基因突變的細(xì)胞分子生物學(xué)效應(yīng)

基因突變的細(xì)胞分子生物學(xué)效應(yīng)第1頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月組織和細(xì)胞定位表型（臨床效應(yīng)）

基因突變→蛋白功能改變→細(xì)胞效應(yīng)→性狀改變第2頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月正常蛋白質(zhì)功能實(shí)現(xiàn)所需的條件多肽鏈合成正常各級結(jié)構(gòu)正常亞細(xì)胞定位和分揀正常多聚體形成正常與輔助因子或輔基結(jié)合正常穩(wěn)定性正常第3頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)

基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能異常突變影響活性蛋白的生物合成突變改變了蛋白質(zhì)的功能效應(yīng)突變蛋白的細(xì)胞定位與病變位置的關(guān)系蛋白質(zhì)的分子異常與臨床表現(xiàn)的關(guān)系第4頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月一、突變生成異常蛋白原發(fā)性損害(primaryabnormalities)

突變改變了蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)：多肽鏈中氨基酸的組成和順序繼發(fā)性損害(secondaryabnormalities)

突變干擾多肽鏈的合成過程第6頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月突變與疾病的關(guān)系突變涉及的步驟原發(fā)損害病例繼發(fā)性損害病例核苷酸序列轉(zhuǎn)錄、RNA剪切地中海貧血、HPFH轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥mRNA翻譯地中海貧血翻譯的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥多肽多肽鏈折疊LDL受體突變2型翻譯后修飾Ehlers-Danlos綜合征三維空間構(gòu)象亞單位聚合、細(xì)胞定位膠原形成缺陷亞單位聚合和亞細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)Zellweger綜合征、I細(xì)胞病生物學(xué)功能蛋白質(zhì)降解Tay-Sachs病蛋白質(zhì)降解的調(diào)節(jié)未知第7頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月突變蛋白影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞的定位的突變影響蛋白質(zhì)與其他因子結(jié)合的突變影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變結(jié)構(gòu)基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性第8頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變

例如：β-珠蛋白生成障礙性貧血點(diǎn)突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄受阻β-珠蛋白生成減少1、影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的原發(fā)缺陷：使某些Pr合成異常減少或增加第9頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：急性間隙性卟啉癥（AIP）血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生2、影響mRNA和蛋白質(zhì)合成速率的繼發(fā)缺陷順式作用元件、反式作用因子缺乏PBG脫氨酶使細(xì)胞內(nèi)ALA、膽色素原不能轉(zhuǎn)化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則調(diào)節(jié)著ALA合成酶表達(dá)的增加ALA和膽色素原更嚴(yán)重的積聚，導(dǎo)致疾病。第10頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月急性間隙性卟啉癥（青春期以后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）急性間隙性卟啉癥患者患有急性間隙性卟啉癥的英王喬治第11頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變

1、改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性突變擔(dān)負(fù)特定功能的氨基酸組成順序；正常的構(gòu)象；

Pr行使正常生理功能非極性或疏水性氨基酸被極性或親水性氨基酸取代，或者極性或親水性氨基酸插入。第12頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：Huntington舞蹈病第13頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月2、影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性因素：翻譯后加工、修飾缺陷

例如：Ehlers-Danlos綜合征Ⅱ型賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能被羥化，使膠原分子間的連結(jié)發(fā)生障礙，而不能適應(yīng)于組織細(xì)胞內(nèi)膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，最終而導(dǎo)致結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂。第14頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月Ehlers-Danlos綜合征:

皮膚及血管脆弱；

皮膚彈性過強(qiáng);

關(guān)節(jié)活動度過大。第15頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）影響蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位的因素

例如：甲基丙二氨酸尿癥1、影響蛋白質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的原發(fā)缺陷

甲基丙二酰輔酶A羧基變位酶基因突變，使其不能進(jìn)入線粒體。線粒體內(nèi)的甲基丙酰CoA因此不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA，在線粒體內(nèi)堆積而發(fā)病。蛋白質(zhì)分子在細(xì)胞內(nèi)定位是由組成多肽鏈的氨基酸組成和序列所決定的。琥珀酰CoA第16頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月2、影響蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的繼發(fā)因素

例如：I-細(xì)胞病

溶酶體內(nèi)的酸性水解酶的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，甘露糖轉(zhuǎn)變?yōu)镸-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能進(jìn)入溶酶體而堆積于細(xì)胞質(zhì)中并釋放到體液中。酸性水解酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成帶有甘露糖的糖蛋白

6-磷酸-甘露糖形成胞內(nèi)囊泡將酸性水解酶釋放入溶酶體與溶酶體融合與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上受體結(jié)合糖化磷酸化第17頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月I-細(xì)胞病：患者具有多種臨床效應(yīng)，包括骨骼異常、嚴(yán)重的生長遲緩和智力低下等。

第18頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變

例如：同型胱氨酸尿癥本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結(jié)合障礙而失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素B6)具有一定的治療作用1、影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合的原發(fā)突變第19頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月

