微生物藥物學(xué)第二十三章非臨床用抗生素

微生物藥物學(xué)第二十三章非臨床用抗生素第1頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)聚醚類抗生素

所謂聚醚類抗生素，即是指分子中含有眾多環(huán)狀醚鍵的化合物。這類抗生素在結(jié)構(gòu)上的共同特征是:在分子的一端帶有一個(gè)游離的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能團(tuán)(包括醚基、羧基、羥基和羰基),以及存在有半縮醛和螺縮酮。這類抗生素的最大特點(diǎn)是具有抑制球蟲(chóng)的活性,它們對(duì)家禽的球蟲(chóng)顯示選擇毒性,且很少為宿主的消化道所吸收。這類抗生素的作用是作為離子載體干涉細(xì)胞膜離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。第2頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)聚醚類抗生素細(xì)胞為了正常的生長(zhǎng)和繁殖,就必須通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜將各種物質(zhì)攝入胞內(nèi)或?qū)o(wú)用的物質(zhì)排至胞外。對(duì)各種特異地透過(guò)細(xì)胞膜的物質(zhì),要以存在于膜上的載體作媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、結(jié)合蛋白系統(tǒng)、磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等。聚醚類抗生素如鹽霉素、莫能菌素以及具有酯肽結(jié)構(gòu)的擷氨霉素等的作用機(jī)制為充當(dāng)K+類離子的載體。如擷氨霉素和K+等一價(jià)陽(yáng)離子生成脂溶性的復(fù)合物,它與K+形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性要比與Na+的復(fù)合物的大一萬(wàn)倍。擷氨霉素如同膜上的載體,與K+離子形成的復(fù)合物透過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜后被解離。第3頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽霉素莫能菌素馬杜拉霉素沙里拉霉素

第4頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月飼料（碳水化合物）

單糖

丙酮酸鹽

ab

丙酸乙酸

丁酸瘤胃中碳水化合物的發(fā)酵降解途徑

第5頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚醚抗生素對(duì)某些離子的選樣結(jié)合特性

抗生素名稱離子選擇性對(duì)一價(jià)離子的選擇性對(duì)二價(jià)離子的選擇性鹽霉素K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+莫能菌素Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+尼日利亞霉素K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+LasalocidACs+>Rb+>，K+>Na+>Li+Ba2+>Ca2+>Mg2+LysocellinRb+>K+>Na+>NH4+Ba2+>Mg2+>Ca2+A-23817Li+>Na+>K+Ca2+>Mg2+>Ba2+抗生素6016NH4+，K+>Rb+，Na+>Li+Mg2+>Ca2+>Ba2+第6頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月南昌霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第7頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲(chóng)抗生素是一族親水化合物，具有廣譜抗線蟲(chóng)類及節(jié)肢動(dòng)物活性。就結(jié)構(gòu)而言，與傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但由于沒(méi)有抗微生物的特性，因此將其稱之為非典型的大環(huán)內(nèi)酯類（atypicalmacrocycliclactones，AMLs）抗蟲(chóng)抗生素。第8頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要的殺蟲(chóng)試劑的類別

殺蟲(chóng)劑分類示例抗生素類殺蟲(chóng)劑大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲(chóng)劑

Avemectin類

Milbemycin類Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin無(wú)機(jī)物類殺蟲(chóng)劑含砷類殺蟲(chóng)劑氨基甲酸鹽類殺蟲(chóng)劑氟類殺蟲(chóng)劑copperoleate等6種Calciumarsenale等5類苯并呋喃氨甲基甲酸鹽等4類氟化鈉等5種有機(jī)物類殺蟲(chóng)試劑昆蟲(chóng)生長(zhǎng)抑制劑nicotinoid類殺蟲(chóng)劑有機(jī)氯類殺蟲(chóng)劑有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑二硝基酚類殺蟲(chóng)劑甲脒類殺蟲(chóng)劑幾丁質(zhì)合成抑制劑等8大類nitroguanidineinsecticides等3類bomo-DDT等11種organophosphateinsecticides等7大類dinex等4種丙烯腈；二溴化物等12種第9頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前，在美國(guó)有六種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲(chóng)生物藥物在市場(chǎng)上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。這些藥物都是Avermectin家族成員，其或是直接來(lái)源于微生物代謝產(chǎn)物，或是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的結(jié)構(gòu)類似物，市場(chǎng)前景被非?？春?，以至有些生產(chǎn)商已經(jīng)終止了部分化學(xué)合成驅(qū)蟲(chóng)藥物的生產(chǎn)。

第10頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲(chóng)抗生素

的來(lái)源和結(jié)構(gòu)特征

這類抗蟲(chóng)抗生素較細(xì)一點(diǎn)來(lái)分可分成為阿維菌素類（avermectins）和milbemycins類抗蟲(chóng)抗生素，就結(jié)構(gòu)而言，milbemycins其實(shí)就是在C13處不存在糖結(jié)構(gòu)，因此，也稱之為無(wú)糖型阿維菌素類。

