長，身高低于同年齡，同性別兒童正常均值-2SD沒有其他明顯限制生長的因素存在

歐洲EMEA的治療指征2歲時未能實現(xiàn)追趕生長，身高低于同年齡，同性別兒童正常均值-2.5SD遺傳靶身高低于-1SD第49頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三50SGA的rhGH治療rhGH劑量

主張劑量個體化SGA病因多樣,矮身材發(fā)生機(jī)制不同

存在劑量依賴效應(yīng)

劑量越大,促生長效果越好

推薦劑量LWPES指南推薦劑量:50-70μg/kg.d(0.15-0.21IU/kg.d)FDA批準(zhǔn)劑量:70μg/kg.d（0.21IU/kg.d或0.48mg/kg.w）EMEA批準(zhǔn)劑量:0.035mg/kg.d(約0.1IU/kg.d)第50頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三51Prader-willi綜合征由于父源性印跡SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一種綜合征臨床表現(xiàn)胎兒期活動減少肥胖肌張力低下智力發(fā)育障礙矮身材、手腳短小低促性腺素性功能減退第51頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/652糖原累積病（glycogenstoragedisease,GSD）是一組由于先天性酶缺陷所導(dǎo)致的糖代謝障礙疾病有12型，以Ⅰ型最多見，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致Ⅰ型與Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變?yōu)橹鳍颉ⅱ?、Ⅶ型則以肌肉組織受損為主除Ⅸ型為X-連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳病第52頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三53粘多糖病(mucopolysacharidosis，MPS)由于溶酶體中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各種組織沉積而引起的不完全相同的一組疾病。以骨骼的病變?yōu)橹?，還可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及肝、脾、關(guān)節(jié)、肌腱、皮膚等根據(jù)臨床表現(xiàn)和酶缺陷，MPS可分為Ⅰ～Ⅵ等6級，其中Ⅴ型已改稱為ⅠH/S型每型又有若干亞型除Ⅱ型為性連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳病第53頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/654粘多糖病的診斷篩查試驗：甲苯胺藍(lán)呈色法，也可用醋酸纖維薄膜電泳來區(qū)分尿中排出的粘多糖類型，并協(xié)助分型各型MPS的確切診斷需測定白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞特異酶的活性第54頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/655

粘多糖?。撼舐嫒荩侯^大、頭型異常、骨骼畸形：下肢畸形、脊柱畸形矮?。褐橇φ系K：第55頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/656軟骨發(fā)育不全(achondroplasia,ACH)屬于軟骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一種發(fā)育異常，為常染色體顯性遺傳出生時即有明顯的身材矮小主要為四肢短，特別是上臂和大腿最為明顯，而軀干正常特殊面容，如頭大，面寬，前額突出，鼻梁扁平胸廓扁平，肋緣外翻腹部前突，臀部后翹手短而寬，下肢彎曲，步態(tài)搖擺智力和性發(fā)育正常第56頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三57軟骨發(fā)育不良：頭大、前額突出第57頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/658第58頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/659成骨不全（

osteogenesisimperfecta）以反復(fù)多發(fā)性骨折和骨畸形為特點(diǎn)先天性成骨不全（重型）遲發(fā)型成骨不全（輕型）先天性成骨不全：骨折始于胎兒或新生兒期患兒身矮，肢體粗短，伴多種骨畸形常因顱內(nèi)出血致宮內(nèi)死亡或早年夭折第59頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/660遲發(fā)型成骨不全特點(diǎn)：出生后一年出現(xiàn)骨折和骨骼畸形，常伴短齒，齲齒，脊椎側(cè)凸，胸廓畸形，彎肋，駝背，短頸，下頜前突常有藍(lán)色鞏膜部分有傳導(dǎo)性或神經(jīng)性耳聾患兒生長激素激發(fā)試驗和血清IGF-1水平正常

X線片可見多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合

第60頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/661慢性腎功能衰竭(CRF)長期慢性腎功能衰竭可嚴(yán)重影響患者的生長發(fā)育大劑量的生長激素可以改善患兒的終身高

38名青春期前的CRF患兒的隨機(jī)對照研究給予GH治療身高SDS可以增加1.4而未治療者在觀察期間身高SDS反而下降0.6HaffnerD,etal.NEnglJMed.2000,343:923-930MyersSE,etalEurJPediatr,1999,158:245-149第61頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/662性早熟與矮小第62頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三63中樞性性早熟診斷依據(jù)第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲，男童9歲前血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平：促性腺激素基礎(chǔ)值，如LH＞5.0IU/L示性腺軸已發(fā)動GnRH激發(fā)試驗：GnRH2.5μg/kg,100μg/m2,iv,0,30,60min采血LH峰值F>12IU/L，男性>25IU/L,LH峰值/基值>3，LH/FSH峰值比值≥0.6～1(RIA)，性腺增大：女孩B超顯示子宮增大，卵巢內(nèi)見到卵泡(卵巢容積>1ml，任一側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥4mm的卵泡數(shù)達(dá)到4個以上)。男孩睪丸容積>4ml，并進(jìn)行性增大線性生長加速骨齡提前，超過實際年齡1歲以上血清性激素水平升高至青春期水平中樞性（真性）性早熟診治指南中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組中華兒科雜志。2007

