天然藥物化學(xué)第三章苯丙素類

天然藥物化學(xué)第三章苯丙素類第1頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、生物合成二、結(jié)構(gòu)類型三、理化性質(zhì)四、提取分離五、結(jié)構(gòu)鑒定六、生物活性每章

內(nèi)

容第2頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生物合成一．一次代謝及二次代謝C6H12O66CO26H2O+6O2+能量樹(shù)葉（葉綠素）CO2C6H12O6氧化CO2能量通過(guò)葡萄糖的能量傳遞過(guò)程太陽(yáng)糖類

研究意義:天然產(chǎn)物分類;植物化學(xué)分類;尋找新的天然藥物資源第3頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月植物體內(nèi)的物質(zhì)代謝與生物合成過(guò)程醋酸-丙二酸途徑甲戊二羥酸途徑莽草酸/桂皮酸途徑氨基酸途徑甲戊二羥酸第4頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要的生物合成途徑由上述單位復(fù)合構(gòu)成。C2單位(醋酸單位)：如脂肪酸、酚類、苯醌等聚酮類化合物。C5單位(異戊烯單位)：如萜類、甾類等。C6-C3單位：如香豆素、木脂體等苯丙素類化合物。氨基酸單位：如生物堿類化合物。復(fù)合單位：根據(jù)二次代謝產(chǎn)物的碳骨架可以大致分為：C6-C3-C6:如黃酮類化合物。第5頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（三）桂皮酸及莽草酸途徑---苯丙素、香豆素、木脂體和黃酮類

(cinnamicacid&shikimicacidpathway)桂皮酸途徑苯丙氨酸脫氨酶(PAL)

酪氨酸脫氨酶(TAL)PALTAL第6頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月莽草酸途徑---芳香酸的前體第7頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一.定義苯丙素類是天然存在的一類含有一個(gè)或幾個(gè)C6-C3單元的酚性物質(zhì)。苯核上常有羥基或烷氧基取代。其中最廣泛分布的羥基桂皮酸類是組成苯丙素類化合物的基本單位。第8頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

苯丙素類的存在關(guān)系到植物生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用和抗御病害的侵襲作用，具有較廣泛的生理活性。

苯丙素類

苯丙烯propenylbenzene

苯丙醇phenylpropanol

苯丙酸及其酯phenylpropionic

acidandester

香豆素coumarins

木脂素lignans

黃酮flavonoids第9頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)香豆素Coumarins第10頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一.定義：

香豆素是鄰羥基桂皮酸內(nèi)酯，具芳香甜味。其母核結(jié)構(gòu)為：苯駢a-吡喃酮這個(gè)結(jié)構(gòu)是色原酮的異構(gòu)體：12367845苯駢g-吡喃酮(Chromone)第11頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

香豆素類在動(dòng)植物及微生物中均有分布，如致癌成分黃曲霉素類及發(fā)光真菌中的亮菌素類均屬于香豆素類。這類成分分布得最廣的還是高等植物中，其中蕓香科和傘形科中分布最多。它們?cè)谥参矬w內(nèi)以游離狀態(tài)或與糖結(jié)合成苷的形式存在，香豆素苷酶解可環(huán)合成游離的內(nèi)酯狀態(tài)。第12頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二.結(jié)構(gòu)類型：

根據(jù)香豆素的基本母核上的取代基不同，將其分四類：1.簡(jiǎn)單香豆素:苯環(huán)上有取代基的香豆素類化合物12345678傘形花內(nèi)酯umbelliferone第13頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）線型(6,7-呋喃駢香豆素型)，補(bǔ)骨脂內(nèi)酯型補(bǔ)骨脂內(nèi)酯

（2）角形（7,8呋喃駢香豆素型），白芷內(nèi)酯型白芷內(nèi)酯(異補(bǔ)骨內(nèi)酯)2.呋喃香豆素6778第14頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.吡喃香豆素(Pyranocoumarins）

香豆素母核上C6位或C8位的異戊烯基與鄰酚羥基環(huán)合而成2,2-二甲基-a-吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)的香豆素類。

（1）線型（6,7-吡喃駢香豆素）：花椒內(nèi)酯（Xanthyletin）

（2）角型（7,8-吡喃駢香豆素）：黃曲霉素邪蒿內(nèi)酯（Seselin）第15頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.其他香豆素：