催化蛋白質(zhì)分子的輔助因子合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的酶或催化輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合/解離的酶發(fā)生了缺陷，間接地影響到蛋白質(zhì)與輔助因子的結(jié)合，繼而影響著該蛋白質(zhì)的生物活性。2、影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合的繼發(fā)突變第20頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）影響蛋白質(zhì)與其它因子結(jié)合的突變

1、影響Pr各亞單位之間相互組裝的原發(fā)突變

如果蛋白質(zhì)分子是由兩個以上的亞單位組成的，則其表面的改變往往會影響到亞單位之間的親和力，不能形成正常的蛋白質(zhì)復(fù)合體。例如：成骨不全癥proα1（Ⅰ）和proα2（Ⅰ）基因突變蛋白亞單位親和力減低組裝異常骨發(fā)育不良第21頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月

例如：Zellweger綜合征（腦-肝-腎綜合癥）

孿生兄弟中一為Zellweger綜合征患者（右），一正常。2、導(dǎo)致組裝后復(fù)合蛋白功能結(jié)構(gòu)失常的繼發(fā)性突變

缺陷不影響Pr的組裝，但組裝后卻造成復(fù)合蛋白整體功能結(jié)構(gòu)的異常而導(dǎo)致疾病發(fā)生。第22頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）結(jié)構(gòu)基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性

許多結(jié)構(gòu)基因的突變導(dǎo)致由其所編碼的蛋白穩(wěn)定性降低，而導(dǎo)致遺傳病的發(fā)生。第23頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月二、突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)生了異常功能效應(yīng)（一）功能丟失的突變（二）功能加強(qiáng)的突變（三）新特性的突變第24頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月Vonwillebrand?。簐WF活性異常增高，與血小板結(jié)合的功能加強(qiáng)，不易從血小板上分離?；颊邠p傷后，帶有vWF的血小板的凝血作用減弱。第25頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月三、突變導(dǎo)致組織/細(xì)胞蛋白表達(dá)類型的改變依據(jù)有無組織特異性，蛋白質(zhì)可分為兩類：1、持家蛋白（housekeepingprotein）：產(chǎn)生、存在于幾乎所有的組織細(xì)胞類型中，為細(xì)胞一般結(jié)構(gòu)和最基本的生命活動維系所必需。2、奢侈蛋白（luxuryprotein）僅表達(dá)、存在于某些特定的組織細(xì)胞類型，是特異組織性細(xì)胞類型分化及特殊生理功能的標(biāo)志。

第26頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月

一般情況下，組織特異性蛋白的突變所引起的病理生理改變常局限于原發(fā)的特定的組織內(nèi)部。（一）奢侈蛋白突變

（二）持家蛋白的突變

持家蛋白突變所引起的臨床效應(yīng)通常局限在一個或幾個持家蛋白起特殊作用的組織中。

如：精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶

第27頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月四、突變蛋白質(zhì)分子病理學(xué)效應(yīng)與相應(yīng)疾病的臨床表型之間的關(guān)系

同一單基因（基因座）的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型意味著遺傳異質(zhì)性（等位基因異質(zhì)性）與臨床異質(zhì)性之間存在著因果聯(lián)系。（一）同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型第28頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月

目前在很多情況下，尚不能估計(jì)或推測某一突變應(yīng)該或不應(yīng)該引起這樣或那樣的生化或臨床表型。（二）突變所引起的結(jié)果有時尚無法預(yù)測第29頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)

基因突變引起性狀改變

的分子生物學(xué)機(jī)制

酶蛋白異常先天性代謝?。ㄟz傳性酶病）非酶蛋白異常分子病基因突變第30頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月一、基因突變引起酶缺陷（一）結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但穩(wěn)定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶與底物的親和力降低。④復(fù)合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降。（二）調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降代謝疾病的發(fā)生酶缺陷代謝缺陷第31頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月二、酶缺陷通過引起代謝缺陷而使機(jī)體致病

酶的生成和體內(nèi)酶促反應(yīng)第32頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月酶缺陷導(dǎo)致代謝底物缺乏酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物累積酶缺陷導(dǎo)致底（產(chǎn)）物累積酶缺陷導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏酶缺陷導(dǎo)致代謝旁路開放、副產(chǎn)品累積酶缺陷導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)失常酶缺陷導(dǎo)致膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常（轉(zhuǎn)運(yùn)酶）酶缺陷的效應(yīng)第33頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月

例如：色氨酸加氧酶缺乏癥

患者腸粘膜細(xì)胞上缺乏色氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是細(xì)胞內(nèi)合成煙酰胺、5-羥色胺等的原材料，色氨酸的缺乏導(dǎo)致煙酰胺和5-羥色胺不能生成，從而使整個機(jī)體的代謝過程發(fā)生紊亂。臨床上主要表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)作的小腦運(yùn)動失調(diào)、皮膚粗糙和色素沉著或表皮破潰等。1、酶缺陷導(dǎo)致代謝底物缺乏：膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶的缺陷第34頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月色氨酸代謝示意圖第35頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：半乳糖血癥2、酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積

體內(nèi)半乳糖代謝途徑缺乏第36頁，課件共39頁，創(chuàng)作于2023年2月