模塊4藥品研發(fā)階段的藥事管理

模塊4藥品研發(fā)階段的管理1Maincontents1、藥物研究開(kāi)發(fā)的特點(diǎn)2、為什么進(jìn)行藥品注冊(cè)管理？3、什么是藥品注冊(cè)？4、新藥如何進(jìn)行注冊(cè)管理？5、進(jìn)口藥品、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品如何管理？6、藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)基本知識(shí)2第一節(jié)藥品注冊(cè)管理概述

3一、藥品研究開(kāi)發(fā)的特點(diǎn)（一）藥品研究開(kāi)發(fā)的主要類型藥品研發(fā)——ResearchandDevelopment,R&D研究開(kāi)發(fā)新原料藥新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntity，NCE）新分子實(shí)體（NewMolecularEntity，NME)新活性實(shí)體（NewActiveSubstances，NASs)已知化學(xué)物用作新藥已上市藥物結(jié)構(gòu)改造——me-too藥已上市藥物延伸性研究——新劑型、新適應(yīng)癥新復(fù)方制劑新中藥新工藝、新輔料4（二）藥品研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)與風(fēng)險(xiǎn)新藥開(kāi)發(fā)：高投入一個(gè)有價(jià)值的新藥，往往需要花費(fèi)10－12年的時(shí)間，平均耗資大約在10億美元左右5藥物研發(fā)的漫長(zhǎng)道路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊(cè)大量候選藥物的合成項(xiàng)目組與計(jì)劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開(kāi)發(fā)動(dòng)物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測(cè)試3-300患者(III期)100患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析6R&D之路，誰(shuí)能走到最后？想法~100開(kāi)發(fā)方法臨床前藥理學(xué)臨床前安全性數(shù)以百萬(wàn)計(jì)篩選藥物藥物11-15Years1-2產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510臨床藥理學(xué)與安全性II期III期7

新藥開(kāi)發(fā)：高風(fēng)險(xiǎn)、成功率低藥害事件不斷，代價(jià)慘痛高利潤(rùn)8二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況（一）20世紀(jì)上半葉美國(guó)開(kāi)始新藥安全性管理1906年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)并頒布了第一部綜合性藥品管理法律《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品》未對(duì)藥品注冊(cè)提出要求9（一）20世紀(jì)上半葉美國(guó)開(kāi)始新藥安全性管理1938年《食品、藥品和化妝品法》背景：1937年磺胺酏劑事件*增加了化妝品管理規(guī)定*要求藥物必須經(jīng)過(guò)充分安全性試驗(yàn)*明確藥品必須貼標(biāo)簽，標(biāo)簽必須完善、明示、附說(shuō)明書(shū)二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況10（一）20世紀(jì)上半葉美國(guó)開(kāi)始新藥安全性管理1951年Durham-Humphrey修正案（達(dá)拉姆-漢弗萊修正案）通過(guò)標(biāo)示要求的不同，界定了處方藥與非處方藥按照注冊(cè)處方者的醫(yī)囑銷售的，或者是在處方者的監(jiān)督下給藥的，可以免除標(biāo)示，但必須在標(biāo)簽上注明：聯(lián)邦法律禁止沒(méi)有處方配方發(fā)藥。二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況11（二）20世紀(jì)60年代開(kāi)始將藥品注冊(cè)納入法制化管理

1、1962年Kefauver-Harris修正案

背景：震驚世界的“藥害”——反應(yīng)停事件

進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)藥品的療效和安全性。*新藥上市前，生產(chǎn)商須提交充分的有效性和安全性證據(jù)。*生產(chǎn)商必須注冊(cè)，并檢查生產(chǎn)場(chǎng)地。藥品生產(chǎn)必須符合GMP，否則即被認(rèn)為是摻假藥品。*FDA負(fù)責(zé)處方藥廣告的管理，聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)繼續(xù)負(fù)責(zé)非處方藥廣告的管理。*規(guī)定了新藥審批和研究中新藥審批的程序二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況12（二）20世紀(jì)60年代開(kāi)始將藥品注冊(cè)納入法制化管理2、1980年FDCA修正案明確新藥審批程序，縮短新藥審批時(shí)限凡制售的藥品品種及藥廠、批發(fā)商，都須報(bào)經(jīng)登記審批，規(guī)定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制度、藥政視察員制度、藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)等二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況13（二）20世紀(jì)60年代開(kāi)始將藥品注冊(cè)納入法制化管理3、加強(qiáng)藥品注冊(cè)管理立法定義新藥，明確藥品注冊(cè)范圍；明確新藥注冊(cè)集中于中央政府衛(wèi)生行政部門（或有關(guān)部門）專門機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審批注冊(cè)；規(guī)定申請(qǐng)和審批程序；規(guī)定申請(qǐng)者必須提交的研究資料；制定各項(xiàng)試驗(yàn)研究指南；實(shí)行GLP和GCP二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況14（三）20世紀(jì)90年代藥品注冊(cè)管理的進(jìn)展1．新藥審評(píng)工作標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化發(fā)展2．將新藥經(jīng)濟(jì)學(xué)研究列入注冊(cè)規(guī)定范圍二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況15我國(guó)新藥管理的法制化1978年衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理局發(fā)布《新藥管理辦法》（試行）1985年衛(wèi)生部發(fā)布《新藥審批辦法》1999年SDA修訂發(fā)布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》、《仿制藥品審批辦法》、《進(jìn)口藥品管理辦法》1999年SDA發(fā)布《藥品非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）和《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）二、藥品注冊(cè)管理發(fā)展概況162002年SDA發(fā)布《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）原《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》、《仿制藥品審批辦法》、《進(jìn)口藥品管理辦法》廢除依據(jù)TRIPS協(xié)定，將新藥概念縮小為“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”，取消了與《專利法》不接軌的原行政保護(hù)。

2003年SFDA修訂《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP），《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）2005年SFDA發(fā)布《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年SFDA發(fā)布新版《藥品注冊(cè)管理辦法》17三、藥品注冊(cè)分類

中藥、天然藥物注冊(cè)分為9類化學(xué)藥品注冊(cè)分為6類生物制品注冊(cè)分為15類18

（一）中藥、天然藥物注冊(cè)分類（1）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。（2）新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用植物制成的制劑。（3）新的中藥材的代用品。（4）藥材新的藥用部位及其制劑。三、藥品注冊(cè)分類19

（5）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（6）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。包括：傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，天然藥物復(fù)方制劑，中藥、天然藥物和化學(xué)藥物組織的復(fù)方制劑。（7）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。（8）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。（9）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物。20

（二）新化學(xué)藥品注冊(cè)分類（1）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：①通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑④由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑。（2）改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品。三、藥品注冊(cè)分類21

（3）已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：①已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿﹦┬?，但不改變給藥途徑的制劑；②已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿﹦┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；③改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；④國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。22

（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。（5）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。（6）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑。23（三）生物制品注冊(cè)分類（預(yù)防15類）（1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的疫苗。（2）DNA疫苗。（3）已上市銷售疫苗變更新的佐劑。（4）由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。（5）采用未經(jīng)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。（6）已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的疫苗。（7）采用國(guó)內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。24（8）與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。（9）更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗。（10）改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。（11）改變給藥途徑的疫苗。（12)改變國(guó)內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

(13)改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

(14)擴(kuò)大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

(15)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗。25（三）生物制品注冊(cè)分類（治療15類）（1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。（2）單克隆抗體。（3）基因治療、體細(xì)胞治療及其制品（4）變態(tài)反應(yīng)原制品。（5）由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。（6）由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。（7）已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。26（8）含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。（9）與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。（10）與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。（11）首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。（12）國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。27（13）改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。（14）改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。（15)已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

