主要組織相容性復(fù)合體MHC

主要組織相容性復(fù)合體MHC第1頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月F1hybrid(onesetofallelesfromeachparent)AxBAxBACCEPTEDParentalstrainsABXMiceofstrain(AxB)areimmunologicallytoleranttoAorBskinREJECTEDABSkinfrom(AxB)micecarryantigensthatarerecognisedasforeignbyparentalstrainsImmunogeneticsofgraftrejection第2頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Transplantrejectionisduetoanantigen-specific

immuneresponsewithimmunologicalmemory.Primaryrejectionofstrainskin/e.g.10daysSecondaryrejectionofstrainskin

e.g.3daysPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysNa?vemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouseImmunogeneticsofgraftrejection第3頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月30年代中，美國(guó)免疫學(xué)家吉羅格·D·斯奈爾(GeorgeD.Snell)研究和培養(yǎng)出congenic小鼠，這些小鼠除了單個(gè)的位點(diǎn)或基因區(qū)不同外，其他遺傳學(xué)特性相同。他通過(guò)該模型進(jìn)行小鼠的組織移植實(shí)驗(yàn)提出:不同個(gè)體間組織的可移植性是由細(xì)胞表面的特定抗原決定的，即組織相容性抗原(也稱H抗原),由H基因控制。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第4頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1958年，法國(guó)免疫學(xué)家讓·多塞(JeanDausset)在輸血的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗白細(xì)胞的同種抗體，這一發(fā)現(xiàn)揭示了人類的HLA系統(tǒng)。發(fā)現(xiàn)了人類白細(xì)胞抗原(HLA)和決定這些抗原的基因HLA基因，即相當(dāng)于小鼠的H基因;還證實(shí)人類和其他許多動(dòng)物都具有MHC。他建立的血清學(xué)方法為鑒定人類HLA抗原系統(tǒng)提供了有力的工具。現(xiàn)已知有7種HLA型，即D、DR、DQ、DP、B、C和A。前4種稱為Ⅱ類抗原，后3種稱為Ⅰ類抗原。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第5頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美國(guó)醫(yī)學(xué)家和免疫學(xué)家巴努·貝納塞拉夫(BarujBenacerraf)在研究器官移植排斥現(xiàn)象時(shí)，發(fā)現(xiàn)了MHC(主要組織相容性復(fù)合體)中的免疫應(yīng)答基因(Ir)，指出免疫現(xiàn)象由此基因所控制，

將免疫學(xué)在遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上推向了高潮。3人的研究為移植免疫學(xué)的確立奠定了基礎(chǔ)，并共同獲得1980年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第6頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1980

"fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions"吉羅格·D·斯奈爾(GeorgeD.Snell)巴努·貝納塞拉夫(BarujBenacerraf)讓·多塞(JeanDausset)主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第7頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月澳大利亞病毒學(xué)和免疫學(xué)家彼得·C·杜赫提(PeterC.Doherty)和瑞士免疫學(xué)家羅夫·M·辛克納吉(RolfM.Zinkernagel)首次證明:細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別受主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的限制,只能識(shí)別與自身表達(dá)的MHC相同的細(xì)胞。進(jìn)一步證實(shí)：T細(xì)胞所受的這種限制不是遺傳決定的,而是T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過(guò)程中陽(yáng)性選擇的結(jié)果。主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第8頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1996

fortheirdiscoveriesconcerning“thespecificityofthecellmediatedimmunedefense”PeterC.DohertyRolfM.Zinkernagel主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

第9頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

組織相容性抗原

(histocompatibilityantigen)：通過(guò)移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原；

主要組織相容性抗原系統(tǒng)

(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)：

能引起較強(qiáng)移植排斥反應(yīng)的抗原；主要組織相容性抗原

(MajorHistocompatibilityAntigen)

概念第10頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)

