專家幻燈甘草酸構(gòu)型與安全性解析

專家幻燈甘草酸構(gòu)型與安全性解析第1頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應用123第2頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月甘草酸作為多個《指南》明確推薦的保肝藥物《肝臟炎癥及其防治專家共識》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識》2012《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病診療指南》20103第3頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月甘草的古往今來公元前2100年，世界上最早的法典——漢莫拉比法典中，已有甘草的記載公元前400年的《希波格拉底全集》中則有甘草的應用記載最早藥物學著作《神農(nóng)本草經(jīng)》即有記載，并將其列為上品南朝醫(yī)學家陶景弘說：“此草最為眾藥之王，經(jīng)方少有不用者”，故有“十方九草”之說，尊稱“國老”東漢張仲景的《傷寒雜病論》中記載的256首處方，60％以上含甘草1977年《中國藥典》(一部)收載甘草的古往今來4第4頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月甘草酸制劑的發(fā)展歷程α體甘草酸為主β體甘草酸單銨純α體制劑第一代第二代第三代第四代1988年2005年1948年1994年天晴甘美甘利欣強力新強力寧甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復方制劑30%<60%>99.9%成分不能確定α體含量：5第5頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月甘草酸制劑的兩種構(gòu)型甘草酸(glycyrrhizinacid，GL)屬五環(huán)三萜皂苷18α-甘草酸(18α-GL)與18β-甘草酸(18β-GL)分子式相同，僅存在18位H的構(gòu)相差異α-GL：反式構(gòu)型；18位H在D/E環(huán)的前面DEDEβ-GL：順式構(gòu)型；18位H在D/E環(huán)的后面KogaK,etal.JournalofChromatographyB.2000;738:165-168.AslMN,HosseinzadehH.PhytotherRes.2008;22:709-724.6第6頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)甘草酸制劑在臨床廣泛應用，已明確被眾多權(quán)威指南推薦甘草的應用已近千年；目前已至第四代但是甘草酸的分子構(gòu)型卻有所差異，最大的差別是：18位上H的構(gòu)型不同兩種構(gòu)型的代表藥物分別為：異甘草酸鎂、復方甘草酸苷7第7頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應用123第8頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月為甘草酸“剝璞出玉”，減少不良反應的發(fā)生玉瑕-體甘草酸-體甘草酸甘草酸是手性藥物肝臟分布：α體：β體2倍腎臟分布：α體：β體1/4倍9第9頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月甘草酸制劑的主要藥理作用腎上腺皮質(zhì)激素(類固醇)樣藥理作用抗氧化抗腫瘤調(diào)血脂抗炎保肝抗病毒免疫調(diào)節(jié)解毒甘草酸劉金城,等.中國藥業(yè).2010;19(9):86-88.10第10頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月類固醇樣作用導致偽醛固酮增多癥的產(chǎn)生劉金城,等.中國藥業(yè).2010;19(9):86-88.GA肝臟△4-5-還原酶腎臟11β-OHSD2類固醇激素作用增強內(nèi)源性皮質(zhì)醇過剩效應不受調(diào)控的鹽皮質(zhì)激素過量高血壓等偽醛固酮癥腎臟I型受體抑制抑制替代了醛固酮結(jié)合甘草酸類固醇樣藥理作用機制11第11頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月偽醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)水鈉潴留高血壓低血鉀內(nèi)源性腎素、醛固酮抑制肌病(嚴重時可致橫紋肌溶解)假性醛固酮增多癥秦剛,等.中華傳染病雜志.2005;23(5).

甘草酸制劑的不良反應多輕微，但不可忽視采用α-體甘草酸避免方法12第12頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月GA→3MGA一、偽醛固酮增多癥與甘草酸代謝產(chǎn)物密切相關(guān)甘草次酸(GA)、3-單葡糖醛酸甘草次酸(3MGA)是甘草酸(GL)的主要代謝產(chǎn)物靜注GLGLGL3MGAGL3MGAGL→GA3MGA→GAGAGA口服GL肝腸循環(huán)GL3MGAGAGL3MGAGA偽醛固酮增多癥GL→3MGA肝臟腎臟膽汁胃腸道血液OhtakeN,etal.LifeSci.2007;80(17):1545-52.13第13頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月1、18α-GL抑制11β-OHSD2的強度明顯低于18β-GL甘草酸最常見的不良反應是假醛固酮癥，主要由于甘草次酸抑制腎臟11β-HSD2的活性所致，構(gòu)象分析表明，18β-GL的D/E-環(huán)為順式構(gòu)型，是抑制腎11β-OHSD2所必須的GL大鼠體內(nèi)藥代動力學參數(shù)數(shù)據(jù)證實，α-GL組氫化可的松/可的松比例低，α-GL對11β-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多癥發(fā)生少vanRossumTG,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:199-205.丁楠,等.中國現(xiàn)代應用藥學.2011;28(13):1312-1314.

XuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.AkaoT,etal.ChemPharmBull,1992;40(5):1208-1210.PippalJB,etal.JMolEndocrinol.2008;41:405-413.注：18β-GLD/E-環(huán)為順式構(gòu)型，是抑制腎11β-OHSD2所必須的；而18α-GL的D/E-環(huán)為反式構(gòu)型，和潑尼松龍相似，是抗炎所必須的，它對11β-HSD2的作用很弱[2]11β-OHSD1促使皮質(zhì)酮向皮質(zhì)醇(活性)轉(zhuǎn)化；11β-OHSD2促使皮質(zhì)醇(活性)向皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化，且抑制11β-OHSD2活性增加偽醛固酮增多癥的不良反應風險[3]假醛固酮癥發(fā)生率，%*14第14頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2、18α-GL較18β-GL肝臟含量更高小鼠經(jīng)靜脈注射給藥后，18α-GL與18β-GL快速分布18α-GL早期肝含量顯著高于18β-GL，血或其他組織臟器中含量均低于或與18β-GL接近范益,等.中國臨床藥理學與治療學.2004;9(6):619-662.濃度(血：/mg?L-1,組織：/mg?g-1小鼠iv后15min時甘草酸異構(gòu)體在組織內(nèi)的分布濃度(血：/mg?L-1,組織：/mg?g-1小鼠iv后5min時甘草酸異構(gòu)體在組織內(nèi)的分布cb與同組織β-GL比較，bP＜0.05，cP＜0.01cccbb與同組織β-GL比較，bP＜0.05，cP＜0.0115第15頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月3、18α-GL較18β-GL在腎臟蓄積少研究顯示：大鼠經(jīng)靜脈注射給藥后，尾靜脈注射5min后α-GL在腎臟組織中分布僅為18β-GL的1/4。β-GL在體內(nèi)分布廣泛，代謝較慢，有蓄積的可能GL大鼠體內(nèi)藥代動力學參數(shù)數(shù)據(jù)證實，無論單次或者多次給藥，α-GL清除率均高于β-GLα-GL代謝產(chǎn)物GA在腎臟中未檢測出曾春香,等.中國藥房.2006;17(20):1543-1545.XuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.組別β-GLα-GL平均值標準差平均值標準差單次給藥GL清除率(ml/h/kg)20.727.7596.47**39.67給藥第1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1071.64362.14238.44**97.72給藥第1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)13.055.205.62*1.51給藥第1天3MGA的AUC0-24(h*ug/ml)2.911.670.10**0.14給藥最后1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1520.95453.80560.25**351.36給藥最后1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)31.104.4611.49**2.52給藥最后1天3MGL的AUC0-24(h*ug/ml)15.248.260.92**0.69GA腎組織濃度(ng/g腎組織)302.7765.67---：未檢測到；與β-GL相比存在顯著差異：*P＜0.05，**P＜0.0116第16頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月4、18α-GL代謝產(chǎn)物含量較18β-GL少GLGA3MGAXuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.考察18α-GL、18β-GL大鼠體內(nèi)藥代學研究。檢測不同異構(gòu)體的PK-TD關(guān)系，檢測不同異構(gòu)體GL的代謝產(chǎn)物GA、3MGA含量結(jié)果顯示：18α-GLAUC0-144h低于18β-GL，系統(tǒng)暴露低，消除快在6次給藥過程中，18α-GL產(chǎn)生的GA遠低于18β-GL在6次給藥過程中，18α-GL產(chǎn)生的3MGA極低17第17頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月二、治療病毒性肝炎，18α-GL優(yōu)于18β-GL趙宇,等.中國醫(yī)療前沿,2011;6(10):23-24.吳錦瑜,等.實用臨床醫(yī)藥雜志.2011;15(3):65-67.100例慢乙肝患者異甘草酸鎂(18α-GL)實驗組與復方甘草酸苷(18β-GL)對照組兩組在治療前后AST、TBIL、ALT等肝功能指標相比，治療后較治療前明顯下降(P<0.05)兩組治療有效率為90.0%vs.74.0%350例慢乙肝患者治療2周及4周后，A組(異甘草酸鎂)各項療效評判指標(ALT、AST、Tbil)均明顯優(yōu)于B組(復方甘草酸苷)(P<0.05)兩組治療4周總有效率為88.69%vs.57.05%異甘草酸鎂(18α-GL)治療慢乙肝，能促進患者肝功能快速恢復，有效率高A組(n=168)B組(n=156)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治療前387.4±181.2286.7±168.357.6±31.3389.1±178.9233.9±11.556.8±32.4治療2周后203.6±138.7**155.3±125.8**47.2±33.8*268.6±197.3179.2±133.553.2±38.7治療4周后88.7±72.8**76.5±40.4**36.9±28.6*126.3±112.699.8±63.744.8±32.2與B組比較，*P＜0.05，**P＜0.012組治療前后血清生化指標比較(x±s)組別n測定點ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)對照組50治療前237.49±21.43141.23±32.31109.73±7.0650治療后69.45±11.4162.23±12.4236.03±5.06實驗組50治療前236.76±20.42139.12±19.53108.06±6.3150治療后53.32±16.3239.19±12.41b16.06±2.31c2組治療前后肝功能指標比較(x±s)經(jīng)t檢驗，兩組治療前后相比，P＜0.05。治療組與對照組前后的差值比較，