1～12類的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)；

13～15類的制品一般僅需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)例數(shù)不少于200例。28四、藥品批準(zhǔn)文號(hào)與藥品注冊(cè)證號(hào)管理《藥品注冊(cè)管理辦法》總則藥品注冊(cè)的申請(qǐng)與基本要求藥物的臨床前研究藥物的臨床試驗(yàn)新藥的申報(bào)與審批已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申報(bào)與審批進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批非處方藥的注冊(cè)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)與審批

29藥品的再注冊(cè)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的管理藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的管理藥品注冊(cè)的時(shí)限和一般規(guī)定復(fù)審法律責(zé)任附則30四、藥品批準(zhǔn)文號(hào)與藥品注冊(cè)證號(hào)管理（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本概念和類型1、藥品注冊(cè)registrationofdrugsSFDA根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。312、藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機(jī)構(gòu)。（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本概念

和類型323、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本類型藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)。（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本概念和類型

333、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本類型（1）新藥申請(qǐng)

未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑，增加新適應(yīng)癥的，按照新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本

概念和類型343、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本類型（2）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)

即：仿制藥品申請(qǐng)生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本

概念和類型

353、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本類型（3）進(jìn)口藥品的申請(qǐng)?jiān)诰惩馍a(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。

（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本

概念和類型

363、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本類型（4）補(bǔ)充申請(qǐng)

新藥申請(qǐng)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本概念和類型

373、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本類型（5）進(jìn)口藥品分包裝的申報(bào)與審批指藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過(guò)程，在境內(nèi)由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對(duì)已完成內(nèi)包裝的藥品進(jìn)行外包裝、放置說(shuō)明書(shū)、粘貼標(biāo)簽等。（一）《藥品注冊(cè)管理辦法》中的基本概念和類型38

（6）藥品再注冊(cè)藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后繼續(xù)生產(chǎn)、進(jìn)口的藥品實(shí)施的審批程序。SFDA核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。（7）非處方藥OTC的申請(qǐng)39（二）藥品批準(zhǔn)文號(hào)與藥品注冊(cè)證號(hào)管理新藥證書(shū)號(hào)：國(guó)藥證字H（Z、S）＋4位年號(hào)＋4位順序號(hào)H-化學(xué)藥品Z-中藥S-生物制品J-進(jìn)口藥品分包裝進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H（Z、S、J）＋4位年號(hào)＋4位順序號(hào)如H2004079740藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）＋4位年號(hào)＋4位順序號(hào)例：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060011H-化學(xué)藥品Z-中藥S-生物制品J-進(jìn)口藥品分包裝41下列藥品批準(zhǔn)文號(hào)，哪一個(gè)是正確的？京衛(wèi)藥準(zhǔn)字（1996）第000001號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字XF19990001

國(guó)藥準(zhǔn)字H11020001ZZ0011-國(guó)藥準(zhǔn)字ZF19980001川衛(wèi)藥準(zhǔn)字S1997200042數(shù)字第1、2位為原批準(zhǔn)文號(hào)的來(lái)源代碼，其中“10”代表原衛(wèi)生部批準(zhǔn)的藥品，“20”“19”、“代表2002年1月1日以前國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品，其它使用各省行政區(qū)劃代碼前兩位的，為原各省級(jí)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的藥品。第3、4位為換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)之年公元年號(hào)的后兩位數(shù)字，但來(lái)源于衛(wèi)生部和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)文號(hào)仍使用原文號(hào)年號(hào)的后兩位數(shù)字。數(shù)字第5至8位為順序號(hào)。43第二節(jié)新藥注冊(cè)管理

新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥品、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的注冊(cè)與審批

44一、新藥的注冊(cè)管理（一）對(duì)新藥報(bào)送資料的要求申請(qǐng)新藥注冊(cè)所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實(shí)、可靠；引用文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁(yè)等；未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。45不同意檢驗(yàn)報(bào)告省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門檢所樣品檢驗(yàn)新藥研制單位批準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報(bào)告樣品新藥研制單位指定的藥檢所藥品檢驗(yàn)復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥研制單位完成臨床前研究，申請(qǐng)臨床研究藥物臨床試驗(yàn)批件同意完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)新藥證書(shū)和生產(chǎn)申請(qǐng)人補(bǔ)充資料提供藥物實(shí)樣審批意見(jiàn)通知件《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，臨床研究資料或變更補(bǔ)充資料藥品注冊(cè)批件新藥證書(shū)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣藥品批準(zhǔn)文號(hào)審批意見(jiàn)通知件不同意新藥臨床研究申報(bào)審批抽樣，資料形式審查、實(shí)地考察新藥生產(chǎn)上市申報(bào)審批審查意見(jiàn)考察報(bào)告申報(bào)材料省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，申報(bào)資料藥品審評(píng)技術(shù)機(jī)構(gòu)技術(shù)審評(píng)資料形式審查、現(xiàn)場(chǎng)核查臨床研究藥品審評(píng)技術(shù)機(jī)構(gòu)有《藥品生產(chǎn)許可證》、符合生產(chǎn)條件者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（二）審批程序46（三）新藥的臨床研究藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施。藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。471、臨床試驗(yàn)的分期及最低病例數(shù)要求臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。（1）Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。要求：開(kāi)放試驗(yàn)；病例：20-30例。48（2）Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。要求：盲法對(duì)照試驗(yàn)；病例：≥100對(duì)。49（3）Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。

要求：隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)；病例：試驗(yàn)組≥300例。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束可申請(qǐng)新藥生產(chǎn)50（4）Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等

要求：開(kāi)放試驗(yàn)；病例：≥2000例512、生物等效性試驗(yàn)：用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

要求：盲法或開(kāi)放試驗(yàn)；病例：18-24例523、臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗(yàn)藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP條件的車間，嚴(yán)格按照GMP要求制備、提供。申請(qǐng)人對(duì)臨床研究用藥的質(zhì)量負(fù)有全部責(zé)任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負(fù)責(zé)，必須保證按研究方案使用于受試者臨床研究用藥物不得銷售。534、臨床研究的實(shí)施申請(qǐng)人完成每期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向SFDA和有關(guān)省FDA提交臨床試驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。完成IV期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向SFDA提交總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)時(shí)間超過(guò)1年的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自批準(zhǔn)之日起每年向SFDA和有關(guān)省FDA提交臨床試驗(yàn)進(jìn)展報(bào)告。藥物臨床研究被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在3年內(nèi)實(shí)施，逾期作廢，應(yīng)當(dāng)重新申請(qǐng)。545、保障受試者安全臨床研究機(jī)構(gòu)和臨床研究者有義務(wù)采取必要措施，保障受試者安全?！?5（四）新藥審批有關(guān)規(guī)定1、快速審批對(duì)下列新藥申請(qǐng)可實(shí)行快速審批（1）未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（2）未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（3）用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等新藥；（4）治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥；（5）突發(fā)事件應(yīng)急所必需的藥品。一、新藥的注冊(cè)管理56（四）新藥審批有關(guān)規(guī)定

2．聯(lián)合研制的新藥申報(bào)多個(gè)單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個(gè)單位申請(qǐng)注冊(cè)，其他的單位不得重復(fù)申請(qǐng)。需要聯(lián)合申請(qǐng)注冊(cè)的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥申請(qǐng)人。除加快審批創(chuàng)新藥物外，新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后每個(gè)品種只能由一個(gè)單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。一、新藥的注冊(cè)管理57（四）新藥審批有關(guān)規(guī)定

