冠心病合并糖尿病的治療

冠心病合并糖尿病的治療第1頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血性心臟病嚴(yán)重威脅人類健康2004年全球死亡原因排序2030年氣管、支氣管、肺癌交通意外慢性阻塞性肺疾病缺血性心臟病腦血管病下呼吸道感染慢性阻塞性肺疾病腹瀉病艾滋病肺結(jié)核氣管、支氣管、肺癌交通意外早產(chǎn)、低出生體重12345678910缺血性心臟病腦血管病下呼吸道感染胃癌高血壓性心臟病糖尿病艾滋病12345678910WorldHealthStatistics2008第2頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月心絞痛發(fā)生率居高不下65–74歲

女性歐洲：心絞痛發(fā)病率20~40/1000男性美國：每年新發(fā)400000例65–74歲

男性女性女性男性65–74歲

75-84歲

EuropeanHeartJournal200627(11):1341-1381Heartandstrokestatisticalupdates.AHA201110–15%10–20%28.3%14.1%36.3%20.0%20%10%020%發(fā)病率%發(fā)病率%30%第3頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中風(fēng)險增加2-4倍5糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢的首要原因7,8糖尿病患者死于CV事件的風(fēng)險為8/106糖尿病導(dǎo)致大血管和微血管病變1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.增加心腦血管死亡，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)第4頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血性心臟病是一種代謝病灌注不足代謝障礙ATP減少氧供氧耗失衡心肌缺血從缺血到代謝異?！毖孕呐K病的全面認(rèn)識Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769第5頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月心臟是一個高耗能器官：心臟耗能位居所有器官之首成人心臟收縮大約每日平均10萬次，泵出血液約10噸心臟通過能量代謝將儲存在脂肪酸或葡萄糖中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，心臟每天需要通過代謝獲得

ATP心臟能量的儲備極少：不足1分鐘，人體預(yù)存的ATP能量只能維持15秒，跑完一百公尺后就全部用完心臟是一個需要通過代謝獲得能量的器官6公斤第6頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常情況下心肌能量的生成-氧化

比葡萄糖途徑消耗更多的O2.ATP/02=5.6葡萄糖氧化O2利用效率更高.ATP/02=6.4乳酸糖酵解產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%第7頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769最早期的缺血改變是代謝變化

心臟能量的儲備不足1分鐘，缺血數(shù)秒鐘內(nèi)細(xì)胞功能即受到抑制

發(fā)作的心絞痛只是浮出水平面的冰山頂端第8頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌缺血時主要代謝改變脂肪酸氧化心肌細(xì)胞受損收縮功能受損丙酮酸能量(ATP)

無氧糖酵解乳酸葡萄糖脂肪酸產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化產(chǎn)能比例5-10%2-5%80-90%第9頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病患者心肌能量代謝的變化糖尿病時心肌能量代謝異常的始動因素是高血糖，其在糖酵解和糖氧化2個環(huán)節(jié)存在明顯缺陷，導(dǎo)致了能量代謝底物發(fā)生變化。

研究表明，糖尿病時葡萄糖的利用度下降48%，糖氧化下降16%，脂肪酸的氧化升高2倍，由此引發(fā)了一系列病理生理改變。

其最重要的機(jī)制是心肌細(xì)胞膜葡萄糖受體明顯減少，另外，心肌代謝底物變化導(dǎo)致的游離脂肪酸增加，從而抑制了丙酮酸脫氫酶復(fù)合物，導(dǎo)致糖氧化減少，進(jìn)入惡性循環(huán)糖尿病人發(fā)生缺血性心臟病較非糖尿病人常見且嚴(yán)重、治療效果欠佳，其原因在于FFA的β-氧化非常耗能，而葡萄糖的有氧氧化這一最佳產(chǎn)能途徑又受到抑制。萬爽力直接抑制脂肪酸β-氧化并且增加葡萄糖氧化第10頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌代謝治療——人類的探索歷程1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年，極化液首次被用于治療AMI70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有一定的心臟保護(hù)作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護(hù)作用2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛2000年，乙莫克舍被證實可能具有改善人類心臟功能的潛在作用1985年，左卡尼汀被證實可能改善心絞痛發(fā)作頻率1988年，Dichloroacetate被證實可能改善CAD患者的心臟功能1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān)動物實驗證實，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849萬爽力/雷諾嗪是目前獲得歐美等多國指南推薦的代謝類藥物第11頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制率20-40%萬爽力?：