aP＜0.05,bP＜0.05

cP＜0.05組別n顯效有效無效有效率實驗組502025590.0%對照組5011261374.05兩組治療后臨床治療效果(n)與對照組比較，P＜0.0518第18頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月18α-GL具有更好的抗肝纖維化作用150例慢乙肝患者，靜滴給藥，異甘草酸鎂組(A組)、復方甘草酸苷組(B組)，甘草酸二銨組(C組)經(jīng)治療后，TBIL降低，ALT降低，A組明顯優(yōu)于B組、C組，A組血清肝纖維化指標(HA、PCIII、IVC、LN)也較B組、C組明顯下降(P<0.05)純α體GL(異甘草酸鎂)較β體/α、β混合物具有更好的抗炎、保肝、降酶作用及良好的抗肝纖維化作用沈巧鳳.海峽藥學,2012;24(7):101-103.組別例數(shù)治療前治療2周治療4周Tbil(umol/L)ALT(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)A組5068.2±25.3878.6±178.138.5±28.4216.5±43.825.3±14.2*52.4±33.2*B組5065.1±23.5860.6±175.348.4±22.1326.5±76.742.6±18.2101.3±44.6C組5066.4±24.7890.6±185.750.4±32.1446.5±86.743.7±17.1158.6±38.23組患者治療前、后肝功能比較A組與B、C組治療后比較：*P＜0.05組別例數(shù)治療前治療4周后PCⅢ(ng/l)HA(ng/ml)LN(ng/ml)TV-C(ug/L)PCⅢ(ng/l)HA(ng/ml)LN(ng/ml)TV-C(ug/L)A組50217.34±57.27421.25±128.26192.13±45.35192.25±32.23123.26±34.21△91.34±58.40△103.45±34.22△73.82±24.86△B組50180.51±42.70398.51±12.27172.96±40.86187.65±42.62167.62±41.62199.48±97.61132.25±33.18151.25±31.23C組50227.34±47.27401.25±108.26182.13±35.35172.25±32.53183.26±34.21△279.48±107.61142.25±43.28152.25±35.223組患者治療前、后纖維化指標比較A組與B、C組治療后比較：△P＜0.0519第19頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月18α-GL更有效地改善慢性重型乙肝癥狀肝功能明顯異常(合并膽紅素增高)的慢性重型乙型肝炎患者100例治療組(異甘草酸鎂)患者ALT、GGT、Tbil的好轉(zhuǎn)程度均明顯高于對照組(甘草酸苷)(P<0.05)與甘草酸苷比較，異甘草酸鎂(18α-GL)可以快速有效地減輕慢性重度乙型肝炎的各種癥狀，改善肝功能各項指標，可作為慢性重型乙型肝炎患者的選擇藥物趙艷娟,等.臨床肝膽病雜志,2010;26(5):524-526.組別nALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治療組50治療前168.73±18.68329.01±25.38162.40±7.9850治療后53.99±9.32189.35±12.9769.35±8.91對照組50治療前165.39±17.98323.20±28.01161.90±9.0350治療后98.35±8.99229.32±13.2599.26±9.01t值8.98614.3966.378P值＜0.01＜0.01＜0.01兩組患者治療后不適癥狀改善率比較[n(%)]組別n改善未改善治療組5040（80.0）10（20.0）對照組5026（52.0）24（48.0）x2值12.96385.1264P值＜0.05＜0.05兩組治療前后肝功能變化x±s)20第20頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)甘草酸“剝璞出玉”可以減少類固醇激素樣作用帶來的偽醛固酮增多癥構(gòu)型改進后，α-體較β-體安全性更高18α-GL抑制11β-OHSD2的強度明顯低于β-GL18α-GL較18β-GL肝臟含量更高18α-GL較18β-GL在腎臟蓄積更少18α-GL代謝產(chǎn)物含量較18β-GL更少臨床研究表明，采用α18-體甘草酸不僅避免甘草酸的不良反應，相比18β-甘草酸臨床療效更好21第21頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應用123第22頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機、雙盲、多劑量、陽性藥物平行對照臨床研究茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-51.443例患者入組脫落、剔除按方案完成研究A組152例B組160例C組100例異甘草酸鎂100mg實驗組異甘草酸鎂150mg實驗組復方甘草酸苷注射液對照組412例31例23第23頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月天晴甘美的不良反應發(fā)生率低于復方甘草酸苷組,不良反應表現(xiàn)心悸、頭暈、皮疹，均為輕度，不影響治療65%18α-GL的不良反應癥狀低于18β-GLA、B組未出現(xiàn)假性醛固酮癥，或血壓升高和電解質(zhì)改變等現(xiàn)象，A、B、C組不良反應發(fā)生率分別為1.85％、1.18％和3.60％不良反應發(fā)生率24茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-51.第24頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.天晴甘美聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿或谷胱甘肽治療組：