第11頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月名稱（商品名）來(lái)源（生產(chǎn)商）結(jié)構(gòu)特征Avermectins由Streptomycesavermitilis產(chǎn)生。日本北里大學(xué)和北里研究所以及Merck公司為主的研究小組分別對(duì)它進(jìn)行了深入的研究。野生型產(chǎn)生菌產(chǎn)生8個(gè)結(jié)構(gòu)類似物，其中4個(gè)含量較高的為A1a、A2a、B1a、B2a，4個(gè)含量較低的為A1b、A2b、B1b、B2b。另外在發(fā)酵過(guò)程中還產(chǎn)生微量的寡霉素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖23－4。Abamectin

（Agri-Mek；Avid；Zephyr）為從Avermectin發(fā)酵液中分離B1a（不低于80%）和B1b（不高于20%）的混合物。(Novartis)化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖23－4。第12頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ivermectin（Cardomec；Cardotek-30；Eqvalan；Heartgard30；Ivomec；Mectizan；Stromectol；Zimecterin）為Abamectin的半合成衍生物：其中22,23-dihydroavermectinB1a大于80%；22,23-dihydroavermectinB1b小于20%。（MerckandCo.）第13頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Emanectin

（Affirm；Proclaim)為Avermectins的半合成衍生物：其中含有(9：1)的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a和4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b。(Novartis)第14頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Eprinomectin

（Eprinex）為Avermectins的半合成衍生物：其中(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a不低于90%，(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b不高于10%。(MerckandCo.)第15頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Doramectin

（Dectomax）

利用Avermectins產(chǎn)生菌的阻斷突變株，在其發(fā)酵培養(yǎng)過(guò)程中添加環(huán)己酸，進(jìn)行定向生物合成得到。為25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)

R2=環(huán)己烷第16頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Selamectin（Revolution）為半合成產(chǎn)品：5-oxoimino-25-cyclohexylavermectinB1monosaccharide(Pfizer)Mibemycins由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus直接產(chǎn)生。或者由其突變株及StreptomycesspE225產(chǎn)生。野生型菌株可產(chǎn)生a1～a10和b1～b3等多個(gè)同系物。如圖23－5所示突變株可產(chǎn)生D、E、F、G、H、J、K等StreptomycesspE225在不同條件下可產(chǎn)生另外14種新的結(jié)構(gòu)類似物。

第17頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Milbemectin

（Koromite、Milbeknock)由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosusSANK60576直接發(fā)酵產(chǎn)生，為milbemycinA3和A4的3：7組分的混合物。(Sankyo)第18頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MilbemycinOxime

（Interceptor、Milbemax)為milbemycins的肟半合成衍生物，其中milbemycinA45-肟不低于80%，milbemycinA35-肟不高于20%。（Ciba-Geigy)第19頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Nemadectin由Streptomycescyaneogriseusssp.noncyanogenus

和Streptomycesthermoachaensis產(chǎn)生，作為用于制備Moxidectin的前體。第20頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Moxidectin

（Cydectin；Moxidec；Vetdectin）為發(fā)酵產(chǎn)物Nemadectin的23-甲基肟半合成衍生物。(Am.Cyanamid)第21頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第22頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MilbemycinsR1R2R3R4R51OHCH3CH3HH2OCH3CH3CH3HH3OHCH3C2H5HH4OCH3CH3C2H5HH5OHCH3CH3OH6OCH3CH3CH3OH7OHCH3C2H5OH8OCH3CH3C2H5OH9OHCH3HH10OHC2H5HH1＊OCH3CH3CH3HH2＊OCH3CH3HH3＊OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH第23頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月梅蛉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第24頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)其他類別的非臨床用抗生素赤霉素（gibberellin），也稱赤霉酸（gibberellinacid，GA），是一種高效能的植物生長(zhǎng)刺激素，對(duì)多種農(nóng)作物有很強(qiáng)的刺激作用。赤霉素首先由日本東京大學(xué)于1938年發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)分離到的天然赤霉素類化合物達(dá)130多種。目前工業(yè)化的微生物菌種為赤霉菌（Gibberellafujikuroi）。

赤霉素A3的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第25頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月有效霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