3．新藥的藥品說(shuō)明書(shū)藥品說(shuō)明書(shū)由SFDA根據(jù)申請(qǐng)人申報(bào)資料核準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的正確性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)，并應(yīng)當(dāng)跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出修改藥品說(shuō)明書(shū)的申請(qǐng)。藥品說(shuō)明書(shū)必須按照SFDA的規(guī)定印制。一、新藥的注冊(cè)管理58（四）新藥審批有關(guān)規(guī)定

4．新藥審批期間的注冊(cè)分類和技術(shù)要求在新藥審批期間，新藥的注冊(cè)分類和技術(shù)要求不因相同活性成分的制劑在國(guó)外獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化，不因國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)的相同活性成分的制劑在我國(guó)獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化。一、新藥的注冊(cè)管理59（四）新藥審批有關(guān)規(guī)定

5.樣品管理

新藥申請(qǐng)所需的連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的樣品，應(yīng)當(dāng)在取得GMP認(rèn)證證書(shū)的車間生產(chǎn)；新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品的生產(chǎn)過(guò)程必須符合GMP的要求。一、新藥的注冊(cè)管理60（一）新藥監(jiān)測(cè)期1.新藥的監(jiān)測(cè)期根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測(cè)期，對(duì)該新藥的安全性繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。新藥監(jiān)測(cè)期自批準(zhǔn)該新藥生產(chǎn)之日起計(jì)算，不超過(guò)5年。二、新藥監(jiān)測(cè)期的管理61（一）新藥監(jiān)測(cè)期

2.監(jiān)測(cè)期新藥的管理藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)常考察處于監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在地省級(jí)FDA報(bào)告。二、新藥監(jiān)測(cè)期的管理62有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、檢驗(yàn)或者監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題、嚴(yán)重或者非預(yù)期的不良反應(yīng)時(shí)，必須及時(shí)向省級(jí)FDA報(bào)告。省級(jí)FDA對(duì)存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題、嚴(yán)重或者非預(yù)期的不良反應(yīng)的新藥，應(yīng)當(dāng)立即組織調(diào)查，并報(bào)告SFDA。藥品生產(chǎn)企業(yè)不按規(guī)定履行新藥監(jiān)測(cè)期責(zé)任的，省級(jí)FDA應(yīng)當(dāng)責(zé)令其改正。63（一）新藥監(jiān)測(cè)期3、涉及監(jiān)測(cè)期新藥其它藥物的申請(qǐng)審批設(shè)立監(jiān)測(cè)期的新藥從批準(zhǔn)之日起2年內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)的，SFDA可以批準(zhǔn)其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該新藥的申請(qǐng)，并繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期時(shí)，已經(jīng)批準(zhǔn)其他申請(qǐng)人進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的，該申請(qǐng)可以按照藥品注冊(cè)申報(bào)與審批程序繼續(xù)辦理；符合規(guī)定的，SFDA可以批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口，并對(duì)境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。二、新藥監(jiān)測(cè)期的管理64新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期后，SFDA不再受理其他申請(qǐng)人同品種的新藥申請(qǐng)。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)將已經(jīng)收到的申請(qǐng)退回申請(qǐng)人。SFDA已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)其他申請(qǐng)人藥物臨床試驗(yàn)的，該項(xiàng)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)退回申請(qǐng)人；該新藥監(jiān)測(cè)期滿后，申請(qǐng)人可以提出已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)。65（一）內(nèi)容1、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的含義指新藥證書(shū)的持有者，將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，并由該藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)生產(chǎn)該新藥的行為。三、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓66

2、新藥技術(shù)的轉(zhuǎn)讓方條件持有新藥證書(shū)且尚未取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)機(jī)構(gòu)；已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的，申請(qǐng)新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)，應(yīng)當(dāng)提出注銷原藥品批準(zhǔn)文號(hào)的申請(qǐng)3、新藥技術(shù)受讓方條件必須取得《藥品生產(chǎn)許可證》和《GMP》認(rèn)證證書(shū)。受轉(zhuǎn)讓的新藥應(yīng)與受讓方證書(shū)中載明的生產(chǎn)范圍一致。67

4、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓規(guī)定1）一次性完全轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓?xiě)?yīng)當(dāng)一次性轉(zhuǎn)讓給一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)，接受新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的企業(yè)不得對(duì)該技術(shù)進(jìn)行再次轉(zhuǎn)讓三、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓682）保證轉(zhuǎn)讓技術(shù)內(nèi)容的完善性新藥證書(shū)持有者轉(zhuǎn)讓新藥生產(chǎn)技術(shù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)與受讓方簽定轉(zhuǎn)讓合同，并將技術(shù)及資料全部轉(zhuǎn)讓給受讓方，指導(dǎo)受讓方試制出質(zhì)量合格的連續(xù)3批產(chǎn)品3）新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期以后，不再受理該新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請(qǐng)。

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5、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓程序轉(zhuǎn)、受讓雙方填寫(xiě)《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》，報(bào)送有關(guān)資料并附轉(zhuǎn)讓合同→受讓方所在地省FDA：檢查受讓方試制現(xiàn)場(chǎng)、生產(chǎn)條件、記錄等，抽樣→省藥檢所：樣品檢驗(yàn)→SFDA：全面審評(píng)→發(fā)給《臨床研究批件》→SFDA發(fā)《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》→發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)，同時(shí)注銷轉(zhuǎn)讓方藥品批準(zhǔn)文號(hào)三、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓70第三節(jié)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理一、進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)1、向SFDA申報(bào)填表《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》、報(bào)送資料、樣品、證明文件2、SFDA形式審查、中國(guó)藥品生物制品檢定所檢驗(yàn)3批發(fā)《藥物臨床試驗(yàn)批件》713、臨床試驗(yàn)結(jié)束，填表《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》、報(bào)送臨床資料、樣品、證明文件4、SFDA全面審查，發(fā)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》發(fā)給港、澳、臺(tái)《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》72二、進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)

1、定義指藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過(guò)程，在境內(nèi)由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對(duì)已完成內(nèi)包裝的藥品進(jìn)行外包裝、放置說(shuō)明書(shū)、粘貼標(biāo)簽等。第三節(jié)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理73二、進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)2、進(jìn)口藥品分包裝有關(guān)要求（1）申請(qǐng)進(jìn)行分包裝的藥品已經(jīng)取得了《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》；（2）該藥品應(yīng)當(dāng)是中國(guó)境內(nèi)尚未生產(chǎn)的品種，或者雖有生產(chǎn)但是不能滿足臨床需要的品種；（3）同一制藥廠商的同一品種應(yīng)當(dāng)由一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)分包裝，分包裝的期限不得超過(guò)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的有效期；

74（4）除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應(yīng)當(dāng)已在境外完成內(nèi)包裝；（5）接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)持有《藥品生產(chǎn)許可證》。進(jìn)口裸片、膠囊申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)分包裝的，接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)當(dāng)持有與分包裝的劑型相一致的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)；（6）申請(qǐng)進(jìn)口藥品分包裝，應(yīng)當(dāng)在該藥品《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的有效期屆滿前1年以前提出。75二、進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)3．進(jìn)口藥品分包裝的申請(qǐng)與審批程序（1）境外制藥廠商應(yīng)當(dāng)與境內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂合同后，向境內(nèi)藥廠所在地省級(jí)藥監(jiān)部門提出申請(qǐng)；（2）省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成審核，報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局；（3）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)資料進(jìn)行審查，符合規(guī)定的發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)；第三節(jié)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理76二、進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)

