諾貝爾獎(jiǎng)的思考課件

諾貝爾獎(jiǎng)的思考生老病死，這或許是人類生命最為簡潔的概括，但其中卻蘊(yùn)藏了無數(shù)的奧秘。染色體是真核生物遺傳物質(zhì)的載體，維持其穩(wěn)定性對(duì)于高等生物至關(guān)重要．然而，作為生命藍(lán)圖的承載者，染色體卻處在一個(gè)危機(jī)四伏的環(huán)境中，經(jīng)常遭到細(xì)胞內(nèi)多種不利因素的干擾和破壞．可以想象，如果得不到有效保護(hù)，DNA穩(wěn)定性難以維持，后果將不堪設(shè)想．染色體的末端存在著一種特殊的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)對(duì)于染色體的穩(wěn)定性至關(guān)重要，猶如一道“防護(hù)屏障”保護(hù)著染色體。三位美國科學(xué)家，憑借“發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護(hù)染色體的”這一成果，揭開了人類衰老和罹患癌癥等嚴(yán)重疾病的奧秘,獲得２００９年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主杰克·紹斯塔克卡蘿爾·格雷德伊麗莎白·布萊克CONTENT探索過程端粒酶的應(yīng)用前景思考及感悟端粒和端粒酶端粒的作用端粒高度的保守性表明端粒具有非常重要的作用．其主要功能包括：保護(hù)染色體末端．真核生物的端粒DNA如帽子一般保護(hù)染色體末端免于被化學(xué)修飾或被核酶降解，同時(shí)可能還有防止端粒酶對(duì)端粒進(jìn)行進(jìn)一步延伸的作用．改變端粒酶的模板序列將導(dǎo)致端粒的改變，從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和死亡．

解決染色體復(fù)制時(shí)末端丟失問題．細(xì)胞分裂、染色體進(jìn)行半保留復(fù)制時(shí)存在染色體末端丟失的問題．隨著細(xì)胞的不斷分裂，DNA丟失過多，將導(dǎo)致染色體斷端彼此發(fā)生融合，形成雙中心染色體、環(huán)狀染色體或其他不穩(wěn)定形式。端粒的存在可以起到緩沖保護(hù)的作用，從而防止染色體在復(fù)制過程中發(fā)生丟失或形成不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)

細(xì)胞的“生命鐘”．染色體復(fù)制的上述特點(diǎn)決定了細(xì)胞分裂的次數(shù)是有限的，端粒的長度決定了細(xì)胞的壽命，故而被稱為“生命的時(shí)鐘”[28]．

固定作用．染色體的末端位于細(xì)胞核邊緣，人類端粒DNA和核基質(zhì)中的蛋白相互作用，以TTAGGG結(jié)構(gòu)附著于細(xì)胞核基質(zhì)．此外，還發(fā)現(xiàn)端粒存在位置效應(yīng)．這是由于端粒序列改變了染色體的結(jié)構(gòu)，使得接近端粒處的染色體區(qū)域形成異染色質(zhì)，而且這一區(qū)域位于核膜附近，離體條件下不易被DNaseⅠ接近，活體內(nèi)不易受到DNA修飾酶的作用．由于聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子不容易接近，抑制了附近基因的表達(dá)，這種現(xiàn)象稱為端粒的位置效應(yīng)。另外，有些研究還顯示端粒與核運(yùn)動(dòng)有關(guān)，可能對(duì)同源染色體的配對(duì)重組有重要意義．端粒酶端粒酶是使端粒延伸的反轉(zhuǎn)錄DNA