井岡霉素（jinggangmycin）是防治水稻紋枯?。≧hizoctoniasolani）的高效、低毒的農(nóng)用抗生素，它與日本的有效霉素（validamycin）同屬吸水鏈霉菌不同變種產(chǎn)生的同一種物質(zhì)，其主要有效組分為有效霉素A第26頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月除莠霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本學(xué)者SatoshiOmura等在定向篩選除草劑時(shí)，從吸水鏈霉菌（Streptomyceshygrocopicus）發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗哂谐莼钚?，所以稱之為除莠霉素，為安莎類抗生素。第27頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月除莠霉素A除莠霉素A的除草特點(diǎn)是它能選擇性地抑制雜草而對(duì)水稻沒(méi)有影響。這是因?yàn)樗竞捅安莘謩e屬于C3和C4植物，即C3植物光合作用的關(guān)鍵酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO），而C4植物光合作用的關(guān)鍵酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，對(duì)1,5-二磷酸核酮糖羧化酶沒(méi)有影響。除莠霉素除了正在作為除草劑開(kāi)發(fā)外，目前對(duì)它的抗病毒和抗腫瘤作用的研究比較多。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除莠霉素對(duì)酪氨酸激酶和腫瘤血管生成都具有較強(qiáng)的抑制作用。第28頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多殺菌素

多殺菌素（spinosyns）是1985年由美國(guó)禮來(lái)公司的Mertz和Yao等從刺糖多胞菌（Saccharopolysporaspinosa）發(fā)酵液中分離到的一類大環(huán)內(nèi)酯化合物。在天然多殺菌素分離提取物中，兩個(gè)最高活性組分多殺菌素A和D的混合物被稱之為spinosad，中文通用名為多殺菌素，它是目前商業(yè)化產(chǎn)品的主要成分。1999年已經(jīng)在24個(gè)國(guó)家，100多種作物上進(jìn)行了注冊(cè)登記，并在全世界范圍內(nèi)為廣大種植者所接受。第29頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月存在于發(fā)酵液中的多殺菌素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第30頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月脫落酸

脫落酸（abscisicacid）與生長(zhǎng)素、乙烯、赤霉素和細(xì)胞分裂素并列為植物五大類激素。1963年，脫落酸首次由AddcottOhkuma等從棉花幼果中提取得到。大量的研究證明，脫落酸在調(diào)控植物生長(zhǎng)發(fā)育、幫助植物抵抗不良生長(zhǎng)環(huán)境等許多方面有著重要的生理活性和應(yīng)用價(jià)值。存在于植物生物體內(nèi)的天然活性脫落酸光學(xué)構(gòu)型為S-(+)-脫落酸，而非天然型的R-(-)-脫落酸僅為前者的20~30%左右。

第31頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

脫落酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第32頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月脫落酸的功能（1）促進(jìn)種子和果實(shí)的貯藏物質(zhì)，特別是蛋白和糖類物質(zhì)的積累。（2）能夠誘導(dǎo)植物抗寒抗凍能力的產(chǎn)生，被認(rèn)為是抗冷基因表達(dá)的啟動(dòng)子。（3）可以提高植物的抗旱力和耐鹽力。除此之外，脫落酸還能控制化芽分化、調(diào)節(jié)花期和促進(jìn)生根等，在花卉園藝上有很大的應(yīng)用價(jià)值。另外，它能抑制種子在保藏期內(nèi)萌發(fā)的活性，這對(duì)種子的長(zhǎng)期保藏非常重要。第33頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月雙丙磷第34頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月玉米赤霉醇

玉米赤霉醇（zeranol）是一種近年來(lái)用于牛和羊等動(dòng)物快速育肥的增肉劑，其通過(guò)對(duì)玉米赤霉烯酮（zearalenone）的羰基還原獲得。赤霉烯酮首先從發(fā)霉的玉米中發(fā)現(xiàn)，目前通過(guò)Gibberellazeae(Fusariumgraminearum)）的發(fā)酵獲得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23-14所示，為非甾體激素類化合物。在美國(guó)，對(duì)這種增肉劑的使用，就如對(duì)家畜實(shí)行防疫一樣普遍，其大約有70%的牛在屠宰前100天，用專用埋植槍將藥物埋于牛耳背中線距耳根5～8cm處的皮脂囊或皮下，經(jīng)過(guò)50～90天緩解釋放，刺激腦下垂體，增加生長(zhǎng)激素生成與分泌，促進(jìn)牛體蛋白質(zhì)和機(jī)體壯大育肥，從而達(dá)到增加產(chǎn)肉量的目的。第35頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)第36頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效應(yīng)，含有玉米赤霉醇?xì)埩舻膭?dòng)物性產(chǎn)品經(jīng)食用后會(huì)引起人體性激素機(jī)能紊亂及影響第二性征的正常發(fā)育，在外部條件誘導(dǎo)下，還可能致癌。此外，玉米赤霉醇排出動(dòng)物體外后，還可對(duì)飲水和食物造成二次污染及環(huán)境污染。歐盟于1998年明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖。2002年，我國(guó)農(nóng)業(yè)部也明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物用于促畜禽生長(zhǎng)。不過(guò)，最近國(guó)內(nèi)仍有廠商專門(mén)引進(jìn)國(guó)外技術(shù)，制造玉米赤霉醇后出口國(guó)外，值得關(guān)注。第37頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月納他霉素

納他霉素（