4．對(duì)分包裝藥品的有關(guān)規(guī)定（1）進(jìn)口分包裝的藥品應(yīng)當(dāng)執(zhí)行進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。（2）進(jìn)口分包裝藥品的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽必須與進(jìn)口藥品的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽一致，并且應(yīng)當(dāng)同時(shí)標(biāo)注分包裝藥品的批準(zhǔn)文號(hào)和分包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱。第三節(jié)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理77（3）境外大包裝制劑的進(jìn)口檢驗(yàn)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。包裝后產(chǎn)品的檢驗(yàn)與進(jìn)口檢驗(yàn)執(zhí)行同一藥品標(biāo)準(zhǔn)。（4）提供藥品的境外制藥廠商應(yīng)對(duì)分包裝后藥品的質(zhì)量負(fù)責(zé)。分包裝后的藥品出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以撤銷分包裝藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，必要時(shí)可以依照《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，撤銷該藥品的《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》。78二、進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)5．分包裝藥品不在境內(nèi)銷售使用由受托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門審批，批準(zhǔn)后向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案，不發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

第三節(jié)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理79第三節(jié)進(jìn)口藥品注冊(cè)管理三、進(jìn)口藥品管理1、獲得上市許可或經(jīng)SFDA批準(zhǔn)（件）申請(qǐng)進(jìn)口的藥品，必須獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)SFDA確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要，可以批準(zhǔn)進(jìn)口802、符合GMP

申請(qǐng)進(jìn)口的藥品應(yīng)當(dāng)符合所在國(guó)家或者地區(qū)GMP及中國(guó)GMP的要求。

3、藥包材、原輔料來(lái)源合法原料藥和輔料尚未取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等的研究資料。81

（二）申請(qǐng)審批程序進(jìn)口藥品申報(bào)與審批流程圖不同意《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，申報(bào)資料樣品申請(qǐng)人中檢所注冊(cè)檢驗(yàn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)者,報(bào)送臨床試驗(yàn)資料進(jìn)口藥品注冊(cè)證或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證藥品批準(zhǔn)文號(hào)同意需要臨床試驗(yàn)者,發(fā)給《藥物臨床試驗(yàn)批件》審批意見(jiàn)通知件檢驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報(bào)告對(duì)資料形式審查，必要時(shí)現(xiàn)場(chǎng)考查82第四節(jié)藥品注冊(cè)管理的其它問(wèn)題一、仿制藥的管理（一）申請(qǐng)人條件《藥品生產(chǎn)許可證》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GMP認(rèn)證證書(shū)藥品與載明的生產(chǎn)范圍一致。83（二）臨床研究一般不需要進(jìn)行臨床研究需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中成藥和生物制品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)化學(xué)藥品可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)已上市藥品增加新適應(yīng)癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進(jìn)行臨床研究一、仿制藥的管理84（三）申報(bào)與審批程序完成臨床試驗(yàn)者,報(bào)送臨床試驗(yàn)資料已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)與審批流程圖不同意檢驗(yàn)報(bào)告《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，申報(bào)資料樣品申請(qǐng)人省級(jí)藥品監(jiān)督管理局指定的藥檢所注冊(cè)檢驗(yàn)申請(qǐng)人藥品注冊(cè)批件藥品批準(zhǔn)文號(hào)同意需要臨床試驗(yàn)者,發(fā)給《藥物臨床試驗(yàn)批件》審批意見(jiàn)通知件抽取連續(xù)3批號(hào)樣品，對(duì)生產(chǎn)條件現(xiàn)場(chǎng)考查,資料形式審查藥品審評(píng)技術(shù)機(jī)構(gòu)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)一、仿制藥的管理85

（四）其它規(guī)定

SFDA和省級(jí)FDA不受理依據(jù)試行標(biāo)準(zhǔn)提出的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥品療效和安全性的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，SFDA可以作出暫停受理或者審批的決定。一、仿制藥的管理86為申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)所生產(chǎn)的連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的樣品，在持有《藥品生產(chǎn)許可證》和GMP認(rèn)證證書(shū)的車間生產(chǎn)的，經(jīng)確定的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格并取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，可以在藥品的有效期內(nèi)上市銷售。87二、非處方藥的注冊(cè)管理（一）申報(bào)范圍及申請(qǐng)程序申請(qǐng)注冊(cè)的同時(shí)提出按照非處方藥管理的申請(qǐng)1．已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的非處方藥的生產(chǎn)或者進(jìn)口：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》的“附加申請(qǐng)事項(xiàng)”中標(biāo)注非處方藥項(xiàng)，SFDA批準(zhǔn)藥品注冊(cè)的同時(shí)，將該藥品確定為非處方藥；88未在《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》中標(biāo)注非處方藥項(xiàng)的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在SFDA批準(zhǔn)藥品注冊(cè)后，按照處方藥與非處方藥分類管理及非處方藥審核登記的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行登記。89（一）申報(bào)范圍及申請(qǐng)程序2．經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應(yīng)癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；3．使用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成的新的復(fù)方制劑。申請(qǐng)人可以在《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》的“附加申請(qǐng)事項(xiàng)”中標(biāo)注非處方藥項(xiàng)，SFDA認(rèn)為符合非處方藥有關(guān)規(guī)定的，可以在批準(zhǔn)藥品注冊(cè)時(shí)，將該藥品確定為非處方藥；認(rèn)為不符合非處方藥有關(guān)規(guī)定的，按照處方藥審批和管理。二、非處方藥的注冊(cè)管理90（二）臨床研究的要求已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的非處方藥化學(xué)藥品的生產(chǎn)或進(jìn)口，以及經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確定改變非處方給藥劑型但不改變其它事項(xiàng)的化學(xué)藥品，一般不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，

但口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。中成藥應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

由非處方藥活性成分組織新的復(fù)方制劑的藥品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其處方依據(jù)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。二、非處方藥的注冊(cè)管理91（三）非處方藥審批和管理要點(diǎn)1．非處方藥的注冊(cè)申請(qǐng)，藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合非處方藥的有關(guān)規(guī)定，其他申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)符合處方藥的有關(guān)規(guī)定。2．作為非處方藥的進(jìn)口藥品申請(qǐng)，適用進(jìn)口藥品的申報(bào)和審批程序，其技術(shù)要求與境內(nèi)生產(chǎn)的非處方藥的技術(shù)要求一致。二、非處方藥的注冊(cè)管理923．作為非處方藥的進(jìn)口藥品申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按照進(jìn)口藥品再注冊(cè)和非處方藥管理的有關(guān)規(guī)定予以審批。進(jìn)口藥品作為非處方藥申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的，申請(qǐng)人無(wú)需向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行非處方藥品審核登記。4．經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的非處方藥，在使用中發(fā)現(xiàn)不適合繼續(xù)作為非處方藥管理的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以將其轉(zhuǎn)換為處方藥。93三、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批

（一）申報(bào)

藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)，向企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)，提交《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》，報(bào)送有關(guān)資料和說(shuō)明。

進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)，在報(bào)送有關(guān)資料和說(shuō)明的同時(shí)，應(yīng)提交生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)變更的文件。94（二）審批改變企業(yè)名稱、按規(guī)定變更藥品包裝標(biāo)簽、根據(jù)SFDA的要求修改說(shuō)明書(shū)等的補(bǔ)充申請(qǐng)，由省級(jí)FDA審批，發(fā)給《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》，報(bào)送SFDA備案，并通知申請(qǐng)人。修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、變更輔料、中藥增加功能主治等的補(bǔ)充申請(qǐng)，由省級(jí)FDA受理并提出審核意見(jiàn)，報(bào)送SFDA審批，并通知申請(qǐng)人。

