實(shí)現(xiàn)腫瘤化療個(gè)體化的思考

實(shí)現(xiàn)腫瘤化療個(gè)體化的思考第1頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月癌癥威脅人類生命癌癥威脅人類生命2002年

2020年

新患者

1090萬

2000萬

全世界

死亡者

670萬

1000萬

新患者

220萬/年

死亡者

140萬/年

城市居民死因

第一位

中

國(guó)

農(nóng)村居民死因

第一位

死亡率居各種疾病首位

第2頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物發(fā)展概況

研究與開發(fā)臨床評(píng)價(jià)治療腫瘤類別~60年代經(jīng)驗(yàn)式方法單藥化療療效及毒性白血病、淋巴瘤60~70年代細(xì)胞增殖及藥物動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)，雙盲GCP基地白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤80年代~細(xì)胞毒、靶點(diǎn)、生物治療綜合治療，長(zhǎng)期功效及遠(yuǎn)期毒性白血病、淋巴瘤及實(shí)體瘤第3頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月20世紀(jì)臨床抗癌藥物發(fā)展40年代氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙堿、雌激素、睪丸酮50年代馬利蘭、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、環(huán)磷酰胺（CTX），放線菌素C、D、K，絲裂霉素C（MMC）、6－巰嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、長(zhǎng)春堿（VBL）、秋水仙胺、可的松、潑尼松（PDN）第4頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月60年代氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亞胺醌（A-139）、二溴衛(wèi)矛醇(DBD)、甲基芐肼（PCZ）、鏈黑霉素（STN）、博來霉素（BLM）、柔紅霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-門冬酰胺酶（ASP）、6－硫鳥嘌呤（6-TG）、長(zhǎng)春新堿（VCR）、抗癌銻(Sb-71)70年代氯乙亞硝脲（BCNU）、環(huán)已亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)已亞硝脲（MeCCNU）、順氯氨鉑（DDP）、丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素（STZ）、環(huán)胞苷（CycloC)、喜樹堿（CPT）、羥基喜樹堿（HCPT）、三尖杉酯堿（HRT）、高三尖杉酯堿（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睪丸酮、左咪唑。第5頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月80年代

阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、絲裂蒽醌（NVT）、干擾素（IFN）、長(zhǎng)春酰胺（VDS）、碳鉑（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、優(yōu)福啶（UFT）、失碳長(zhǎng)春堿（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代

紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓?fù)涮乜?topotecan)、雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式視黃酸（ATRA）、草酸鉑（oxaliplatin）、(xeloda)、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF)、粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代靶點(diǎn)藥物、三氧化二砷等

第6頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象從天然產(chǎn)物中尋找活性成份針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)理，尋找新的分子作用（酶、受體、基因）靶點(diǎn)高通量篩選(High-throughputscreening)高內(nèi)涵篩選(High-containscreening)新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)，蛋白組學(xué)。第7頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向

以細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子為靶點(diǎn)

蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)

PI3K-AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑

細(xì)胞周期checkpoint(chk)調(diào)控劑

以新生血管為靶點(diǎn)

新生血管生成抑制劑(TAI)

減少癌細(xì)胞脫落、粘附和降解抗轉(zhuǎn)移藥

針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性抗耐藥,耐藥逆轉(zhuǎn)劑

促進(jìn)白血病細(xì)胞向成熟分化分化誘導(dǎo)劑特異性地殺傷癌細(xì)胞（抗體）導(dǎo)向治療增強(qiáng)化療和放療的療效腫瘤治療增敏劑提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑針對(duì)癌基因、抑癌基因基因治療：導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、耐藥基因；反義寡核苷酸、核酸第8頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Noselectivity；

Strongtoxicity；Resistancefrequentlyobserved；DevelopmentinCancerTherapy

Drugdevelopmenttargetingonproteintyrosinekinaseisoneofthemostpromisingfieldsincancertherapy.Conventionalchemotherapy:Newapproach：Identifymoleculartargetsspecifictocancercells,therebylimitingtoxicities；

