2020年從指南更新看2型糖尿病管理理念的變遷(全文)

2020看2）糖尿病是當前威脅全球人類健康的嚴重慢性非傳染性疾病之一[1]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)估計全球各型糖尿病患者(20～79歲)共計4.25億，預計到2045年將達6.29億[1]，達1.144億(占全國總人數(shù)的10.9%)，高居全球首位[2]，預計到2045年增長至1.198億[]，可見糖尿病的防控形勢嚴峻。2型糖尿病(T2DM)作為糖尿病的主類型，害在其并癥。中心血管疾病(CVD)是患者死亡的首要原因，而合并慢性腎臟疾病(CKD則顯著增加T2DM患者的死亡風險此外T2DM患者常伴有高血壓血脂紊亂等心腦血管病變的重要危險因素因此對T2DM合并CVD或心血管危險因素患者的管理一直是糖尿病治療領域關注的焦點。近年，隨著相關臨床研究的增加和深入，人們對糖尿病及其并發(fā)癥的認知和管理方法也隨之發(fā)展變化。這種變化和進步于國內外糖尿病診療指南的更新中可見一斑尤其是T2DM管理的相關內容越來越體現(xiàn)出從以"降糖為中心到"結為中心的觀念變革。一、疾病控制-強化降糖的重要性國內外主要的糖尿病指南包括美國糖尿病學會(ADA)、美國臨床內分泌協(xié)會(AACE)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD、國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)等國際機構制定的指南，以及中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)制定的中國2型糖尿病防治指南。1993年糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)發(fā)現(xiàn)強化血糖控制(維持血糖濃度接近正常范圍HbA1C<6.5%)可以有效延緩1型糖尿病(T1DM)視網膜、腎臟和神經病變的發(fā)生和發(fā)展[4]。1998年英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS提示T2DM使用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制(空腹血糖FPG<6mmol/L)可以顯著降低微血管并發(fā)癥風險[5]?；谶@些早期大型臨床研究的循證依據(jù)，在稍早版本指南中，如2004年CDS指南、2005年AA指南[6]與2006年IDF指南[7]，均突出了強化降糖在T2DM治療中的重要性，尤其推薦大多數(shù)糖尿病患者將HbA1C降至7%以下。至此對于T2DM管理的主流意見還是集中于血糖的控制并期待強化降糖可以降低遠期大血管并發(fā)癥的發(fā)生風險。隨后，多項針對強化降糖是否能夠控制糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的大型臨床研究陸續(xù)展開。其中，控制糖尿病心血管風險行動計劃(ACCORD)研究在納入了糖尿病病程較長、年齡較大且具有多個心血管危險因素或已有心血管病史的T2DM患者后發(fā)現(xiàn)強化血糖控制組全因死亡率增加且并未降低主要心血管事件的發(fā)生，而提前終止了研究[]。隨后，2008年糖尿病與血管疾病行動(ADVANCE)研究進一步顯示，強化降糖并不能顯著降低T2DM患者的主要心血管事件和全因死亡率[]。而2009年發(fā)表的美國退伍軍人糖尿病研究(VADT)也顯示對于血糖控制不佳的T2DM患者強化降糖對主要心血管事件死亡或微血管并發(fā)癥(蛋白尿除外)的發(fā)生率沒有顯著影響[10]基于對過往研究的分析發(fā)現(xiàn)DCCT研究中強化控制組有降低CVD的趨勢，但發(fā)生CVD的事件數(shù)太少。UKPDS研究中，雖然強化治療組較標準治療組CVD事件下降16%，但差異無顯著性[1]?？梢?，強化血糖控制能否降低CVD事件既往研究未得出明確的結論。二、以患者為中心"的個體化治療隨著人們對強化降糖的重新認識，各大指南也逐漸推薦放寬HbA1C達標的目標，并提出應根據(jù)實際情況為患者制定個體化的治療DA美國心臟病學會基金會(ACCF)和美國心臟協(xié)會(AHA)于2009年發(fā)表聯(lián)合聲明[11]，指出雖然強化降糖并未體現(xiàn)出明確的可降低CVD發(fā)生的益處，但無論是對微血管疾病還是大血管疾病，HbA1C<7%仍是當時TM、患者最為合理和推薦的降糖目標并推薦個體化的治療方案隨后，CS指南(2010年版)[2]和IF指南(2012年版)[1也強調了應兼顧心血管獲益和用藥安全，將HbA1C放寬至7%，并強調血糖控制目標應個體化糖尿病管理也從單純關注"血糖"控制的理念逐漸轉變?yōu)楣芾?