合成酶，是RNA

和蛋白質(zhì)組成的核糖核酸-蛋白復(fù)合物，其RNA

組分為模板，蛋白組分具有催化活性，以端粒3'末端為引物，合成端粒重復(fù)序列。端粒酶的作用端粒酶能延長縮短的端粒(縮短的端粒其細(xì)胞復(fù)制能力受限)，從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活，端粒酶可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶在保持端粒穩(wěn)定、基因組完整、細(xì)胞長期的活性和潛在的繼續(xù)增殖能力等方面有重要作用。端粒酶的存在，就是把DNA復(fù)制的缺陷填補(bǔ)起來，即由把端粒修復(fù)延長，可以讓端粒不會(huì)因細(xì)胞分裂而有所損耗，使得細(xì)胞分裂的次數(shù)增加。端粒好像一架細(xì)胞的“生命時(shí)鐘”，讓細(xì)胞準(zhǔn)時(shí)凋亡；而端粒酶像一群勤勞的修復(fù)工，只要它們出現(xiàn)在細(xì)胞中，就會(huì)及時(shí)將磨損的端粒修好，讓它恢復(fù)到原來的長度，這樣端粒就能永不磨損，而細(xì)胞也可以“長生不老”．聽起來，這真是件美妙的事兒．可當(dāng)細(xì)胞不會(huì)死亡，危險(xiǎn)就出現(xiàn)了——這群細(xì)胞就成了惡性腫瘤．若給端粒酶貼個(gè)標(biāo)簽，可以寫成“一半是魔鬼，一半是天使”。有端粒酶

無端粒酶探索歷程1938年，Hermann

Muller命名染色體末端特殊部分——端粒1939年，BarbaraMcClintock發(fā)現(xiàn)玉米細(xì)胞的染色體斷裂末端容易融合1972年，JamesWatson提出染色體復(fù)制的末端隱縮問題1978年，報(bào)道四膜蟲的端粒序列1982年，端粒的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致人工染色體的發(fā)明1984年，報(bào)道酵母的端粒序列1985年，報(bào)道四膜蟲的端粒酶活性1989年，報(bào)道四膜蟲端粒酶的RNA亞基1994年，報(bào)道酵母端粒酶的RNA亞基1995年，報(bào)道酵母端粒酶活性1996年，純化了四膜蟲端粒酶的催化亞基