Targetallaspectsofcancerdevelopment,notjustcellgrowth.第9頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，它們能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過程。Adenosine-PPP(ATP)Adenosine-PP(ADP)YYYPSubstrateTKPhosphorylatedSubstrate第10頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶RRKK胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)激酶區(qū)AK結(jié)合區(qū)激酶區(qū)第11頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤組織中受體酪氨酸激酶的表達(dá)第12頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤組織中非受體酪氨酸激酶的表達(dá)第13頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月RRRKKKKRRKKKKRKKsubstrateKKKKKKRRRKKKKKKKKK1RTK過量表達(dá)23異二聚化與交聯(lián)反應(yīng)4磷酸酯酶5RTK突變促分裂原信號(hào)RsubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratepYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpY配體過量表達(dá)形成自分泌系統(tǒng)受體酪氨酸激酶失調(diào)機(jī)理RRRRRR第14頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月目前上市及處于臨床研究階段的受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體ImclonePhaseIKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhaseIVEGFRZD2171AstraZenecaPhaseIKDR/EGFRZD6474BoehringerIngelheimPhaseIEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhaseIEGFR/HER2EKB-569CelltechPhaseI/IIPDGFRCDP860Novartis/ScheringAGPhaseI/IIKDR/PDGFR/c-KitPTK787/ZK224584GlaxoWellcomePhaseI/IIEGFR/HER2GW572016Pfizer/Warner-LambertPhaseI/IIPan-ErbBCI1033NovartisPhaseI/IIEGFRPKI166PfizerOnsalePDGFR/KDR/KIT/FLT3SU11248PfizerPhaseIIIKDRSemaxanibTM(SU5416)Roche/OSIPhaseIIIEGFRTarcevaTM(OSI-774)ImclonePhaseIIIEGFRCetuximabTM（IMC-C225)AstraZenecaOnsaleEGFRIressaTM(ZD1839)GenentechOnsaleHER2/neuHerceptinTMNovartisOnsaleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM(STI571)研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)階段

分子靶點(diǎn)藥物品稱OnsaleVEGFAvastinTMGenentechPDGFR/KDR/FGFRPhaseIIPfizer第15頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Somekeyproblemsinmoleculartargettherapybytyrosinekinaseinhibitor

Howdowedealwiththeresistancetocancertherapy?Whatarethepropermoleculartargetsforcancers?Whichismoreeffectiveforcancertherapy,specificinhibitororbroad-spectruminhibitor?Whatisthecorrectwaytoevaluatetyrosinekinaseinhibitorsintheclinic?Combinationwithconventionalchemotherapy第16頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物研究新趨勢(shì)抗癌新藥研究的策略變化1、目的性2、方法學(xué)改進(jìn)3、增加體外試驗(yàn)初篩的指標(biāo)4、藥源方面5、成果轉(zhuǎn)化6、信息處理第17頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月研究方法改進(jìn)體外

瘤細(xì)胞直接損害試驗(yàn)：美藍(lán)法、細(xì)胞拒染法、MTT、MTX、SRB、熒光測(cè)定法、ATP化學(xué)發(fā)光法、51Cr釋放法等。

腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)：克隆形成能力測(cè)定法。

缺點(diǎn)：經(jīng)代謝后起作用的藥物無法檢測(cè)。體內(nèi)自發(fā)性腫瘤誘發(fā)性腫瘤鼠細(xì)胞移植瘤模型裸鼠移植瘤模型第18頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物篩選流程選擇靶分子1、純化靶分子、建立篩選方法2、細(xì)胞毒篩選藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué)庫發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物天然產(chǎn)物篩選化合物庫篩選