，45：426-7。第63頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/664rhGH聯(lián)合應(yīng)用GnRHaGnRHa抑制性腺發(fā)育，降低性激素水平延緩骨骺融合改善患者終身高延長rhGH治療時間第64頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三65

GnRHa+GH治療PasquinoAM,JCEM,1999,81:

948-51;KampGA,JCEM,1991,72,301-7;DiMartino-NardiJ,JCEM,1991,73:902-6;Sklar,CA,JCEM,1991,73:734-8;VoltaC.ACTABIOMED,2005;76;73-78.

臨床現(xiàn)象：部分CPP患兒在GnRHa治療第1-3年，

GV明顯降低（如<第25百分位數(shù)，或<4cm/yr），導(dǎo)致FAH不能達(dá)到正常（>第3百分位數(shù)）。

機(jī)制：(1)GH－IGF-I軸：如GH脈沖分泌幅度下降；

IGFBP-3/IGF-1比率異常游離IGF-1下降；刺激或自發(fā)的GH分泌下降等。但GH分泌脈沖次數(shù)無變化。

(2)性激素：E對促進(jìn)骨的增殖，對GH－IGF軸的正性誘導(dǎo)作用。

(3)生長板：治療前患兒過早受到E的刺激提前老化。第65頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/666

首次應(yīng)用

1991,Oostdijk(DepartmentofPaediatrics,UniversitiesofLeiden,Rotterdam,TheNetherlands)“Long-termresultswithaslow-releasegonadotropin-releasinghormoneagonistincentralprecociousPuberty”

3例CPP女孩，曲普瑞林治療3年

GV3.2-3.6cm/y，PAH<第3百分位數(shù)；

GnRHa+GH治療18m后，PAH改善。

ActaPaediatrScand,1991;372(Suppl):39-45GnRHa+GH治療第66頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/667rhGH可改善以下指標(biāo):

體重指數(shù)(BMI):正?；?/p>

血脂:顯著降低

血壓:平均收縮壓降低

骨代謝:改善骨質(zhì)疏松,增加骨密度

面部特征改善

社會心理障礙

總智商增加

自我知覺改善

行為問題減少rhGH治療的其他作用第67頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/668GH治療GH劑量0.1IU/kg.d可以促進(jìn)身高增加，改善體脂及呼吸功能治療建議骨齡應(yīng)小于17（男孩）和15歲（女孩）身高＜-2SD或增長速率＜-1.5SD持續(xù)2年同時通過飲食和運(yùn)動控制體重副作用重度肥胖患兒可能并發(fā)嚴(yán)重的呼吸功能障礙而致死第68頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三臨床適應(yīng)癥推薦用量使用方法推薦療程生長激素缺乏癥（GHD）0.1-0.15IU(kg.d)每晚睡前皮下注射6個月-2年或至骨骺閉合時特發(fā)性矮小0.15-0.2IU/(kg.d)每晚睡前皮下注射6個月-2年或至骨骺閉合時特納氏綜合征（TS)0.15IU/(kg.d)每晚睡前,皮下注射聯(lián)合雄性同化激素使用6個月-2年或至骨骺閉合時先天性軟骨發(fā)育不全（ACH)0.15-0.2IU/(kg.d)每晚睡前皮下注射6個月-2年或至骨骺閉合時宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)(小于胎齡兒）0.1-0.15IU(kg.d)每晚睡前皮下注射6個月-2年或至骨骺閉合時中樞性生早熟（CPP)0.15-0.2IU/(kg.d)每晚睡前,皮下注射配合GnRHa使用6個月-2年或至骨骺閉合時生長激素兒科臨床應(yīng)用指南第69頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三70每3個月隨訪一次

身高，體重，計算身高SDS，身高增長率SDS

調(diào)整劑量注射技巧，依從性密切觀察治療者是否出現(xiàn)副反應(yīng)骨齡

除非是對一些發(fā)育已到晚期的患者，否則骨齡檢測并非必需IGF-1和IGFBP-3

每年測定一次，并保持在同年齡同性別兒童正常水平甲狀腺功能和空腹血糖

治療開始后第3，6，12個月時檢測，此后每年檢查一次

治療后隨訪第70頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三71療效不理想者存在的可能因素注射技巧是否掌握患者是否具有良好的依從性劑量是否適當(dāng)--及時調(diào)整劑量是否伴有甲狀腺功能減低--及時補(bǔ)充甲狀腺素診斷是否正確第71頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/672rhGH劑量:劑量依賴促生長效應(yīng)治療開始的年齡:年齡越小,療效越好治療開始時身高與遺傳身高的差距:差距越大,效果越好療程:終身高生長速率＜2cm/y;骨齡:女孩≥14歲,男孩≥16歲