主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：

編碼主要組織相容性抗原的具有高度多態(tài)性的基因群/染色體區(qū)域

人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：

人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA

小鼠的第Ⅱ組抗原與腫瘤及移植排斥有密切關(guān)系，命名為

histocompatibility-2，H-2：

H-2代表小鼠的MHC復(fù)合體

概念第11頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex)

MHC的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，因?yàn)樵谧匀唤缫话悴话l(fā)生個(gè)體間組織和器官的交換和移植,用“組織相容性”來(lái)為這一基因系統(tǒng)定名顯然是不確切的；

MHC主要功能：

T細(xì)胞分化發(fā)育特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與調(diào)節(jié)(提呈抗原)

MHC結(jié)構(gòu)復(fù)雜：

HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)！是免疫遺傳學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容。

概念第12頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第13頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ類基因及其產(chǎn)物小鼠：第17號(hào)染色體的H-2-----K、D、L位點(diǎn)---編碼Ⅰ類分子的α鏈人：第6染色體短臂6p21.31----B、C、A三個(gè)座位---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因及其產(chǎn)物小鼠：Ab、Aa、Eb和Ea位點(diǎn)---編碼Ab/Aa、Eb/Ea四條肽鏈人：DP、DQ和DR三個(gè)亞區(qū)---編碼DQ/DQ、DR/DR、DP-DP經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第14頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC復(fù)雜性的物質(zhì)基礎(chǔ)MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜：HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)！

多基因性：

指復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成而編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能

多基因性著重于同一個(gè)個(gè)體中MHC基因座位的變化；人Ⅰ類基因：B、C、A三個(gè)座位人Ⅱ類基因：DP、DQ和DR三個(gè)亞區(qū)第15頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

多態(tài)性：

指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因MHC復(fù)雜性的物質(zhì)基礎(chǔ)經(jīng)典I類基因經(jīng)典II類基因ABCDRADRB1DRB3DQADQB1DPA1DPB1等位基因數(shù)478805256352723347323125

因而MHC的多態(tài)性是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。第16頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

多態(tài)性：MHC復(fù)雜性的物質(zhì)基礎(chǔ)

某基因座位、某個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別來(lái)自父、母；MHCⅠMHCⅡHLA-A、B、CHLA-DR、DQ、DP123456

123456第17頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn)

共顯性表達(dá)：

每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系兩種HLA分子；遺傳與變異，自然選擇的結(jié)果！連鎖不平衡：HLA不同基因座位的各個(gè)等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)；意指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。第18頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC多態(tài)性的生物學(xué)意義MHC高度多態(tài)性是生物具有強(qiáng)大生命力的物質(zhì)基礎(chǔ)。

賦於整個(gè)物種極大的應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境及各種病原體的侵襲。

對(duì)于某個(gè)體：對(duì)某病原體的侵襲缺乏誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力或誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力低下；有利的方面不有利的方面

對(duì)于某個(gè)體：疫苗研制考慮MHC的多態(tài)性；

對(duì)于某個(gè)體：器官、組織、細(xì)胞移植需要配型等。MHC多態(tài)性：從基因的儲(chǔ)備上，造就了各式各樣的個(gè)體，他(她)們對(duì)抗原(病原體)入侵的反應(yīng)性和易感性并不相同。第19頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性

經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因

它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與T細(xì)胞的激活和分化，調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。

免疫功能相關(guān)基因，包括傳統(tǒng)的Ⅲ類基因主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。第20頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ類基因及其產(chǎn)物

組織分布

所有有核細(xì)胞表面

HLA-C表達(dá)在絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞高表達(dá)

淋巴細(xì)胞/5×105分子/細(xì)胞

Mφ，DC

低表達(dá)

肺、心、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞第21頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

重鏈的基本結(jié)構(gòu)Ⅰ類基因及其產(chǎn)物由三個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域(a1、a2、a3)、穿膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成遠(yuǎn)膜端的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)合槽a3免疫球蛋白超家族(IgSF)結(jié)構(gòu)域，是T細(xì)胞CD8分子結(jié)合部位第22頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