藥效學(xué)、毒性研究

構(gòu)效關(guān)系分析，化學(xué)修飾候選藥物（苗頭化合物）第19頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)目的：減少藥物毒性（解救治療），以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。通過各種機(jī)制加強(qiáng)抗癌藥物的療效，而不增加毒性。防止或延緩抗藥性的產(chǎn)生。第21頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物治療原則對(duì)藥物敏感的腫瘤，愈早使用藥物，獲得的治療效果愈佳。要恰當(dāng)?shù)刂贫ㄓ盟幏桨?，針?duì)不同病情，選擇周期特異性藥或周期非特異性藥，運(yùn)用大劑量沖擊、間歇中量脈沖治療或小劑量長(zhǎng)期連續(xù)給藥。多藥合用的效果勝于單一藥物，幾種藥物聯(lián)合使用對(duì)腫瘤殺傷的效果增強(qiáng)，使瘤細(xì)胞不易恢復(fù)或產(chǎn)生抗藥性，可彌補(bǔ)一種藥物選擇性不高的缺點(diǎn)?；焸€(gè)體化:(5R):Rightdrug,Rightdose,Righttime,Rightadministration,Rightpatient第22頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Rightdrug腫瘤藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)藥物選擇2.循證醫(yī)學(xué)原則3.聯(lián)合化療原則第23頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月通過抗腫瘤藥物體外藥敏試驗(yàn)

實(shí)現(xiàn)化療藥物個(gè)體化

第24頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月研究目的：

通過抗腫瘤藥物的體外藥敏試驗(yàn)，指導(dǎo)臨床組合化療方案，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物個(gè)體化。第25頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月立題依據(jù)腫瘤化療有二大障礙：抗癌藥物毒性腫瘤細(xì)胞的抗藥性不同類型的腫瘤，對(duì)化療藥物的敏感性不同；同一種腫瘤，不同的患者，對(duì)化療藥物的敏感性也不相同。第26頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月與抗菌藥敏比較，抗腫瘤藥物藥敏試驗(yàn)更有必要抗菌藥物藥敏抗腫瘤藥物藥敏藥譜廣窄藥效好欠佳應(yīng)用常單藥常聯(lián)合副作用

小大對(duì)病情影響小大價(jià)格小大耐藥菌株耐藥個(gè)體抗藥

第27頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月目前，腫瘤化療方案的選擇原則：依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)病人的身體狀況及經(jīng)濟(jì)能力等。缺乏科學(xué)的、直接的指導(dǎo)臨床選用化療方案的指標(biāo)。第28頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤藥物藥敏試驗(yàn)研究的狀況單細(xì)胞懸液的藥敏試驗(yàn)（MTT、MTX、ATP）（簡(jiǎn)單，早出報(bào)告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤藥敏試驗(yàn)（計(jì)算抑瘤率）（可靠性強(qiáng)，但復(fù)雜，不易推廣，費(fèi)用貴，時(shí)間長(zhǎng)）濾紙支持的組織塊培養(yǎng)，MTT法結(jié)合圖像分析系統(tǒng)的藥敏試驗(yàn)。（方法較簡(jiǎn)單、容易推廣、成功率高、實(shí)驗(yàn)周期短(5天)、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀、可靠等特點(diǎn)）第29頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月研究?jī)?nèi)容和技術(shù)路線建立藥敏試驗(yàn)系統(tǒng)腫瘤標(biāo)本組織塊，培養(yǎng)1天圖像分析，讀取加藥前讀數(shù)加藥培養(yǎng)4天圖像分析，讀取加藥后讀數(shù)計(jì)算抑瘤率IR(%)=(1-C/AD/B)100ADCB12Ctr第30頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月第31頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月創(chuàng)新性組織塊培養(yǎng)比單細(xì)胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。具有內(nèi)對(duì)照校正系統(tǒng)?？焖伲?天出結(jié)果）。圖像分析，結(jié)果直觀。經(jīng)臨床應(yīng)用驗(yàn)證外推臨床，指導(dǎo)臨床用藥，實(shí)現(xiàn)化療藥物個(gè)體化。第32頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)原則盡可能選擇符合循證醫(yī)學(xué)的藥物符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論第33頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合化療原則第34頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月從作用機(jī)制上考慮聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)，協(xié)同；同靶點(diǎn)，常拮抗，但烷化劑例外。對(duì)聯(lián)合化療的生化途徑可分為3種：1、序貫抑制：ABC酶1（E1）酶2（E2）抑制劑1（I1）抑制劑2（I2）