對照組：

無天晴甘美，其他保肝藥一致25第25頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.135P=0.519住院1周時治療組有19例(55.9%)患者腹水消失，對照組中12例(37.5%)腹水消失，無統(tǒng)計學差異出院時治療組中33例(97.1%)患者腹水消失，對照組中30例(93.8%)患者腹水消失，無統(tǒng)計學差異腹水改善情況26皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第26頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.49治療組的住院天數(shù)中位數(shù)為14d，對照組為14.5d，兩組間無統(tǒng)計學差異住院天數(shù)27皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第27頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.161P=0.16兩組患者的利尿劑(呋塞米、螺內(nèi)酯)出院時的應用總量無統(tǒng)計學差異利尿劑用量28皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第28頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.91兩組患者的白蛋白出院時應用總量無統(tǒng)計學差異白蛋白用量29皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第29頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗結(jié)論123研究從腹水改善情況、住院時間、利尿劑及白蛋白用量三方面對水鈉潴留進行綜合評估結(jié)果表明，以上三方面均無統(tǒng)計學差異綜上，結(jié)果說明天晴甘美對水鈉潴留無影響，可安全用于失代償期肝硬化合并有腹水患者30第30頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月注：回顧性總結(jié)單用異甘草酸鎂(MIG)或合用其他保肝藥物(限2種以內(nèi))治療2周以上、血清離子和血壓測定完整的118例DLC(失代償期肝硬化)患者，男性81例，女性37例，平均年齡54.6±12.7(14～84)歲。其中病毒性肝炎相關(guān)肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相關(guān)肝硬化(ARC)31例。分析治療1周后和2周后患者血清離子和收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)的變化異甘草酸鎂治療失代償期肝硬化的

安全性研究王炳元.中國肝臟病雜志.2014.31第31頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂注射液對血清離子的影響觀察所有肝硬化患者異甘草酸鎂治療前和治療后1周、2周時患者血清離子的變化,結(jié)果DLC患者治療1周后血清K離子(p＜0.015)和Ca離子(p＜0.016)比治療前在正常范圍內(nèi)分別有意義的增加，其他指標均無有意義的變化血清離子（mmol/L)治療前治療1周治療2周血清離子T*P血清離子T#PNa138.66±4.30138.53±3.77-0.0150.988137.840.7840.437K3.91±0.454.06±0.49-2.4760.0154.01±0.56-1.8810.066Cl105.3±5.2105.32±5.12-0.5620.576104.52±5.511.1770.245HCO324.82±3.1924.83±3.731.0010.32024.85±3.40-0.4110.683Ca2.00±0.132.03±0.15-2.4800.0162.03±0.13-2.3220.881Mg0.79±0.100.78±0.120.5060.6150.79±0.110.5210.605P1.09±0.221.08±0.251.4040.1651.07±0.250.8010.428*:治療1周與治療前比較；#：治療