輕鏈的基本結(jié)構(gòu)

輕鏈為b2微球蛋白(b2m)

編碼基因位于第15號(hào)染色體穩(wěn)定重鏈并使其有效表達(dá)于表面Ⅰ類基因及其產(chǎn)物第23頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

抗原結(jié)合槽Ⅰ類基因及其產(chǎn)物

兩個(gè)a-螺旋組成凹槽的壁，使凹槽二頭封閉；八條b-片層構(gòu)成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。第24頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ類基因及其產(chǎn)物

其中第2位和第9位氨基酸為錨著殘基

(anchorresidue)

二頭封閉的凹槽，容納抗原肽的最佳長(zhǎng)度為9個(gè)氨基酸；(b)

抗原結(jié)合槽

插入凹槽，底部的“袋”中，通過(guò)氫鍵與Ⅰ分子結(jié)合抗原肽中間隆起部位作為T細(xì)胞表位被TCR識(shí)別。第25頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ類基因及其產(chǎn)物

組織分布

APC(DCs，Bcells，Mφ)

活化的T細(xì)胞第26頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a鏈和b鏈以非共價(jià)鍵組成異二聚體(dimer)

各有二個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域(a1、a2和

b1、b2)、穿膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成

a1和

b1形成抗原肽結(jié)合槽Ⅱ類基因及其產(chǎn)物第27頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月a鏈和b鏈以非共價(jià)鍵組成異二聚體(dimer)a2和b2結(jié)構(gòu)域與Ⅰ類分子的a3相似，與T細(xì)胞表面CD4受體結(jié)合

Ⅱ類基因及其產(chǎn)物第28頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ類分子抗原結(jié)合槽

兩個(gè)a-螺旋(分別來(lái)自a1和

b1鏈)

組成凹槽的壁，使凹槽二頭開放；八條b-片層(分別來(lái)自a1和

b1鏈)

構(gòu)成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。Ⅱ類基因及其產(chǎn)物第29頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ類分子雙二聚體

(dimerofdimers)

兩個(gè)抗原肽結(jié)合槽反向相互結(jié)合與二個(gè)CD4分子結(jié)合Ⅱ類基因及其產(chǎn)物第30頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子的抗原結(jié)合槽HLA-DR1HLA-A2Ⅰ和Ⅱ類分子抗原結(jié)合槽極為相似第31頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用Ⅰ類分子結(jié)合的抗原肽Ⅱ類分子結(jié)合的抗原肽9個(gè)氨基酸多肽

13~18個(gè)氨基酸多肽

9個(gè)氨基酸為核心結(jié)合序列

Corebindingsequence第32頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用包容性(flexibility)

：MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是一種類型的MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成兩者相互作用的包容性共同基序中以‘x’表示的氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以改變；同一MHC分子(特別是Ⅱ類分子)所要求的錨定殘基往往不止一種氨基酸，結(jié)果是，符合某一共同基序的肽鏈數(shù)量可以相當(dāng)?shù)囟啵斐梢环NMHC分子有可能結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克隆；不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共同基序。