羥基脲(核苷還原酶）

Ara-C（DNA多聚酶）MTX5FU第35頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月2、同時(shí)抑制即產(chǎn)生同一產(chǎn)物的2條生化途徑同時(shí)被抑制。

A

C

B如脫氧胸苷激酶（TK為E1）的抑制劑（I1）與胸苷合成酶（TMPS）的抑制劑（I2）合用。目前尚無成功的例子。E1E2I1I2第36頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月3、互補(bǔ)性抑制其特點(diǎn)是抑制劑（I2）直接影響或改變一種終產(chǎn)物，而另一種抑制劑（I1）則阻止生成這種終產(chǎn)物的生物合成途徑。如：Dox+Ara-CDox嵌入DNA，干擾其功能。

Ara-C抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。

DDP＋5FU

CTX＋Ara-C第37頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月從藥動(dòng)學(xué)關(guān)系上考慮聯(lián)合用藥一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及胞內(nèi)濃度關(guān)系進(jìn)入：大多被動(dòng)擴(kuò)散；排出：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1、VCR+MTXVCR抑制MTX外排2、兩性霉素B促進(jìn)5-FU、BLM被細(xì)胞攝取（改變膜通透性有關(guān)）第38頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月影響藥物的生物轉(zhuǎn)化影響藥物的激活CTXP450磷酰胺氮芥FT-207苯巴比妥（+）5-FU第39頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月影響藥物滅活作用Ara-C阿糖尿苷（滅活）6-MP硫代黃嘌呤硫尿酸胞苷脫氨酶四氫尿苷（THU）（—）黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇（—）第40頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)上考慮聯(lián)合用藥一、同步化作用（synchronization)VCR同步化CTX（淋巴瘤）二、招募作用（recruitment)

對(duì)負(fù)荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物，使腫瘤縮小，并招募大比例的癌細(xì)胞（G0）進(jìn)入周期，再用周期特異性藥物。如漿細(xì)胞瘤先用CTX作為招募療程，再用Ara-C。要想將數(shù)目較大的腫瘤細(xì)胞群殺滅，則必須連用幾個(gè)反復(fù)療程。各療程之間的間歇期要求足夠長(zhǎng)，讓正常組織（骨髓等）恢復(fù)。（3-4周）12-24h第41頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥（一）減少毒性的重疊骨髓抑制不明顯藥物：BLM、VCR、L-ASP肺毒性：BLM（纖維化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU腎毒：DDP、MTX（二）降低藥物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氫葉酸（CF）降低IFO毒性：巰乙磺酸鈉+IFO，降低化學(xué)性出血性膀胱炎。第42頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月使用非抗癌藥以加強(qiáng)抗癌藥效力+CF增加5-FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性

+乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶雙氫嘧啶脫氫酶）天然來源抗癌藥如Dox+MDR逆轉(zhuǎn)劑5-FU第43頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Rightdose群體代謝組學(xué)的數(shù)理模式指導(dǎo)個(gè)體用藥劑量細(xì)胞周期特異性與細(xì)胞周期非特異性藥物第44頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳背景代謝酶學(xué)藥物的相互作用其他群體代謝組學(xué)的數(shù)理模式指導(dǎo)個(gè)體用藥劑量第45頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月周期特異性與周期非特異性藥物周期非特異性藥