遺傳篩選到酵母端粒酶的催化亞基1997年，證明了四膜蟲和酵母端粒酶的催化亞基2009年，Liz和Carol揭示了染色體是如何被端粒和端粒酶保護(hù)端粒酶與體外細(xì)胞壽命延長端粒酶與治療腫瘤的前景端粒酶的應(yīng)用前景端粒酶與人類惡性腫瘤的早期診斷及預(yù)后判斷端粒酶與人類惡性腫瘤的早期診斷及預(yù)后判斷由于大多數(shù)惡性腫瘤及細(xì)胞株端粒酶活性高表達(dá)，這種相關(guān)性表明：端粒酶活性與人類惡性腫瘤密切相關(guān)。人類最常見的惡性腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和肝癌中86%~95%的患者，甚至在原位癌期，均可檢測到端粒酶活性。而乳腺癌、肺癌、口腔癌、鼻咽癌和食道癌的極早期，甚至癌前病變期就能檢測到端粒酶活性。有證據(jù)表明：端粒酶活性有可能成為人類惡性腫瘤的早期診斷的標(biāo)志物，在臨床應(yīng)用上有很廣闊的前景．如Toshikuni等檢測原發(fā)性肝癌中端粒酶活性、hTEP1和hTEPT的表達(dá)，HCC和鄰近組織端粒酶陽性率分別為95.6%(22/23)和26.0%(6/23)；23例HCC和鄰近組織均可檢測到hTEP1mRNA；HCC中hTERT表達(dá)陽性率為100%(23/23)；而鄰近組織中陽性表達(dá)僅為30.4%(7/23)．腫瘤的發(fā)生可分為啟動(dòng)、促癌、演進(jìn)3個(gè)階段，端粒酶的激活可能發(fā)生于啟動(dòng)階段的后期．認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)，有可能使我們干預(yù)端粒酶的激活過程，從而阻斷細(xì)胞的惡性化轉(zhuǎn)變，在腫瘤的化學(xué)預(yù)防中具有重大意義．端粒酶能否預(yù)測腫瘤的預(yù)后目前尚有爭論，許多研究表明，腫瘤組織中的端粒酶表達(dá)與某些腫瘤的預(yù)后有關(guān)，在胃癌、乳腺癌、大腸癌和神經(jīng)母細(xì)胞癌中，端粒酶活性的高低與患者臨床病理因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，認(rèn)為端粒酶是一個(gè)有價(jià)值的腫瘤預(yù)后標(biāo)記物．端粒酶與治療腫瘤的前景目前以端粒酶為靶點(diǎn)的抗癌藥物設(shè)計(jì)策略包括端粒酶RNA模板區(qū)突變和模板區(qū)抑制的基因操作以及編碼端粒結(jié)合蛋白基本突變的遺傳操作．另外，染色體轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)分化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以抑制端粒酶活性亦為重要的策略．有研究提出新的治療方法：抗端粒酶因子+傳統(tǒng)治療方法，以限制少數(shù)幸存的腫瘤細(xì)胞的增生，阻止腫瘤的復(fù)發(fā)．在上述腫瘤治療方法中，備受關(guān)注的是干擾素．細(xì)胞表面存在著干擾素受體，干擾素通過和受體結(jié)合，對(duì)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，包括生長因子、蛋白激酶、信號(hào)傳遞過程等，而端粒酶活性依賴信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)和蛋白激酶的作用．因?yàn)楦蓴_素可抑制某些癌基因的表達(dá)，如原癌基因c-myc．而hTERT基因是c-myc轉(zhuǎn)錄的目標(biāo)，因此干擾素可以通過對(duì)c-myc蛋白的抑制來達(dá)到對(duì)端粒酶活性的抑制，而hTERTmRNA也可能是干擾素作用對(duì)象．Alain等通過前列腺癌研究發(fā)現(xiàn)，myc過表達(dá)與hTERT陽性腫瘤有明顯相關(guān)性，在11例hTERT陰性腫瘤僅有2例myc過表達(dá)，而11例低水平表達(dá)的腫瘤中有7例myc過表達(dá)，在11例高水平表達(dá)的腫瘤有10例myc過表達(dá)．抑制c-myc的表達(dá)能夠抑制端粒酶的活性，因此原癌基因c-myc與端粒酶調(diào)節(jié)的關(guān)系日益受到重視．端粒酶與體外細(xì)胞壽命延長Bodnar等報(bào)道，已將克隆的端粒酶cDNA導(dǎo)入質(zhì)粒，然后轉(zhuǎn)染無端粒酶活性的正常人細(xì)胞，與未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)比較，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的生長壽命至少提高了20倍，對(duì)照細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)代后出現(xiàn)強(qiáng)β－半乳糖苷酶活性(衰老標(biāo)志)．這一研究表明在體外延長細(xì)胞壽命的細(xì)胞具有更為廣泛的用途．首先，在研究生長和分化的生理生化特征方面克隆的永生化細(xì)胞比已經(jīng)建立的腫瘤細(xì)胞系具有更大的優(yōu)勢，因?yàn)樗艽頇C(jī)體內(nèi)的正常生理狀態(tài)；其次，能長期生存的正常的人類細(xì)胞可用來生產(chǎn)工程化的生物技術(shù)產(chǎn)品；再次，擴(kuò)增了數(shù)代的遺傳上重新年輕化的細(xì)胞可在基因治療時(shí)用作自體的或異體的細(xì)胞．這樣一來，經(jīng)端粒酶處理過的年輕化的細(xì)胞不管是在生物學(xué)研究、制藥工業(yè)和醫(yī)學(xué)上都具有重要意義．思考感悟其實(shí)，巨大的成就源自轉(zhuǎn)瞬即逝的靈感，但是同時(shí)，像牛頓說的那樣，如果我比別人看得更遠(yuǎn)，那是因?yàn)槲艺驹诰奕说募缟?。?shí)現(xiàn)偉大突破的前提是有前人大量的研究成果做鋪墊，并且自己努力實(shí)現(xiàn)質(zhì)變到量變的進(jìn)化。THANKSPPT模板下載：/moban/行業(yè)PPT模板：/hangye/節(jié)日PPT模板：/jieri/PPT素材下載：/sucai/PPT背景圖片：/beijing/PPT圖表下載：/tubiao/優(yōu)秀PPT下載：/xiazai/PPT教程