進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)，由SFDA審批。三、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批95三、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批（三）其他規(guī)定1．對(duì)改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、持有新藥證書(shū)申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省級(jí)FDA應(yīng)當(dāng)組織對(duì)試制現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查，抽取檢驗(yàn)用樣品，并通知藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行樣品檢驗(yàn)。2．修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品檢驗(yàn)所在必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。963．需要換發(fā)藥品批準(zhǔn)證明文件的，原藥品批準(zhǔn)證明文件由SFDA予以注銷；需要增發(fā)藥品批準(zhǔn)證明文件的，原藥品批準(zhǔn)證明文件繼續(xù)有效。4．藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)證明文件的有效期與原批準(zhǔn)證明文件相同，有效期滿應(yīng)一并再申請(qǐng)。97四、復(fù)審、藥品注冊(cè)檢驗(yàn)、

藥品再注冊(cè)與藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

98（一）復(fù)審

定義申請(qǐng)人對(duì)SFDA做出的不予批準(zhǔn)的決定有異議的，可以在收到不予批準(zhǔn)的通知之日起10日內(nèi)提出復(fù)審申請(qǐng)并說(shuō)明復(fù)審理由。復(fù)審申請(qǐng)的內(nèi)容僅限于原申請(qǐng)事項(xiàng)。

99（二）藥品注冊(cè)檢驗(yàn)

1、定義申請(qǐng)藥品注冊(cè)必須進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。藥品注冊(cè)檢驗(yàn)，包括對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。樣品檢驗(yàn)：是指藥品檢驗(yàn)所按照申請(qǐng)人申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品進(jìn)行的檢驗(yàn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核：是指藥品檢驗(yàn)所對(duì)申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)方法的可行性、科學(xué)性、設(shè)定的項(xiàng)目和指標(biāo)能否控制藥品質(zhì)量等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和審核工作。100

2、機(jī)構(gòu)及分工

藥品注冊(cè)檢驗(yàn)由省級(jí)藥品檢驗(yàn)所承擔(dān)。進(jìn)口藥品的注冊(cè)檢驗(yàn)由中國(guó)藥品生物制品檢定所組織實(shí)施。以下藥品的注冊(cè)檢驗(yàn)由中檢所或者SFDA指定的藥品檢驗(yàn)所承擔(dān)：1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；2、未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；3、生物制品、放射性藥品；4、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品。

101（二）藥品再注冊(cè)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》藥品批準(zhǔn)文號(hào)上述證件有效期為5年，有效期滿前6月再注冊(cè)。102（四）藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的管理1、定義

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國(guó)家為保證藥品質(zhì)量所制定的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求，包括SFDA頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，是指SFDA批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。103

2、藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測(cè)試及生物方法試驗(yàn)用，具有確定性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、對(duì)照材料、參考品。中國(guó)藥品生物制品檢定所負(fù)責(zé)標(biāo)定和管理國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。中國(guó)藥品生物制品檢定所也可以組織相關(guān)的省級(jí)藥品檢驗(yàn)所、藥品研究機(jī)構(gòu)或者藥品生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作標(biāo)定。申請(qǐng)人在申請(qǐng)新藥生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)向中國(guó)藥品生物制品檢定所提供制備該藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原材料，并報(bào)送有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料。104第二節(jié)我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》

105二、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)SFDA主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口的審批。省FDA依法對(duì)申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，對(duì)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行審核，并組織對(duì)試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。106二、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)SFDA在藥品注冊(cè)管理中的職責(zé)：1．制定、發(fā)布藥品注冊(cè)管理相關(guān)規(guī)章、規(guī)范性文件；各種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；藥物臨床研究指導(dǎo)原則等。2．批準(zhǔn)臨床藥理基地；認(rèn)證GLP實(shí)驗(yàn)室。3．接受進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)、資料、樣品；接受省級(jí)藥監(jiān)局報(bào)送的新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品、非處方藥的申請(qǐng)、資料、樣品。107

4．組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其它學(xué)科技術(shù)人員，對(duì)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。5．根據(jù)需要對(duì)研究情況進(jìn)行核查，對(duì)樣品的重復(fù)試驗(yàn)可組織對(duì)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，也可委托省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督檢查。108SFDA在藥品注冊(cè)管理中的職責(zé)：

6．對(duì)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，有權(quán)決定采取種種控制措施?？梢载?zé)令修改臨床試驗(yàn)方案，暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)。7．有權(quán)決定是否快速審批。二、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)109

8．批準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)，發(fā)給《藥物臨床試驗(yàn)批件》；批準(zhǔn)新藥注冊(cè)，發(fā)給《藥品批件》和新藥證書(shū)；批準(zhǔn)進(jìn)口藥品注冊(cè)，發(fā)給《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》；批準(zhǔn)新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)；批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)；批準(zhǔn)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。110三、藥品注冊(cè)管理的中心內(nèi)容“兩報(bào)兩批”——藥物臨床研究的申報(bào)與審批藥品生產(chǎn)上市的申報(bào)與審批。

111四、藥品注冊(cè)中知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題的規(guī)定（一）注冊(cè)申報(bào)中專利狀態(tài)說(shuō)明的要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)其申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請(qǐng)人或者他人在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說(shuō)明他人在中國(guó)存在專利的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。

112（二）藥品注冊(cè)批準(zhǔn)后專利糾紛的處理當(dāng)事人可以自行協(xié)商解決依照有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，通過(guò)管理專利工作的部門或者人民法院解決。SFDA根據(jù)有關(guān)判決和申請(qǐng)注銷侵權(quán)人的藥品批準(zhǔn)證明文件。四、藥品注冊(cè)中知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題的規(guī)定113（三）專利到期藥品的申請(qǐng)與審批對(duì)他人已獲得中國(guó)專利權(quán)的藥品，申請(qǐng)人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊(cè)申請(qǐng)。SFDA予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》。四、藥品注冊(cè)中知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題的規(guī)定114（四）對(duì)技術(shù)秘密的保護(hù)對(duì)獲得生產(chǎn)或者銷售含有新型化學(xué)成份藥品許可的生產(chǎn)者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，SFDA自批準(zhǔn)該許可之日起6年內(nèi)，對(duì)未經(jīng)已獲得許可的申請(qǐng)人同意，使用其未披露數(shù)據(jù)的申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。申請(qǐng)人提交自行取得數(shù)據(jù)的除外。四、藥品注冊(cè)中知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題的規(guī)定115第六節(jié)藥品注冊(cè)管理相關(guān)

的法律責(zé)任

116

（一）申請(qǐng)人在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)，報(bào)送虛假藥品注冊(cè)申報(bào)資料和樣品的SFDA不予受理或者對(duì)該申報(bào)藥品的臨床試驗(yàn)不予批準(zhǔn)，對(duì)申請(qǐng)人給予警告，一年內(nèi)不受理該申請(qǐng)人提出的該藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，撤銷批準(zhǔn)該藥物臨床試驗(yàn)的批件，并處一萬(wàn)元以上三萬(wàn)元以下罰款，三年內(nèi)不受理該申請(qǐng)人提出的該藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。SFDA對(duì)報(bào)送虛假資料和樣品的申請(qǐng)人建立不良行為記錄，并予以公布。117

（二）申請(qǐng)藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口時(shí)，報(bào)送虛假藥品注冊(cè)申報(bào)資料和樣品的SFDA對(duì)該申請(qǐng)不予受理或者不予批準(zhǔn)，對(duì)申請(qǐng)人給予警告，一年內(nèi)不受理其申請(qǐng)；已批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，五年內(nèi)不受理其申請(qǐng)，并處一萬(wàn)元以上三萬(wàn)元以下罰款。SFDA對(duì)報(bào)送虛假資料和樣品的申請(qǐng)人建立不良行為記錄，并予以公布。118

（三）藥品生產(chǎn)企業(yè)被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的，該企業(yè)所持有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)自行廢止，SFDA予以注銷。（四）藥品注冊(cè)中未按照規(guī)定《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》或者《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的，按照《藥品管理法》第七十九條的規(guī)定予以處罰。（五）藥品檢驗(yàn)所在承擔(dān)藥品審批所需要的藥品檢驗(yàn)時(shí)，出具虛假檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)的，按照《藥品管理法》第八十七條的規(guī)定處罰。119