療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。周期特異性藥物

給藥具有時(shí)間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。第46頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月大劑量沖擊治療較好者，如CTX、Dox、CCNU較大量脈沖治療較好，如MTX、MMC、5FU等

間歇給藥，在給藥天要分次用較好，如Ara-C、VM-26間歇或連續(xù)用藥對(duì)療效影響不大，如放線菌素D等每日用藥較好，如巰嘌呤、甲基芐肼。每日分次用藥較好，L-門冬酰胺酶。第47頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Righttime何時(shí)給藥?（早／時(shí)辰藥理）持續(xù)時(shí)間?（５ＦＵ）療程?（４－６療程？維持治療）第48頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Rightadministration依劑型而定灌注（５ＦＵ）介入（ＣＴＸ？Xeloda?)第49頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Rightpatient分子病靶點(diǎn)藥物分子突變第50頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月一些新靶點(diǎn)藥物第51頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月第52頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月新的治療藥物—Gleevec《時(shí)代》雜志

原名STI571

口服用藥專一性強(qiáng)，直接攻擊腫瘤細(xì)胞毒副作用小，對(duì)正常細(xì)胞影響很小

2001年5月美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病！第53頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月STI-571化學(xué)結(jié)構(gòu)式

第54頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月1988年合成并開始研究。1998年6月首次在人體試驗(yàn)。2001年5月被FDA迅速批準(zhǔn)。臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）也試用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤(DP)等。第55頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月CML與BCR-Abl表達(dá)

Ph基因：

9號(hào)染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號(hào)染色體上的BCR，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，并編碼產(chǎn)生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產(chǎn)物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。

第56頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月BCR-Abl的信號(hào)傳導(dǎo)及凋亡通路

第57頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月STI571作用機(jī)制

競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶與ATP的結(jié)合來抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。第58頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Imatinib治療CML：Ⅲ期結(jié)果療效評(píng)價(jià)Imatinib400mgIFN+Ara-C血液學(xué)完全緩解（CHR）97%69%細(xì)胞遺傳學(xué)顯效（MCR）87%35%細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩（CCR）76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病變惡化（PD）3%8.5%注：初治慢性期CML1106例第59頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月ResistanceofSTI-571toCML第60頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月BMS-354825

DualInhibitorofSrcfamilykinaseandAblInhibitmostofBcr-AblmutantseffectivelyShahetalScience2004第61頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月ClinicalstudiesonBMS-354825PhaseItrialinCMLpatientswhohadrelapsedonSTI-571Bcr-AblmutationstatusdeterminedforallpatientspriortotherapyChronicAcceleratedBlast*Hematologicresponse33/366/815/19-complete3156-partial219Cytogenicresponse13/291/69/15-Major818-complete506*resistanceseeninsomepatientsduetoT315IAblmutationUCLA/MDAnderson–fromSawyers第62頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Imatinib治療CML：小結(jié)FDA批準(zhǔn)治療各期CML對(duì)慢性期的血液學(xué)和遺傳學(xué)療效顯著優(yōu)于IFN-a+Ara-C；對(duì)IFN失效者CR48%，91%維持>2年加速期療效比慢性期差，療效和生存600mg/日>400mg/日急變期療效比化療好，先用作為橋梁過渡到干細(xì)胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細(xì)胞移植如何結(jié)合需探索第63頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Imatinib治療GIST療效及生存遠(yuǎn)超過聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(guān)(外顯子11突變>外顯子9>無突變)進(jìn)一步探索：鞏固、維持療效；新輔助化療的價(jià)值。第64頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月毒副作用

病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴(yán)重的副作用。第65頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月癌靈1號(hào)（As2O3)第66頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月1972年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈1號(hào)。

1992年，孫鴻德等報(bào)道癌靈1號(hào)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(ＡＰＬ)32例，完全緩解率(CR)達(dá)65%。其中一半存活5年以上。1999年As2O3正式通過了SDA審批。2000年9月25日作為治療APL的新藥通過FDA的審批。第67頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月APL