指a-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類。C3、C4位常有苯基、羥基、異戊烯基等的取代。黃檀內(nèi)酯（Dalbergin)蟛蜞菊內(nèi)酯（Wedelolactone）第16頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.異香豆素:香豆素的異構(gòu)體，在植物體內(nèi)

往往是二氫香豆素的衍生物。異香豆素茵陳內(nèi)酯第17頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月仙鶴草內(nèi)酯巖白菜素第18頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.雙香豆素：是香豆素的二聚體和三聚體紫苜蓿酚Wikstrosin(瑞香科)第19頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三.化學(xué)性質(zhì)：1.內(nèi)酯性質(zhì)和堿水解反應(yīng)：香豆素的a-吡喃酮環(huán)具有a,b-不飽和內(nèi)酯性質(zhì)，在稀堿液中會(huì)逐漸水解生成順鄰羥桂皮酸的鹽，而順鄰羥桂皮酸不易游離存在，其鹽的水溶液經(jīng)酸化即閉環(huán)恢復(fù)成內(nèi)酯。這個(gè)閉合過(guò)程極易發(fā)生，即使在很弱的酸溶液中，如通入CO2也能促使其內(nèi)酯化而閉環(huán)。OH-H+OH-長(zhǎng)時(shí)間加熱H+Coumaricacid第20頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

香豆素如果和堿液長(zhǎng)時(shí)間加熱，水解產(chǎn)物順鄰羥桂皮酸衍生物則發(fā)生異構(gòu)化，轉(zhuǎn)變成反鄰羥桂皮酸的鹽，再經(jīng)酸化也不再發(fā)生內(nèi)酯化閉環(huán)反應(yīng)。

A.香豆素內(nèi)酯環(huán)發(fā)生堿水解的速度主要與C7位取代基的性質(zhì)有關(guān)。其水解難易為：

7-OH香豆素難于7-OCH3香豆素難于香豆素第21頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月B.C8的適當(dāng)位置有羰基、雙鍵或環(huán)氧結(jié)構(gòu)時(shí)，其水解可獲得順鄰羥桂皮酸的衍生物，而不再閉環(huán)成內(nèi)酯。①OH-②H+異當(dāng)歸內(nèi)酯3-異戊烯酰4，6-二甲氧基順鄰羥桂皮酸第22頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.酚羥基反應(yīng)：

具酚羥基取代的香豆素類在水溶液中可與三氯化鐵試劑絡(luò)合而產(chǎn)生不同的顏色。

判斷游離酚羥基的有無(wú)。第23頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

四.物理性質(zhì)：

1.性狀：

游離的香豆素多有完好的結(jié)晶形狀，有一定的熔點(diǎn)，大多有香味。分子量小的有揮發(fā)性，能隨水蒸汽蒸出，具升華性。

香豆素苷無(wú)揮發(fā)性，也不能升華。

第24頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.溶解性：

游離香豆素---不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑。

香豆素苷---溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚。

根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時(shí)可采用系統(tǒng)溶劑法。

第25頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例：7-OHCoumarins蘭色熒光-OH綠色熒光減弱或消失8-OH導(dǎo)入3.熒光性質(zhì)：熒光物質(zhì)即吸收UV光，物質(zhì)發(fā)亮。物質(zhì)受到光照射時(shí)，除吸收某種波長(zhǎng)的光之外還會(huì)發(fā)射出比原來(lái)吸收波長(zhǎng)更長(zhǎng)的光；當(dāng)激發(fā)光停止照射后，這種光線也隨之消失，這種光稱為熒光。香豆素母體本身即無(wú)取代的香豆素并無(wú)熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光，在堿液中熒光增強(qiáng)。香豆素?zé)晒獾挠袩o(wú)，與分子中取代基的種類和位置有一定關(guān)系。第26頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月五.提取分離：

由前面香豆素的理化性質(zhì)可知游離香豆素大多是低極性和親脂性的，與糖結(jié)合的香豆素苷則極性較高，故我們常采用系統(tǒng)溶劑法將其分為幾個(gè)部分。

香豆素內(nèi)酯遇堿皂化開(kāi)環(huán)、加酸閉環(huán)的性質(zhì)及其小分子香豆素的揮發(fā)性和升華性的性質(zhì)也常用于其分離純化中。只是由于其性質(zhì)的不穩(wěn)定性，在酸、堿、熱的作用中要注意條件的控制，以免引起結(jié)構(gòu)的破壞，得到次生產(chǎn)物。第27頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