（六）需要進(jìn)行藥物重復(fù)試驗(yàn)，申請(qǐng)人拒絕的

SFDA對(duì)其予以警告并責(zé)令改正，不予改正的取消該品種的申報(bào)資格。120

（七）SFDA和省級(jí)FDA及其工作人員在藥品注冊(cè)過(guò)程中違反藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定的依照《行政許可法》有關(guān)規(guī)定處理121回顧……藥品注冊(cè)管理的性質(zhì)藥品的準(zhǔn)入控制藥品注冊(cè)管理的內(nèi)容藥品臨床試驗(yàn)生產(chǎn)藥品進(jìn)口藥品藥品注冊(cè)管理的部門SFDA新藥已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品（仿制藥）122回顧……藥品注冊(cè)管理的憑證——藥品批準(zhǔn)證明文件新藥證書(shū)……完成臨床試驗(yàn)并通過(guò)審批的新藥，由SFDA批準(zhǔn)，發(fā)給新藥證書(shū)（法29）藥品批準(zhǔn)文號(hào)生產(chǎn)新藥或者已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的，須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)，并發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)；藥品生產(chǎn)企業(yè)取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，方可生產(chǎn)該藥品（法31）進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)藥品進(jìn)口，須經(jīng)SFDA組織審查，經(jīng)審查確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全有效的，方可批準(zhǔn)進(jìn)口，并發(fā)給進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)（法36）123作業(yè)題1．什么是“兩報(bào)兩批”？為什么藥品注冊(cè)要進(jìn)行“兩報(bào)兩批”？2．請(qǐng)簡(jiǎn)述藥品研發(fā)需要經(jīng)歷哪些階段。

3．在藥物臨床研究中，保護(hù)受試者權(quán)益的主要措施有哪些？124謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH126歐債危機(jī)3解救方案1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介4近年動(dòng)態(tài)聚焦2危機(jī)原因深究5歐債危機(jī)與中國(guó)歐債危機(jī)的全面觀歐債危機(jī)127相關(guān)概念主權(quán)債務(wù)：指一國(guó)以自己的主權(quán)為擔(dān)保向外，不管是向國(guó)際貨幣基金組織還是向世界銀行，還是向其他國(guó)家借來(lái)的債務(wù)主權(quán)債務(wù)違約:現(xiàn)在很多國(guó)家，隨著救市規(guī)模不斷的擴(kuò)大，債務(wù)的比重也在大幅度的增加主權(quán)信用評(píng)價(jià):體現(xiàn)一國(guó)主權(quán)債務(wù)違約的可能性，評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)依照一定的程序和方法對(duì)主權(quán)機(jī)構(gòu)（通常是主權(quán)國(guó)家）的政治、經(jīng)濟(jì)和信用等級(jí)進(jìn)行評(píng)定，并用一定的符號(hào)來(lái)表示評(píng)級(jí)結(jié)果。1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介128歐債危機(jī)，全稱歐洲主權(quán)債務(wù)危機(jī)，是指自2009年以來(lái)在歐洲部分國(guó)家爆發(fā)的主權(quán)債務(wù)危機(jī)。歐債危機(jī)是美國(guó)次貸危機(jī)的延續(xù)和深化，其本質(zhì)原因是政府的債務(wù)負(fù)擔(dān)超過(guò)了自身的承受范圍。歐債危機(jī)簡(jiǎn)介129開(kāi)端三大評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)的卷入發(fā)展比利時(shí)，西班牙陷入危機(jī)蔓延龍頭國(guó)受到影響升級(jí)7500億穩(wěn)定機(jī)制達(dá)成歐債危機(jī)簡(jiǎn)介發(fā)展過(guò)程1301歐債危機(jī)簡(jiǎn)介歐豬五國(guó)PIIGS（PIIGS—?dú)W債風(fēng)險(xiǎn)最大的五個(gè)國(guó)家英文名稱第一個(gè)字母的組合）希臘——債務(wù)狀況江河日下

葡萄牙——債務(wù)將超經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出西班牙——危險(xiǎn)的邊緣意大利——債務(wù)狀況嚴(yán)重愛(ài)爾蘭——債務(wù)恐繼續(xù)增加131目前，希臘屬歐盟經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家之一，經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較薄弱，工業(yè)制造業(yè)較落后。海運(yùn)業(yè)發(fā)達(dá)，與旅游、僑匯并列為希外匯收入三大支柱。農(nóng)業(yè)較發(fā)達(dá)，工業(yè)主要以食品加工和輕工業(yè)為主。希臘已陷入經(jīng)濟(jì)衰退5年，債務(wù)危機(jī)持續(xù)2年多，已經(jīng)給希臘經(jīng)濟(jì)、政治和社會(huì)帶來(lái)了極大的破壞。嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)衰退帶來(lái)的直接后果是，失業(yè)率高企，民眾生活每況愈下。與此同時(shí)，政府收入銳減，償債目標(biāo)一再被推遲。2011年11月，希臘失業(yè)率高達(dá)21%，超過(guò)100萬(wàn)人待業(yè)。。目前，希臘社會(huì)階層情緒對(duì)立嚴(yán)重，普通民眾認(rèn)為，正是當(dāng)權(quán)者無(wú)所作為，才將這個(gè)國(guó)家引向了目前這種災(zāi)難性局面。而政府官員普遍存在的貪污腐敗和無(wú)所作為，更是加重了民眾的不滿。希臘債務(wù)危機(jī)132葡萄牙是發(fā)達(dá)國(guó)家里經(jīng)濟(jì)較落后的國(guó)家之一，工業(yè)基礎(chǔ)較薄弱。紡織、制鞋、旅游、釀酒等是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)。軟木產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的一半以上，出口位居世界第一。經(jīng)濟(jì)從2002年起有所下滑，2003年經(jīng)濟(jì)負(fù)增長(zhǎng)1.3%。2004年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為1411.15億歐元，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)1.2%。2005年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為1472.49億歐元，人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為13800歐元，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率為0.3%。葡萄牙債務(wù)危機(jī)1332010年1月11日，穆迪警告葡萄牙若不采取有效措施控制赤字將調(diào)降該國(guó)債信評(píng)級(jí)。