與PML-RARα蛋白

絕大多數(shù)具有特征的ｔ(15;17)染色體易位，累及15號(hào)染色體上早幼粒細(xì)胞性白血病基因(PML)和17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因(RARα)，產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因，表達(dá)癌蛋白PML-RARα。第68頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月第69頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月第70頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月第71頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤作用機(jī)理

降解PML-RARα蛋白。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化作用。通過線粒體依賴性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。

抑制GTP與微管蛋白結(jié)合，從而抑制微管聚合，使細(xì)胞停止于M期。第72頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月抗藥性問題既存在先天性耐藥，也存在獲得性抗藥。可能不是MDR譜藥物。與反式維甲酸無交叉抗藥性。第73頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月治療非小細(xì)胞肺癌的新藥——Iressa選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM2002年7月，Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

第74頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月TheresultsofIressaNon-small-celllungcancerTrialsAssessingCombinationTreatment(INTACT)1and2

INTACT-1

INTACT-2

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Completeresponse(%)2.13.00.90.62.31.0Partialresponse(%)47.647.243.231.532.732.5Overallresponserate(%)49.750.244.132.135.033.5Mediansurvivaltime(months)9.929.8611.078.749.829.921-yearsurvival(%)434145374142Timetoprogression(months)5.555.855.984.675.325.06第75頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月SU5416、SU6668、SU11248DrugTargetClinicaldevelopmentSU5416KDRPhaseⅢ(STOP)SU6668KDR、PDGFRβPhaseⅡ(STOP)SU11248KDR、PDGFRβ、c-Kit、FLT3PhaseⅢ

Recentstudiessuggestedthatbroad-spectrumtyrosinekinaseinhibitorsoftenhavegreaterpotentialsinpreclinicalandclinicalanti-tumoractivitiesthanspecificinhibitorsfortheymightovercomeredundanciesandcrosstalkingrowthsignalingpathwaysoftumorcells.

?第76頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月SU11248Oxindole,ATPcompetitiveOrallybioavailableTargetstumorproliferation,angiogensis,andthestromalcompartmentInhibitsVEGFR,PDGFRatlownMAlsoinhibitsc-KitandFlt3,whicharemutatedinGISTandAMLrespectivelyMendeletal,ClinCancerRes,2003KinaseIC50(mM)KinaseIC50(mM)KDR0.009±0.002Abl0.8PDGFR?

0.008±0.003IGFR-12.4Kit0.001-0.01Met4Flt30.08-0.25EGFR>10Src0.6cdk2>10第77頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月ClinicalstudiesonSU11248PhaseIIactivityagainstrenalcellcancer(RCC)-

24%PR(n=63)-46%SD-Motzeretal,ASCO(2004)

actingasanangiogensisinhibitor?PhaseI/IIactivityagainstGleevec-refractoryGIST-54%showednoprogression(>6mon)-13%PR-Demetrietal,ASCO(2004)-Trialrecentlystopped

efficacyendpointsuccessfullymetModifiedfromLeopold第78頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月TarcevaandIressaintreatmentofNSCLCOralATP-competitiveEGFRspecificinhibitordevelopedbyOSI,Roche,Genentech.OralEGFRtyrosinekinaseinhibitordevelopedbyAstraZeneca第79頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月ComparisonofPhaseIIstudiesofTarceva&IressainNSCLCa

StudyStudyarms(no.ofpatients)ResponserateStablediseaseDisease-controlrateOverallsurvival1-yearsurvivalPerez-Soleretal.Tarceva[150mg/day(n=57)]12%39%51%8.4mos.40IDEAL1Iressa[250mg/day(n=103)versus500mg/day(n=106)]18versus19%36versus32%54versus51%7.6versus8.0mo35versus30IDEAL2Iressa[250mg/day(n=102)versus500mg/day(n=114)]12versus9%31versus27%43versus36%6.5versus5.9mo29versus24Shepherdetal.Docetaxel[75mg/m2(n=55)versusBSC(n=100)]7.1%versusNA47.3%versusNA54.4%versusNA7.5versus4.6mo37versus11aNSCLC,non-smallcelllungcancer;NA,notavailable.第80頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月阿瓦斯丁（AvastinTM