患者"，開啟了以患者為中心重新探索治療安全性和個體化治療的時代此后"以患者為中心"根據(jù)患者的疾病特征制定個體化的管理策略一直貫穿整個糖尿病的治療。近期瑞典隆德大學f教授團隊的研究成果則進一步推進了糖尿病患者的個體化治療。該研究基于6項臨床指標(發(fā)病年齡、BMI、HbA1細能島抗和GA)將糖尿病重新劃分為5種類型[14]，其中不同類型糖尿病患者所使用的治療方案不同，而且不同類型患者的并發(fā)癥發(fā)生風險也不同如嚴重胰島素缺乏型糖尿病(SIDD)患者視網膜病變發(fā)生率更高，嚴重胰島素抵抗型糖尿病(SIRD)患者發(fā)生慢性腎病和糖尿病腎病的風險及非酒精性脂肪肝的風險更高。這一糖尿病精細化分型為糖尿病并發(fā)癥的危險分層和個體化治療奠定了基石?；诖?，未來的糖尿病治療，亦可以患者為中心，根據(jù)各型的結局特征，優(yōu)先選擇瞄準并發(fā)癥、改善結局的藥物進行更加精準的治療，這將會成為糖尿病治療的新策略。三、多重風險因素的綜合管理2008年丹麥Steno-2研究[1]在平均隨訪7.8年后發(fā)現(xiàn)綜合管理控制血糖血壓血脂等多重危險因素能夠顯著降低T2DM患者心血管事件和全因死亡風險。這一研究結果提示綜合防治糖尿病患者所并存的多重危險因素可以預防、控制、延緩心血管病變的發(fā)生和發(fā)展，顯著降低心血管死亡率及全因死亡率，改善患者預后，特別是患者出現(xiàn)微量白蛋白尿時更應在其早期階段進行及時有效的綜合干預。這一時期的循證醫(yī)學證據(jù)也將糖尿病的治療帶入了綜合管理的時代，開始探討最佳治療方案、最佳治療時機、針對合并癥的治療、平衡降糖的安全性和獲益。而在2010年我國的CDS指南就已提出[12]"對2型糖尿病基于循證醫(yī)學證據(jù)的科學、合理的治療策略應該是綜合性的，包括降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施"。2013年CDS指南[1則是將中國2型糖尿病綜合控制的目標進行了進一步的細化。四、心血管結局研究帶來指南的新變革—"強調心血管結局"2007年，Nissen等[]發(fā)了1篇高質量的meta分析，將降糖藥物的心血管安全問題推到了世人面前。2008年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA作為監(jiān)管機構，要求后續(xù)面世的新型降糖藥物需進行心血管結局研(CVOT)以評價藥物的心血管安全性迄今為止已開展包括二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑三類新型降糖藥物在內的十余項CVOT，令人驚喜的是這些研究不但證明了降糖藥物的心血管安全性，而且還發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑與部分GLP-1受體激動劑還具有心血管及腎臟保護作用[,1,2,21,22,23,24,2526,27,2,29,30,3,3,33]。1．新型降糖藥物的心血管結局研究：2013年，第一個以心血管安全性為主要終點的CVOT，即DPP-4抑制劑沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究結果公布，從此拉開了降糖藥物心血管安全性研究的大幕[1]。此后，其他幾種DPP-4抑制劑的CVOT相繼公布，結果顯示，與安慰劑組相比DPP-4抑制劑不增加主要不良心血管事(MACE)的風險但均未顯示心血管保護作用[1,2,21]而另一類腸促胰素治療藥物GLP-1受體激動劑的CVOT結果卻不盡相同，其中LER、SUSTAIN-6、REWIND和HARMONY研究顯示，利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽和阿必魯肽顯著降低MACE風險[2,2,2,2，而EXSCELELIXAPIONEER-6研究并未顯示出心血管獲益[2,2,2]關于SGLT2抑制劑的CVOT已完成的EMPA-REGOUTCOMECANVASProgram、DECLARE-TIMI58研究顯示，SGLT2抑制劑能顯著降低伴有多重心血管危險因素或合并CVD的T2DM患者MACE心血管死亡或心衰住院的風險[2,30,31SGLT2抑制劑與部分GLP-1受體激動劑相比傳統(tǒng)降糖藥物，都能顯著降低MACE發(fā)生風險[3]，其中SGLT2抑制劑能夠更好地降低心血管死亡/心衰住院風險[33]全因死亡率[32]而GLP-1受體激動劑則降低心梗、卒中風險的能力更強[3]，可見兩類藥物在心血管結局方面各有所長。