系統(tǒng)溶劑法：含水醇提取→用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取樣品。石油醚回流提取石油醚液回收至小體積濃縮液放置、析晶粗晶冷石油醚洗結(jié)晶（可能是混和物）進(jìn)一步精制單體（親脂性香豆素）殘?jiān)颐岩阂颐鸦亓魈崛』厥辗蛛x單體（親脂性較弱香豆素）殘?jiān)掖继崛∫掖家夯厥辗蛛x香豆素苷類藥材粗粉→乙醇浸膏第28頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月橘子油

某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過(guò)程。例如：橘子油橙皮油素的分離

真空升華或蒸餾法：餾出物殘油加熱溶于乙醇乙醇液放置粗品以乙醇、乙醚或石油醚重結(jié)晶結(jié)晶（橙皮油素）第29頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

色譜法香豆素的混合物部分最后通過(guò)層析的方法才能得到單體香豆素一般用硅膠吸附層析、氧化鋁層析和聚酰胺層析堿性氧化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少使用。對(duì)酚性香豆素強(qiáng)吸附，洗脫劑可用己烷—乙醚、己烷-乙酸乙酯和石油醚—乙酸乙酯的混合溶劑。層析法第30頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月制備型HPLC

對(duì)極性較強(qiáng)的香豆素類采用反相柱色譜（C18或C8）有較好的分離效果。正相和反相色譜的區(qū)別

比較項(xiàng)目

正相色譜

反相色譜

固定相

極性

非(弱)極性

流動(dòng)相非(弱)極性

極性(水,甲醇等)

流出次序極性組分k’大極性組分k’小流動(dòng)相極性的影響極性增加，k’減少極性增加，k’增大第31頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月酸堿分離法：此系經(jīng)典方法。1.具酚羥基的香豆素類溶于堿液加酸后可析出。2.香豆素的內(nèi)酯環(huán)性質(zhì)，于堿液中皂化成鹽而加酸后恢復(fù)成內(nèi)酯析出。1.堿液加熱開(kāi)環(huán)時(shí)，要注意堿液的濃度和加熱時(shí)間，否則將引起降解反應(yīng)而使香豆素破壞，或者使香豆素開(kāi)環(huán)而不能合環(huán)。2.對(duì)酸堿敏感的香豆素用此法可能得到次生產(chǎn)物。第32頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月六.波譜鑒定UV光譜：香豆素的UV光譜有一定的規(guī)律。1.無(wú)取代基：B帶K帶R帶無(wú)取代基的香豆素有3個(gè)吸收峰：274nm,284nm,311nm第33頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月274nm:B帶吸收，由于苯環(huán)連有較長(zhǎng)的共軛體系，所以產(chǎn)生紅移。（一般為230-270nm）284nm:K帶吸收，分子中存在內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，類似于

α,β-不飽和酮，由于共軛體系較長(zhǎng)，產(chǎn)生紅移（一般小于260nm）311nm:R帶吸收。1.香豆素的B帶和K帶往往重疊為一個(gè)較寬的帶。2.若發(fā)色團(tuán)羰基或一個(gè)雙鍵與芳環(huán)相連，產(chǎn)生的B帶吸收波長(zhǎng)往往較K帶長(zhǎng)。第34頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.有取代基：

香豆素分子中導(dǎo)入取代基后，使K帶或K帶和B帶重疊峰紅移，紅移效應(yīng)為：

-OH>-OCH3>-CH3>-OOCCH3(1)7-OH取代：

7-OH香豆素可以重排成對(duì)醌式結(jié)構(gòu)：

因此7-OH取代比無(wú)取代時(shí)紅移更明顯；在堿液中此重排利于發(fā)生，故紅移更多，長(zhǎng)移近70nm.第35頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(2)5-OH取代：

5-OH香豆素可以重排成鄰醌結(jié)構(gòu)紅移情況與7-OH香豆素相似，只是位移值較小。第36頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）6-OH取代：