2010年4月，葡萄牙已經(jīng)呈現(xiàn)陷入主權(quán)債務(wù)危機(jī)的苗頭。葡萄牙當(dāng)時(shí)的公共債務(wù)為GDP的77%，與法國(guó)處于相同水平；但是，企業(yè)以及家庭、人均的債務(wù)均超過(guò)了希臘和意大利，高達(dá)GDP的236%，葡萄牙債券已被投資者列為世界上第八大高風(fēng)險(xiǎn)債券。2011年3月15日，穆迪把對(duì)葡萄牙的評(píng)級(jí)從A1下調(diào)至A3。穆迪稱，葡萄牙將面對(duì)很高的融資成本，是否能夠承受尚難預(yù)料，該國(guó)財(cái)政緊縮目標(biāo)能否如期實(shí)現(xiàn)也存在變數(shù)。再考慮到全球經(jīng)濟(jì)形勢(shì)仍不明朗、歐洲中央銀行可能提高利率以及高油價(jià)帶來(lái)更高經(jīng)濟(jì)運(yùn)行成本，該機(jī)構(gòu)決定下調(diào)該國(guó)主權(quán)信用評(píng)級(jí)。134惠譽(yù)2010年12月把葡萄牙主權(quán)信用評(píng)級(jí)從“AA－”調(diào)低至“A＋”2011年3月25日，標(biāo)普宣布將葡萄牙長(zhǎng)期主權(quán)信貸評(píng)級(jí)從“A-”降至“BBB”，3月29日，標(biāo)普宣布將葡萄牙主權(quán)信用評(píng)級(jí)下調(diào)1級(jí)至BBB-2011年4月1日，惠譽(yù)下調(diào)葡萄牙評(píng)級(jí)，將其評(píng)級(jí)下調(diào)至最低投資級(jí)評(píng)等BBB-。稱債臺(tái)高筑的葡萄牙需要救援。2011年4月，葡萄牙10年期國(guó)債的預(yù)期收益率已經(jīng)升至9.127%，創(chuàng)下該國(guó)加入歐元區(qū)以來(lái)的新高。與此同時(shí)葡萄牙將至少有約90億歐元的債務(wù)到期，葡萄牙政府實(shí)在支撐不住了，既沒(méi)錢、沒(méi)法償還到期的債務(wù)，又沒(méi)有有效的融資途徑，不得不提出經(jīng)濟(jì)救援申請(qǐng)。135房地產(chǎn)泡沫是愛(ài)爾蘭債務(wù)危機(jī)的始作俑者。2008年金融危機(jī)爆發(fā)后，愛(ài)爾蘭房地產(chǎn)泡沫破滅，整個(gè)國(guó)家五分之一的GDP遁于無(wú)形。隨之而來(lái)的便是政府稅源枯竭，但多年積累的公共開(kāi)支卻居高不下，財(cái)政危機(jī)顯現(xiàn)。更加令人擔(dān)憂的是，該國(guó)銀行業(yè)信貸高度集中在房地產(chǎn)及公共部門，任何一家銀行的困境都可能引發(fā)連鎖反應(yīng)。愛(ài)爾蘭5大銀行都瀕臨破產(chǎn)。為了維護(hù)金融穩(wěn)定，愛(ài)爾蘭政府不得不耗費(fèi)巨資救助本國(guó)銀行，把銀行的問(wèn)題“一肩挑”，從而導(dǎo)致財(cái)政不堪重負(fù)。財(cái)政危機(jī)和銀行危機(jī)，成為愛(ài)爾蘭的兩大擔(dān)憂。史上罕見(jiàn)，公共債務(wù)將占到GDP的100%。消息一公布，愛(ài)爾蘭國(guó)債利率隨即飆升。愛(ài)爾蘭十年期國(guó)債利率已直抵9%，是德國(guó)同期國(guó)債利率的三倍。由此掀開(kāi)了債務(wù)危機(jī)的序幕。房地產(chǎn)業(yè)綁架了銀行，銀行又綁架了政府，這就是愛(ài)爾蘭陷入主權(quán)債務(wù)危機(jī)背后的簡(jiǎn)單邏輯。

愛(ài)爾蘭債務(wù)危機(jī)1362011年9月19日，標(biāo)普宣布，將意大利長(zhǎng)期主權(quán)債務(wù)評(píng)級(jí)下調(diào)一級(jí)，從A+降至A，前景展望為負(fù)面。在希臘債務(wù)危機(jī)愈演愈烈之際，意大利評(píng)級(jí)下調(diào)對(duì)歐洲來(lái)說(shuō)無(wú)疑是雪上加霜。2010年意政府債務(wù)總額已達(dá)1.9萬(wàn)億歐元，占GDP比例高達(dá)119%，在歐元區(qū)內(nèi)僅次于希臘。由于意大利債務(wù)總額超過(guò)了希臘、西班牙、葡萄牙和愛(ài)爾蘭四國(guó)之和，因此被視為是“大到救不了”的國(guó)家。意大利債務(wù)危機(jī)137

意大利和其他出現(xiàn)債務(wù)危機(jī)的歐洲國(guó)家所面臨的，并不是簡(jiǎn)單收支失衡問(wèn)題，而是根本性的經(jīng)濟(jì)擴(kuò)張動(dòng)能不足問(wèn)題。這些南歐國(guó)家在享受高福利的同時(shí)，卻逐漸失去全球經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)力。其不同程度存在的用工制度僵化、創(chuàng)新能力低、企業(yè)活力不足、偷稅以及政治內(nèi)耗劇烈等，是解決債務(wù)危機(jī)的重要障礙。然而，目前意政府乃至整個(gè)歐元區(qū)在應(yīng)對(duì)債務(wù)危機(jī)上，還僅僅以緊縮開(kāi)支、修復(fù)政府短期資產(chǎn)負(fù)債表為主攻方向，在體制性改革問(wèn)題上卻重視不夠。倘若這些陷入危機(jī)的南歐國(guó)家不進(jìn)行一番傷筋動(dòng)骨的體制性改革，債務(wù)危機(jī)將無(wú)法獲得根本性解決。1382011年10月7日，惠譽(yù)宣布將西班牙的長(zhǎng)期主權(quán)信用評(píng)級(jí)由“AA+”下調(diào)至“AA-”，評(píng)級(jí)展望為負(fù)面。2011年10月18日，繼惠譽(yù)和標(biāo)普之后，穆迪也宣布將西班牙的主權(quán)債務(wù)評(píng)級(jí)下調(diào)兩檔至A1，前景展望為負(fù)面經(jīng)濟(jì)疲軟、財(cái)政“脫軌”，加上超高的失業(yè)率和低迷的房地產(chǎn)市場(chǎng)讓西班牙已不堪重負(fù)。該國(guó)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)乏力、財(cái)政債臺(tái)高筑和房地產(chǎn)市場(chǎng)萎靡不振，以及這些問(wèn)題之間不斷加深的負(fù)面反饋效應(yīng)。西班牙債務(wù)危機(jī)1391.影響歐元幣值的穩(wěn)定2.拖累歐元區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展3.延長(zhǎng)歐元區(qū)寬松貨幣的時(shí)間4.歐元地位和歐元區(qū)穩(wěn)定將經(jīng)受考驗(yàn)5.威脅全球經(jīng)濟(jì)金融穩(wěn)定1歐債危機(jī)簡(jiǎn)介主要影響140crisis2整體經(jīng)濟(jì)實(shí)力不均1協(xié)調(diào)機(jī)制與預(yù)防機(jī)制的不健全3歐元體制天生弊端4.歐式社會(huì)福利拖累6歐洲一體化進(jìn)程5民主政治的異化:2歐債危機(jī)形成原因1411.歐元區(qū)內(nèi)部機(jī)制：協(xié)調(diào)機(jī)制運(yùn)作不暢，預(yù)防機(jī)制不健全,致使救助希臘的計(jì)劃遲遲不能出臺(tái)，導(dǎo)致危機(jī)持續(xù)惡化。

2.整體經(jīng)濟(jì)實(shí)力薄弱：遭受危機(jī)的國(guó)家大多財(cái)政狀況欠佳，政府收支不平衡在歐元區(qū)內(nèi)部存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)失衡問(wèn)題，地域經(jīng)濟(jì)水平的差異和經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致債務(wù)危機(jī)國(guó)家的競(jìng)爭(zhēng)力削弱；

3.歐元體制天生弊端：作為歐洲經(jīng)濟(jì)一體化組織，歐洲央行主導(dǎo)各國(guó)貨幣政策大權(quán)，歐元具有天生的弊端，經(jīng)濟(jì)動(dòng)蕩時(shí)期，無(wú)法通過(guò)貨幣貶值等政策工具，因而只能通過(guò)舉債和擴(kuò)大赤字來(lái)刺激經(jīng)濟(jì),《穩(wěn)定與增長(zhǎng)公約》沒(méi)有設(shè)立退出機(jī)制；2債務(wù)危機(jī)形成原因主要原因1424.歐式社會(huì)福利拖累：高福利制度異化與人口老齡化，希臘等國(guó)高福利政策沒(méi)有建立在可持續(xù)的財(cái)政政策之上(凱恩斯主義財(cái)政政策的長(zhǎng)期濫用)，歷屆政府為討好選民，盲目為選民增加福利，導(dǎo)致赤字?jǐn)U大、公共債務(wù)激增，償債能力遭到質(zhì)疑。