）

通用名Bevacizumab

由Genentech公司生產(chǎn)重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF

有效抑制腫瘤新生血管生成

第81頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Pre-ClinicalClinicalStudiesNDAReviewINDPhaseIIPhaseIIIBLAhumanizationofantibodytargetedagainstVEGF1997199719981999Sept2003PhaseIGenentech公司的抗癌新藥Avastin于2004年2月26日獲得美國(guó)食品和藥品管理局（FDA)的批準(zhǔn)上市用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)抑制劑。首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑——Avastin第82頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月C225研究現(xiàn)狀第83頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月通用名與商品名:西妥昔單抗，愛必妥，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225廠商、上市時(shí)間及地點(diǎn)：ImCloneSystems，F(xiàn)eb12,2004，美國(guó)（March2,2006頭頸癌）分類及結(jié)構(gòu)：人/鼠嵌合單克隆抗體，IgGl，152kD（EMD-72000

）靶點(diǎn)及靶點(diǎn)檢測(cè)：EGFR,HER1/c-ErbB-1，需要主要作用機(jī)制：抑制EGFR，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)適應(yīng)證：轉(zhuǎn)移性大腸癌及頭頸部腫瘤療效：與CTP-11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲4.1個(gè)月。如果CPT-11已經(jīng)治療失敗，可單獨(dú)使用，腫瘤反應(yīng)率10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲1.5個(gè)月。主要副作用：過敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓

第84頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)第85頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EvolutionofEGFR–HERmodule

第86頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Twofactorsdeterminethefateofinternalisedreceptorcomplexes

第87頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFRsignallingnetwork

第88頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFRsignalingpathwayandapproachestoinhibitingtheEGFR

第89頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFRsignaltransductionandcetuximab

第90頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFRexpressionindifferenttumourtypesTumourtypeProportionoftumoursexpressingEGFR(%)Colon25–77Irinotecan-refractorycolon72–82Headandneck43–100Pancreatic30–95NSCLC32–84Renal50–93Breast14–91Ovarian35–70Glioma40–63Bladder72第91頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月分子靶點(diǎn)：IMC-C225對(duì)EGFR親和力較EGF、TGF-α強(qiáng)，能競(jìng)爭(zhēng)性地與EGFR結(jié)合，（Kd=0.39），它可阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促發(fā)EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細(xì)表面密度，進(jìn)而減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞，這有助于它對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。降低VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)、白介素-8(IL-8)表達(dá)，抑制血管生成。抑制bcl-2表達(dá)，增加bax表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。第92頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月DifferentlevelsofEGFRexpressionweredetectedinthecolorectaltumorcelllines

第93頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月A-D,effectsofcetuximabaloneandonEGF-inducedHER-2/neu,EGFR,ERK1/2andAKTphosphorylationinhumanNSCLCcelllinesH332,H292A549,H157andH520第94頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Theeffectsof4-hourcetuximabtreatmentaloneversus15-minutetreatmentofEGFaloneonEGFRphosphorylationsitesinvolvedindownstreamsignalingpathwaysintheNSCLCcelllineH322第95頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月體外抗腫瘤作用：不強(qiáng)，具有一定的EGFR表達(dá)依賴性，但也有例外。抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)不同細(xì)胞株抑制率不同，一般為15%~50%。IMC-C225明顯增強(qiáng)其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作用。體內(nèi)抗腫瘤作用：