6-OH香豆素中的羥基不處于α,β-不飽和內(nèi)酯的鄰對(duì)位，不能形成醌式結(jié)構(gòu)。

故對(duì)K帶或B帶的重疊帶影響不大。

但對(duì)310nm

處的R帶產(chǎn)生較大紅移。

6-OH香豆素和6-OCH3香豆素在230nm處產(chǎn)生苯環(huán)吸收峰（可能為E帶）

第37頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二.1H-NMR:

環(huán)上質(zhì)子受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應(yīng)，其質(zhì)子吸收信號(hào)分為兩組，其中

C3,C6,C8---高場(chǎng)

C4,C5,C7---低場(chǎng)

內(nèi)酯環(huán)質(zhì)子34兩個(gè)烯H分別受到羰基和苯環(huán)的去屏蔽作用，因此分別處于δ6.1—6.3ppm(3-H)

δ7.6—8.1ppm(4-H)C4受苯環(huán)的去屏蔽影響較C3受羰基的影響大,處于較低場(chǎng)。5678第38頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月C7-氧代，C3-H高移0.17ppmC5-氧代，C3-H高移〈0.17ppmC5-氧代，C4-H低移0.3ppm第39頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月苯環(huán)質(zhì)子：一般化學(xué)位移值在6-8ppm，常見(jiàn)的有以下幾種情況：7-含氧基取代：

C5-H沒(méi)有鄰位氧供電，且受鄰位共軛羰基的吸電子作用，處于最低場(chǎng)，

δ7.38ppm,d,J=9HzC6-H和C8-H受鄰位氧供電，處于較高場(chǎng)，δ6.87ppm,dd,2H第40頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5,7-二含氧取代：C6-H處于高場(chǎng)，C8-H處于低場(chǎng)，它們各自受兩個(gè)鄰位含氧基的供電作用影響，但C8-H的鄰位有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的氧，不如C6-H的-OR的供電作用強(qiáng)。6-烷基，7-氧基取代：C8-H

處于高場(chǎng)，C5-H處于低場(chǎng)，兩個(gè)H均呈現(xiàn)單峰。

5-H7.2ppm，6-H6.8ppmC6,8J=2Hz第41頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7,8-二取代：5H處于低場(chǎng)，6H處于高場(chǎng)，兩個(gè)H均呈雙峰。5-H7.2ppm，6-H6.8ppm第42頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月七.生物活性1.毒性：肝毒性。必要結(jié)構(gòu)：呋喃環(huán)上的雙鍵和不飽和內(nèi)酯環(huán)。2.抗HIV活性：第43頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.抗菌作用：

秦皮中的七葉內(nèi)酯和七葉內(nèi)酯苷具抑制痢疾桿菌的作用。

補(bǔ)骨脂內(nèi)酯具抗真菌及抗結(jié)核活性。

4.抗凝血作用和止血作用：

雙香豆素----防血栓及消血塊

澤蘭內(nèi)酯----止血七葉內(nèi)酯（Esculetin）第44頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.光敏作用：補(bǔ)骨脂內(nèi)酯治療白癜風(fēng)。呋喃香豆素多有該作用。很多香豆素可以吸收紫外光，放出在可見(jiàn)區(qū)（近470nm）的熒光，故可用做增白劑，如7-OH香豆素。由于吸光性，七葉內(nèi)酯和七葉苷可用于保護(hù)皮膚防止輻射的藥物。第45頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)木脂素

Lignans第46頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一.概述：

木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物。少數(shù)為三聚物(倍半木脂素)和四聚物。

大多呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷而存在于植物的木部和樹(shù)脂中，故稱之木脂素。

目前已發(fā)現(xiàn)200多種木脂素類化合物，具多種生物活性，如抗癌、抗病毒、抑制生物體內(nèi)的酶活力、保肝、降低應(yīng)激反應(yīng)和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用等。第47頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月組成木脂素的單體主要有四種：

桂皮酸（cinnamicacid）

桂皮醇（cinnamylalcohol）

丙烯苯（propenylbezene）

烯丙苯（allylbenzene）g-碳原子氧化型的g-碳原子未氧化型的（木脂素）（新木脂素）第48頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二.結(jié)構(gòu)與分類：

1.簡(jiǎn)單木脂素：側(cè)鏈8-8’縮合。134567892

去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸(nordihydroguaiareticacid)8’第49頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸由蒺藜科植物L(fēng)arreadivaricata的葉和莖中得到。分子中含有鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，很容易被氧化，常用作油脂和其它食品的抗氧化劑