影響療效的主要因素第72頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三73影響終身高的因素及措施影響因素對身高的影響作用干預(yù)措施開始治療年齡開始治療身高SDS開始發(fā)育身高SDS發(fā)育階段身高獲得量治療持續(xù)時間劑量靶身高治療第一年身高增加量多種垂體激素缺乏負(fù)正正正正可變正正正早治療早治療GnRHa聯(lián)合大劑量GH延長治療時間大劑量大劑量，密切隨訪及時調(diào)整治療方案BajpaiAnurag.MenonPSN.IndianJPediatr2005;72:139-144第73頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/674GH劑型

貯存形式多以凍干粉針劑的形式保存，有藥之前配成水劑

水針劑產(chǎn)品注射方式傳統(tǒng)GH通過注射器抽吸后再注入皮下現(xiàn)有水劑型專用注射系統(tǒng)無針注射器給藥新劑型的開發(fā)長效、緩釋或口服制劑（納米技術(shù)、小分子轉(zhuǎn)運(yùn)載體等）其他劑型：鼻噴、栓劑、貼劑和凝膠等部分制劑已開始進(jìn)行Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗第74頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/675GH給藥方式GH注射時間和頻度每天注射給藥優(yōu)于間斷分次給藥每天注射給藥患者身高增長率、IGF-1反應(yīng)性和血GH

水平均優(yōu)于間斷分次給藥每天兩次給藥并不優(yōu)于每天一次給藥每日晚間與早上中午給藥的比較每日晚間給藥較中午和早上給藥可產(chǎn)生更好的血GH水平、IGF-1反應(yīng)性及GH藥物代謝動力學(xué)圖譜

GH用藥一般是每日晚間一次皮下注射給藥第75頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/676治療中注意事項體重較輕又不伴有糖尿病陽性家族史的患者需每年測定一次空腹血糖和胰島素青春期肥胖及有其他糖尿病易患因素的患者需進(jìn)行更深入的糖和胰島素代謝檢測長期治療的患者

定期監(jiān)測血壓和血脂水平第76頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/677rhGH治療安全性安全,耐受性好骨齡:不加快骨成熟身體比例:不改變正常比例青春期:不影響開始時間和進(jìn)程糖代謝:不引起持久性異常治療期間可出現(xiàn)或加重胰島素抵抗，停藥后恢復(fù)未見引起2型糖尿病與rhGH治療劑量無關(guān)第77頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三2023/7/678具有較好的安全性常見的副作用頭痛和嘔吐，可隨治療時間延長而加劇顱內(nèi)高壓股骨骺滑脫男性乳腺發(fā)育幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

治療包括短時性減少劑量或停止使用GHGH治療的安全性第78頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三79長期治療的安全性證據(jù)不良事件NCGS（ISS,N=8018）所有不良事件103（1.3%）注射部位反應(yīng)28（0.3%）新發(fā)或進(jìn)展的脊柱側(cè)突16（0.2%）男子乳腺發(fā)育12（0.1%）任何新發(fā)或復(fù)發(fā)的腫瘤（良性）12（0.1%）關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎10（0.1%）糖尿病5（0.1%）水腫5（0.1%）癌癥（新發(fā)或復(fù)發(fā)）4（0.0%）骨折4（0.0%）顱內(nèi)高壓4（0.0%）骨生長發(fā)育異常3（0.0%）StephenF,etal.JClinEndocrinolMetab90:5247-5253,2005

GH長期治療ISS時不良事件的發(fā)生率與正常人群中的預(yù)期發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異第79頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三80對糖尿病發(fā)病率的影響GH治療可增加空腹血糖不增加糖尿病的發(fā)病率NCGS和KIGS的數(shù)據(jù)表明GH治療并不增加1型糖尿病的發(fā)病率KIGS的數(shù)據(jù)確實顯示在GH治療的矮小非GHD異源雜合子患者中2型糖尿病的發(fā)病率有增加,但發(fā)病率非常低,為34/10萬

一般認(rèn)為這種增加可能來源于易感個體沒有證據(jù)表明GH治療可能增加SGA的胰島素抵抗和

2型糖尿病的發(fā)病雖然SGA后患胰島素抵抗的2型糖尿病、脂代謝紊亂和高血壓等代謝綜合征的危險性大于適于胎齡兒第80頁，講稿共88頁，2023年5月2日，星期三81GH長期治療血糖無升高01234