第33頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsb2-Ma-chainPeptideMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsa-chainb-chainPeptideMHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用第34頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用-ClassI&IImoleculesexhibitpolymorphismintheregionthatbindstopeptides:severalhundreddifferentallelicvariantsinhumans.Anyoneindividualexpressesonlyasmallofthesemolecules.ClassImoleculesClassIImolecules;theylackconservedanchorresiduesPeptidebindingbyclassIandclassIIMHCmolecules第35頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC-bindingpeptidesEachhumanusuallyexpresses:3typesofMHCclassI(A,B,C)and3typesofMHCclassII(DR,DP,DQ)ThenumberofdifferentTcellantigenreceptorsisestimatedtobe1,000,000,000,000,000(1015)EachofwhichmaypotentiallyrecogniseadifferentpeptideantigenHowcan6invariantmoleculeshavethecapacitytobindto1,000,000,000,000,000differentpeptides?MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用第36頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCclassI:A,B,C;MHCclassII:DR,DP,DQTCR/peptides:1,000,000,000,000,000(1015)MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用主攻部隊(duì)偵察部隊(duì)第37頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用MHC復(fù)雜性：保證免疫應(yīng)答特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)多基因性多態(tài)性個(gè)體水平群體水平APC細(xì)胞/MHC分子有限的MHC分子MHCI：3-6MHCII：3-6TCR的復(fù)雜性豐富的TCR/peptides？1015~1018在T細(xì)胞/TCR分子基因重排細(xì)胞水平/克隆多樣性個(gè)體水平第38頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原—MHC主要的生物學(xué)功能遞呈自身抗原、與胸腺內(nèi)CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞TCR結(jié)合，參與T細(xì)胞選擇、分化與發(fā)育；參與遞呈內(nèi)源性抗原和外原性抗原，誘導(dǎo)成熟T細(xì)胞的免疫應(yīng)答；第39頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別。

CD4Th細(xì)胞識(shí)別Ⅱ類分子提呈的外源性抗原肽；

CD8CTL識(shí)別Ⅰ類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的

MHC限制性(MHCrestriction)。

作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原—MHC主要的生物學(xué)功能第40頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原—MHC主要的生物學(xué)功能T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別

第41頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原—MHC主要的生物學(xué)功能T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別

第42頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用a螺旋b片層

作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原—MHC主要的生物學(xué)功能T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別。

b:CDR3b:CDR1-CDR2a:CDR3

a:CDR1-CDR2第43頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

參與免疫調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的“喪失自我”識(shí)別方式NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷無(wú)需嚴(yán)格的MHC限制性.而是以“喪失自我”(missingself)的識(shí)別方式殺傷缺乏MTCI類抗原或I類抗原發(fā)生突變的靶細(xì)胞。正常條件下，抑制性受體識(shí)別細(xì)胞正常表達(dá)的MTCI類分子，使NK細(xì)胞不能殺傷自身正常細(xì)胞。病毒感染細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞，丟失MTCI類抗原或I類抗原發(fā)生突變/上調(diào)表達(dá)活化性受體識(shí)別的分子(MICA/B)，使NK細(xì)胞活化。第44頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

參與免疫調(diào)節(jié)參與母胎免疫耐受滋養(yǎng)層細(xì)胞

高表達(dá)非經(jīng)典HLA-E、HLA-F、HLA-G分子

不表達(dá)經(jīng)典HLA-A、HLA-BI類分子及II類分子

(DR、DQ、DP)

但表達(dá)經(jīng)典HLA-C分子第45頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

參與免疫調(diào)節(jié)參與母胎免疫耐受

可溶性HLA-G分子：G5、

G6、G7

存在于整個(gè)妊娠期母胎界面/母體血液中可能是妊娠期特異性免疫抑制分子第46頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC的生物學(xué)功能

參與免疫調(diào)節(jié)參與T細(xì)胞發(fā)育和黏膜免疫經(jīng)典HLAI類分子及II類分子通過(guò)胸腺中的陽(yáng)性選擇及陰性選擇參與T細(xì)胞的發(fā)育；HLA-G/MICA分子分別表達(dá)在胸腺中的DC/上皮細(xì)胞，也可能參與T細(xì)胞的發(fā)育；MICA/B分子主要分布在胃腸道上皮細(xì)胞及纖維母細(xì)胞表面，與帶有Vd1的gdTCR的T細(xì)胞(占T細(xì)胞的70%~90%)相互作用。第47頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC/HLA基因的表達(dá)及其調(diào)控HLA基因的結(jié)構(gòu)第48頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MHC/HLA基因的表達(dá)及其調(diào)