抑制脂肪酸代謝提高氧利用率CircRes.(2000)86:580-588CoronArteryDis(2001)12(suppl1)s8-s11第12頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月萬爽力的臨床應(yīng)用

缺血性心臟病合并糖尿病慢性穩(wěn)定性心絞痛心肌病介入治療相關(guān)的心肌損傷心律失常周圍血管病變第13頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月PadialLRetal.RevClinEsp2005;205:57-62.萬爽力對580例合并糖尿病的冠心病患者抗心絞痛和抗缺血療效n

=580P<0.001運動試驗時間(s)360370380390400410420430440450MoM6平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)平均每周硝酸甘油用量

心絞痛發(fā)作

運動能力第14頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月評價萬爽力對有癥狀或無癥狀心肌缺血的糖尿病冠心病患者的作用MarazziG,WajngartenM,VitaleC,etal.IntJCardiol,2007;120:79-84.

研究目的：評價萬爽力能否通過影響代謝來改善糖尿病性冠心病患者的心肌缺血

研究方法：隨機(jī)、平行安慰劑對照試驗,30名合并缺血性心肌病的2型糖尿病患者進(jìn)行24小時動態(tài)心電圖監(jiān)護(hù)以評價萬爽力的療效隨機(jī)給予患者萬爽力或安慰劑，評價基線時及治療6個月后的情況。第15頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月MarazziG,WajngartenM,VitaleC,etal.IntJCardiol,2007;120:79-84.研究結(jié)果-降低無癥狀性心肌缺血發(fā)生率第16頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月冠心病合并糖尿病心衰患者第17頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月提高冠心病合并糖尿病心衰患者LVEF6%DengfengGao,etal.Heart.2010第18頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2008;51:611–615

研究目的：明確萬爽力對伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者心肌灌注和左室收縮功能的短期療效

研究設(shè)計：3個月的隨機(jī)雙盲對照研究，共34名伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者（射血分?jǐn)?shù)38±6%）。在研究開始和給予萬爽力或安慰劑3個月后，所有的患者均接受2天的運動-靜息門控SPECT心肌顯像

研究方法：測定患者在基線及入組3個月時左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF)，運動持續(xù)時間，血漿生化指標(biāo)(LDL膽固醇，HDL膽固醇，甘油三酯，C反應(yīng)蛋白，HbA1c，空腹血糖)對伴缺血性心肌病2型糖尿病的作用第19頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月治療3個月后，與對照組相比，萬爽力顯著改善收縮期室壁增厚(SWTI)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，顯著延長持續(xù)運動時間顯著改善左室收縮功能

萬爽力組對照組P值基線治療3個月基線治療3個月BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2008;51:611–615

第20頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月治療3個月后的，與對照組相比，萬爽力顯著降低LDL-膽固醇、甘油三酯、高敏C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白和空腹血糖水平萬爽力組對照組P值基線治療3個月基線治療3個月BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2008;51:611–615

降低血脂、血糖和炎癥指標(biāo)第21頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月19例接受標(biāo)準(zhǔn)治療擴(kuò)張型心肌病患者，隨機(jī)分為萬爽力組（n=12）和安慰劑組（n=7），治療3個月應(yīng)用PET等方法，檢測了心肌灌注、游離脂肪酸和總的氧化代謝，超聲心動圖檢測心功能，血液指標(biāo)檢測了胰島素抵抗指數(shù)、血糖、血脂等結(jié)果：萬爽力組左室射血分?jǐn)?shù)顯著增加；心肌脂肪酸攝取無變化，線粒體β氧化率減低10%；心肌灌注、氧化代謝和無改變。萬爽力降低了胰島素抵抗（血糖和胰島素均減低）β1受體占有率與左室射血分?jǐn)?shù)正相關(guān)，HDL顯著增高治療擴(kuò)張型心肌病的研究第23頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月超聲心動圖指標(biāo)萬爽力組：30.9±8.5vs34.8±12萬爽力組vs安慰劑組：34.8±12vs31.9±12,P=0.027第24頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月血液指標(biāo)第25頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月萬爽力組β受體占有率與左室射血分?jǐn)?shù)正相關(guān)(r=0.78