而在腎臟事件的影響方面有研究顯示DPP-4抑制劑在一定程度具有改善尿蛋白的作用，但并未改善腎臟結局[2,35]。GLP-1受體激動劑CVOT腎臟結局(次要終點)顯示GLP-1但可能主要源于GLP-1類似物能減少糖尿病患者大量白蛋白尿[,2,25,36SGLT2抑制劑的CVOT用SGLT2抑制劑可降低新發(fā)蛋白尿和新發(fā)大量蛋白尿的風險及增加蛋白尿逆轉的可能性[,3,37,38,39]。此外，SGLT2抑制劑具有延緩CKD進展作用。DECLARE-TIMI58研究次要終點顯示，達格列凈可使腎臟硬終點事件[eGFR下降40%至0)－1發(fā)ESRD疾亡]風險減少47%[31]；EMPA-REG對腎臟結局的事后分析顯示，恩格列凈使腎臟復合終點事件減少39%[37]，CANVAS在探索性終點中顯示卡格列凈使腎臟復合終點事件減少40%,38]。近期，以腎臟結局(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡)為主要終點的CREDENCE研究結果顯示卡格列凈降低了主要腎臟終點的發(fā)生風險30%[4]，達格列凈和恩格列凈對CKD患者腎臟結局作用的研究也正在進行。雖然三類新型藥物都能減少蛋白尿[4但如果考查腎臟硬終點事件則SGLT2抑制劑可能更優(yōu)以上CVOT結果的公布極大地促進了糖尿病治療指南的更新，在繼往"以患者為中心"的治療基礎之上，開創(chuàng)糖尿病患者心腎保護新時代，體現(xiàn)了"以心血管結局為導向"的藥物治療策略。2．新版國內外主要指南的治療策略：中國型糖尿病防治指南最新版為2017年版[4]指南主要的更新如下：(1)更新了T2DM高血糖治療路徑，即進行生活方式干預后如果血糖控制不達標(HbA1C≥7.0%則進入下一步治療(2)在突出二甲雙胍重要地位的基礎上，將以往的一線、二線、三線和四線藥物治療，改為了單藥(3在口服降糖藥部分新增了SGLT2時SGLT2抑制劑等新型降糖藥物在我國上市時型T糖效力、低血糖風險、其他作用、不良反應作了詳細說明。隨著近兩年新型降糖藥物在中國循證醫(yī)學證據(jù)和臨床經驗的積累及國內外糖尿病治療指導性文件的更新，將為新一版CDS指南的撰寫提供依據(jù)。2019年版ADA指南[43]有關新型降糖藥物的推薦更新如下(1)有ASCD的T2DM患者，可在降糖治療中使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑(2)對于有ASCVD并可能發(fā)生心衰的高危患者或已合并心衰的患者，首選SGLT2抑制劑；(3對于伴有CKD的T2DM患者推薦使用能夠延緩CKD進展或(和)CV事件發(fā)生風險的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑(4更新了注射藥物強化降糖治療路徑建議對于需要更有效注射藥物治療的患者，應在胰島素前首選GLP-1受體激動劑。2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南延續(xù)了2019ADA指南中"關注結局"的治療理念且更進一步。推薦首先應評估糖尿病患者的心血管風險并以此為依據(jù)來選擇降糖藥物對于合并ASCVD或屬于高危/極高危CV其HbA1C使用2抑制劑或GLP-1受體激動劑，其他情況的患者仍應首選二甲雙胍[44]同樣基于最新的循證證據(jù)剛剛發(fā)布的2020版ADA指南在2019版基上新了議：于確有ASCVD或伴有CV高危因素CKD或心衰的T2DM患者無論HbA1C水平如何推薦使用有明確心血管獲益的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑作為降糖方案的一部分[45]。隨著越來越多臨床研究和meta分析為SGLT2抑制劑/GLP-1受體激動劑在改善血糖控制的同時降低心血管風險的作用提供了越來越多的證據(jù)，也引起了其它領域的重視2019年美國心臟病學會(ACC)和AHA聯(lián)合發(fā)布的CVD一級預防指南[46]提出合并CVD風險因素者考慮給予SGLT2抑制劑改善血糖控制和降低CVD風險再一次提示我們臨床上要將患者作為一個整體綜合考量，而不只是關注患者所患疾病中的一個。五、總結和展望通過對糖尿病領域重要指南變遷之