5.民主政治的異化:6.歐盟內(nèi)部：德國(guó)堅(jiān)定地致力于構(gòu)建“一體化”歐洲的戰(zhàn)略，法國(guó)有相同的意向，但同時(shí)也希望通過(guò)“歐洲一體化”來(lái)遏制德國(guó)。德法有足夠的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和雄厚的財(cái)力在歐債危機(jī)之初，甚至現(xiàn)在在很短時(shí)間內(nèi)疚可遏制危機(jī)蔓延并予以解決。之所以久拖不決，其根本目的在于借歐債危機(jī)之“機(jī)”，整頓財(cái)政紀(jì)律（特別市預(yù)算權(quán)），迫使成員國(guó)部分讓出國(guó)家財(cái)政主權(quán)，以建立統(tǒng)一的歐洲財(cái)政聯(lián)盟，在救助基金及歐洲央行的配合下，行使歐元區(qū)“財(cái)政部”的職能，以便加速推進(jìn)歐洲一體化進(jìn)程2債務(wù)危機(jī)形成原因主要原因1431評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)2財(cái)務(wù)造假3積稅與就業(yè)4EU引起威脅2債務(wù)危機(jī)形成原因關(guān)于評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)及其他144二、1.評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu):美國(guó)三大評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)則落井下石，連連下調(diào)希臘等債務(wù)國(guó)的信用評(píng)級(jí)。(2009年10月20日，希臘政府宣布當(dāng)年財(cái)政赤字占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的比例將超過(guò)12%，遠(yuǎn)高于歐盟設(shè)定的3%上限。隨后，全球三大評(píng)級(jí)公司相繼下調(diào)希臘主權(quán)信用評(píng)級(jí)，歐洲主權(quán)債務(wù)危機(jī)率先在希臘爆發(fā)。)至此，國(guó)際社會(huì)開(kāi)始擔(dān)心，債務(wù)危機(jī)可能蔓延全歐，由此侵蝕脆弱復(fù)蘇中的世界經(jīng)濟(jì)。2財(cái)務(wù)造假埋下隱患：希臘因無(wú)法達(dá)到《馬斯特里赫特條約》所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即預(yù)算赤字占GDP3%、政府負(fù)債占GDP60%以內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)，于是聘請(qǐng)高盛集團(tuán)進(jìn)行財(cái)務(wù)造假，以順利進(jìn)入歐元區(qū)。3.稅基與就業(yè)不樂(lè)觀：經(jīng)濟(jì)全球化深度推進(jìn)帶來(lái)稅基萎縮與高失業(yè)4．歐盟的威脅：馬歇爾計(jì)劃催生出的歐共體，以及在此基礎(chǔ)上形成的歐盟，超出了美國(guó)最初的戰(zhàn)略設(shè)定，一個(gè)強(qiáng)大的足以挑戰(zhàn)美元霸主地位的歐元有悖于美國(guó)的戰(zhàn)略目標(biāo)。

2債務(wù)危機(jī)形成原因關(guān)于評(píng)級(jí)機(jī)構(gòu)及其他1451歐盟峰會(huì)成果（2011.10）2歐盟峰會(huì)成果（2011.12）3宋鴻兵3解救方案146一、銀行體系注資問(wèn)題

3解救方案之10月峰會(huì)歐盟被迫采取一系列措施提供流動(dòng)性，借以穩(wěn)定銀行體系：歐洲央行聯(lián)合美聯(lián)儲(chǔ)、英國(guó)央行、日本央行和瑞士央行在3個(gè)月內(nèi)向歐洲銀行提供無(wú)限量貸款；歐洲央行重啟抵押資產(chǎn)債券的收購(gòu)；歐洲央行重新發(fā)放12個(gè)月期銀行貸款。在此次峰會(huì)上，歐盟領(lǐng)導(dǎo)人達(dá)成一致，要求歐洲90家主要商業(yè)銀行在2012年6月底前必須將資本金充足率提高到9%。銀行國(guó)別資本補(bǔ)充額度（單位：億歐元）希臘300西班牙262意大利147葡萄牙78法國(guó)88德國(guó)52總計(jì)約10601473解救方案之10月峰會(huì)二、EFSF擴(kuò)容問(wèn)題實(shí)現(xiàn)“EFSF的杠桿化操作”，即以目前現(xiàn)有資金向高比例債券提供擔(dān)保，主要分為兩種方式：方式一：按20-25%的比例，用EFSF剩余資金額度為新發(fā)債券提供“信用增級(jí)”，投資者購(gòu)買債券時(shí)可以購(gòu)買“風(fēng)險(xiǎn)保險(xiǎn)”，從而使債券獲得EFSF的擔(dān)保，當(dāng)債券出現(xiàn)違約損失時(shí)，債權(quán)人可以從EFSF獲得至少20%的面值補(bǔ)償；方式二：依托EFSF成立“特別用途工具”（也有稱“特別用途投資工具”，縮寫(xiě)為SPV/SPIV），吸納歐盟以外民間或主權(quán)基金以充實(shí)EFSF可用資金額度。1483解救方案之10月峰會(huì)三、希臘主權(quán)債務(wù)減記問(wèn)題歐盟和IMF：1090億歐元援助貸款銀行等私人投資者：自愿減記21%私人債僅減記幅度第二輪救助計(jì)劃所需資金21%252050%114060%1090私人債僅減記幅度與第二輪救助希臘計(jì)劃所需資金對(duì)比1493解救方案之12月峰會(huì)一、達(dá)成“新財(cái)政協(xié)議”財(cái)政協(xié)議的主要內(nèi)容包括：1.政府預(yù)算應(yīng)實(shí)現(xiàn)平衡或盈余，年度結(jié)構(gòu)性赤字不得超過(guò)名義GDP的0.5%；2.成員國(guó)超過(guò)歐盟委員會(huì)設(shè)定的3%的赤字上限，將受到歐盟制裁，除非多數(shù)歐元區(qū)成員國(guó)反對(duì)；3.債務(wù)占比超過(guò)60%的國(guó)家，其債務(wù)削減數(shù)量指標(biāo)的細(xì)則必須依據(jù)新的規(guī)定；歐盟將加強(qiáng)對(duì)成員的財(cái)政監(jiān)督和評(píng)估，有權(quán)要求涉嫌違反《穩(wěn)定與增長(zhǎng)公約》的成員國(guó)重新修改預(yù)算；4建立并落實(shí)各成員國(guó)政府債券發(fā)行計(jì)劃事先報(bào)告制度5.加強(qiáng)財(cái)政一體化；加強(qiáng)協(xié)調(diào)與管理，強(qiáng)化歐元區(qū)。1503解救方案之十二月峰會(huì)二、強(qiáng)化EFSF和ESM強(qiáng)化EFSF：迅速實(shí)施EFSF的杠桿化擴(kuò)容方案；歡迎歐洲央行作為EFSF介入市場(chǎng)操作的代理機(jī)構(gòu)；EFSF將繼續(xù)發(fā)揮作用，為已啟動(dòng)的項(xiàng)目提供融資。調(diào)整ESM：ESM提前至2012年7月啟動(dòng)；歐盟委員會(huì)和歐洲央行為維護(hù)金融和經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，可對(duì)金融援助做出緊急