IMC-C225具有明顯的體內(nèi)抗腫瘤作用。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。與靶點(diǎn)藥物如ZD647合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。同時(shí)，具有放療增敏作用。第96頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月A,cetuximabdoesnotinhibittheproliferationofATCcelllineAROB,cetuximabenhancestheantiproliferativeeffectsofirinotecanC,cetuximabdoesnotinducetheapoptosisofATCcelllineAROD,cetuximabenhancestheproapoptoticeffectsofirinotecan

第97頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月MicebearingorthotopicATCxenograftsweretreatedwithcetuximab,irinotecan,orbothcetuximabandirinotecan

第98頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Kaplan-MeiersurvivalcurveshowingtheeffectsofcetuximabandirinotecanonthesurvivalofnudemicebearingorthotopicATCxenografts

第99頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月AntitumoractivityofcisplatinandMAb225onestablishedA431tumorxenografts

第100頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月AntitumoractivityoftopotecanandIMC-C225onestablishedGEOtumorxenografts

第101頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月aBasallevelsofEGFRphosphorylationinthefourcelllinesculturedinaFCS-freemedium.bEffectofcetuximabonEGF-inducedEGFRphosphorylationincoloncancercelllines

第102頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月InvitroeffectofL-OHPcombinedwithcetuximabinHCT-8,HT-29,HCT-116andSW620humancolorectalcarcinomacelllines

第103頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月EffectofL-OHPcombinedwithcetuximabonthegrowthofHCT-8(a),HT-29(b),SW620(c)andHCT-116(d)colorectaltumorxenografts

第104頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月CellgrowthinhibitiondidnotalwayscorrelatewithEGFRexpressionlevel

Growthinhibitoryeffectsofasingleadministrationof100nmol/LcetuximabonapanelofNSCLCcelllineswithhigh,moderate,low,andnoEGFRexpressionusingMTTassays第105頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationonH226(EGFR-positive)andH520(EGFR-negative)NSCLCxenograftsinathymicmice第106頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月AntitumoractivityofIMC-C225incombinationwithradiotherapyinsquamouscellcarcinomaxenografts

第107頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Synergisticeffectsofanti-EGFRantibodiesplusradiationonA431tumourxenografts

第108頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationandcisplatinonhumanH292andH520NSCLCxenograftsinathymicnudemice

第109頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Cetuximabplusradiotherapy(RTX)insquamouscellcarcinomaoftheheadandneck

第110頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月PhaseIandIIclinicaltrialswithIMC-225第111頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月ClinicalactivitiesofcetuximabRegistrationTrials:ColorectalcarcinomasHeadandneckcarcinomasLungcarcinomasPancreaticcarcinomas第112頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月PhaseIItrialsofcetuximaboncolorectalcancer第113頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月CetuximabphaseIINSCLCtrials第114頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月PhaseIIandIIIclinicaltrialswithIMC-C225in

chemo-naiveandchemorefractorypatientsPRpartialresponse;EGFRepidermalgrowthfactorreceptor;5-FU5-fluorouracil;SDstabledisease;CRcompleteresponse;FAfolinicacid;MRminorresponse;ORobjectiveresponse.第115頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月Adverseevents第116頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月進(jìn)入臨床的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑第117頁，課件共133頁，創(chuàng)作于2023年2月FlavopiridolNCI篩選得到的類黃酮物質(zhì)與ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制CDK1、2和4也能使CDK調(diào)控酪氨酸和蘇氨酸磷酸化能力丟失使細(xì)胞阻滯在G2/M期和G1/S期是第一個(gè)用于臨床試驗(yàn)的CDK抑制劑現(xiàn)進(jìn)入臨床IV期研究UCN－01原始化合物staurosporine從鏈霉菌中分離得到激活CDK1和CDK2，使受損傷細(xì)胞進(jìn)入M期，引起凋亡抑制CHK1，提高DNA損傷劑如放射線，順鉑和絲裂霉素引起的凋亡現(xiàn)進(jìn)行